Ривастигмин ІС (Rivastigmin IC)
Ривастигмин - 1,5 мг
фармакодинамика. Ривастигмин является ингибитором ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы карбаматного типа, который способствует холинергической нейротрансмиссии, замедляя деградацию ацетилхолина, который высвобождается функционально интактными холинергическими нейронами. Таким образом, ривастигмин оказывает благоприятный эффект на когнитивный дефицит, обусловленный нарушениями холинергической нейротрансмиссии, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона.
Ривастигмин взаимодействует с ферментами-мишенями с образованием ковалентных комплексов, временно инактивирует ферменты-мишени. У здоровых мужчин молодого возраста пероральный прием дозы 3 мг снижает активность ацетилхолинэстеразы в СМЖ примерно на 40% в течение первых 1,5 ч после приема препарата. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 ч. У пациентов с болезнью Альцгеймера подавление активности ацетилхолинэстеразы ривастигмином в СМЖ носило дозозависимый характер (в исследуемом диапазоне доз до самой дозы 6 мг 2 раза в сутки). Подавление активности бутирилхолинэстеразы в СМЖ пациентов с болезнью Альцгеймера, которые получали ривастигмин, было подобным подавлению активности ацетилхолинэстеразы.
Фармакокинетика
Абсорбция. Ривастигмин быстро и полностью абсорбируется. Сmax в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч. Из-за взаимодействия ривастигмина с ферментом-мишенью при повышении дозы биодоступность повышается в 1,5 раза больше ожидаемой. Абсолютная биодоступность ривастигмина после приема в дозе 3 мг — около 36±13%. При приеме ривастигмина с пищей замедляется его абсорбция (время достижения максимальной концентрации (tmax) увеличивается на 90 мин), снижается Сmax, увеличивается AUC приблизительно на 30%.
Распределение. Связывание ривастигмина с белками составляет около 40%. Он легко проникает через ГЭБ. Мнимый объем распределения составляет 1,8–2,7 л/кг массы тела.
Метаболизм. Ривастигмин быстро и интенсивно метаболизируется (T½ из плазмы крови — примерно 1 ч) в основном путем гидролиза с участием холинэстеразы с образованием декарбамилированного метаболита. In vitro этот метаболит незначительно ингибирует ацетилхолинэстеразу (<10%).
По данным, полученным в исследованиях in vitro, не ожидается фармакокинетических взаимодействий с лекарственными средствами, которые метаболизируются следующими изоформами цитохрома Р450 (CYP): CYP 1A2, 2D6, 3A4/5, 2E1, 2C9, 2C8, 2C19 или 2B6. По данным исследований на животных основные изоферменты цитохрома Р450 участвуют в метаболизме ривастигмина в минимальной степени. Общий клиренс ривастигмина после в/в введения в дозе 0,2 мг составлял примерно 130 л/ч, после введения в дозе 2,7 мг снизился до 70 л/ч.
Выведение. Ривастигмин в неизмененном виде в моче не выявлен; основной путь выделения — почками в виде метаболитов. После введения l4C-ривастигмина выделение почками было быстрым и почти полным (>90%) в течение 24 ч. Менее 1% дозы выводится с калом. У пациентов с болезнью Альцгеймера не выявлено аккумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с болезнью Альцгеймера прием никотина повышает клиренс ривастигмина при пероральном применении в дозе до 12 мг/сут на 23%.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Хотя биодоступность ривастигмина у лиц пожилого возраста выше, чем у здоровых добровольцев молодого возраста, однако в исследованиях с участием пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 92 лет не выявили никаких изменений биодоступности, связанных с возрастом.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести Сmax ривастигмина была выше примерно на 60%, а AUC — в ≥2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести значение Сmax и AUC ривастигмина были выше у ≥2 раза, чем у здоровых добровольцев; однако изменений значений Сmax и AUC ривастигмина у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не установлено.
симптоматическое лечение деменции от легкой до умеренной степени тяжести, обусловленной болезнью Альцгеймера.
Симптоматическое лечение деменции от легкой до умеренной степени тяжести у пациентов с идиопатической болезнью Паркинсона.
лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения деменции при болезни Альцгеймера или деменции, обусловленной болезнью Паркинсона, и под наблюдением лиц, которые будут регулярно контролировать применение лекарственного средства пациентом.
Способ применения. Препарат принимают внутрь, во время приема пищи, 2 раза в сутки — утром и вечером. Капсулу проглатывать целиком, не разжевывая.
Рекомендуемый режим дозирования
Начальная доза и дозы титрования. Начальная доза — 1,5 мг 2 раза в сутки.
Если по истечении минимум 2 нед лечения отмечается хорошая переносимость начальной дозы, дозу можно повысить до 3 мг 2 раза в сутки. Возможно дальнейшее повышение дозы до 4,5 мг 2 раза в сутки и затем до 6 мг 2 раза в сутки при хорошей переносимости предыдущей дозы с интервалом времени не менее 2 нед после каждого предыдущего повышения дозы.
Если у пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Паркинсона, наблюдаются побочные реакции (например тошнота, рвота, боль в животе или потеря аппетита), уменьшение массы тела или усиление выраженности экстрапирамидных расстройств (например тремора), можно попробовать пропустить одну или несколько доз. Если побочные реакции не исчезают, следует временно снизить дозу до предыдущей дозы, которая хорошо переносилась, или прекратить лечение.
Поддерживающая доза и прекращение лечения. Рекомендуемая эффективная доза составляет от 3 до 6 мг 2 раза в сутки. Для достижения максимальной пользы от лечения следует применять высшую дозу, которая хорошо переносится пациентом. Рекомендуемая максимальная доза — 6 мг 2 раза в сутки.
Поддерживающее лечение можно продолжать до тех пор, пока существует польза от лечения для пациента. Итак, следует регулярно проводить оценку пользы от лечения ривастигмином, особенно у лиц, получающих дозу ниже 3 мг 2 раза в сутки. Если через 3 мес поддерживающей терапии не наблюдается улучшения состояния пациента, лечение следует прекратить. Кроме того, необходимо рассмотреть возможность прекращения терапии, если признаков терапевтического эффекта больше не наблюдается.
Индивидуальную реакцию на ривастигмин прогнозировать невозможно. Однако лучший эффект от лечения наблюдался у пациентов с деменцией средней степени, ассоциированной с болезнью Паркинсона. Также лучший эффект наблюдался у пациентов с болезнью Паркинсона, имевших зрительные галлюцинации.
Плацебо-контролируемых исследований продолжительностью более 6 мес с целью изучения эффективности ривастигмина не проводили.
Возобновление терапии. Если перерыв в приеме препарата составил более 3 дней, возобновлять лечение следует с дозы 1,5 мг 2 раза в сутки. Затем необходимо провести титрование дозы, как описано выше.
Пациенты с нарушением функции почек/печени. Пациентам с нарушением функции почек/печени легкой или умеренной степени тяжести коррекции дозы ривастигмина не требуется. Однако из-за увеличения экспозиции ривастигмина у этих больных следует тщательно титровать дозу препарата с учетом индивидуальной переносимости лечения, поскольку у пациентов с клинически выраженным нарушением функции почек/печени возможно более частое развитие дозозависимых побочных реакций. Применение ривастигмина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовали (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
гиперчувствительность к ривастигмину, другим производным карбамата или к любому другому компоненту препарата. Период беременности и кормления грудью. Детский возраст (до 18 лет).
Лекарственный препарат противопоказан пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения ривастигмина у таких больных.
наиболее часто сообщалось о побочных эффектах со стороны пищеварительного тракта, включая тошноту (38%) и рвоту (23%), особенно в период титрования дозы. По данным клинических исследований нежелательные реакции со стороны ЖКТ и уменьшение массы тела чаще отмечали у женщин, чем у мужчин.
Нижеприведенные побочные реакции распределены по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000), неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).
У пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, при лечении ривастигмином отмечали следующие побочные реакции:
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение; часто — головная боль, сонливость, тремор; нечасто — обмороки; редко — судороги; очень редко — экстрапирамидные нарушения (включая ухудшение течения сопутствующей болезни Паркинсона).
Психические нарушения: часто — кошмарные сновидения, ажитация, спутанность сознания, тревога; нечасто — бессонница, депрессия; очень редко — галлюцинации; неизвестно — агрессия, беспокойство.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея; часто — боль в животе и диспепсия; редко — язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко — желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит; неизвестно — некоторые случаи тяжелой рвоты были связаны с разрывом пищевода (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение лабораторных показателей функции печени; неизвестно — гепатит.
Со стороны обмена веществ: часто — анорексия; часто — снижение аппетита; неизвестно — дегидратация.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — стенокардия; очень редко — аритмии (в том числе брадикардия, AV-блокада, фибрилляция предсердий и тахикардия), АГ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — гипергидроз; редко — сыпь, неизвестно — зуд, аллергический дерматит (диссеминированный).
Инфекции и инвазии: очень редко — инфекции мочевыводящих путей.
Общие нарушения: часто — повышенная утомляемость и астения, недомогание; нечасто — случайное падение.
Результаты исследований: часто — уменьшение массы тела.
У пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Паркинсона, при лечении ривастигмином отмечали следующие побочные реакции:
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — головокружение, сонливость, головная боль, ухудшение течения болезни Паркинсона, брадикинезия, дискинезия, гипокинезия, ригидность по типу «зубчатого колеса»; нечасто — дистония.
Психические нарушения: часто — бессонница, тревога, беспокойство, зрительные галлюцинации, депрессия; неизвестно — агрессия.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, часто — диарея, боль в животе и диспепсия, гиперсаливация.
Со стороны гепатобилиарной системы: неизвестно — гепатит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия, АГ; нечасто — фибрилляция предсердий, AV-блокада; неизвестно — синдром слабости синусового узла, артериальная гипотензия.
Со стороны обмена веществ: часто — снижение аппетита, дегидратация.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — гипергидроз; неизвестно — аллергический дерматит (диссеминированный).
Общие нарушения: очень часто — случайное падение; часто — повышенная утомляемость и астения, нарушение походки, паркинсоническая походка.
частота развития и тяжесть побочных реакций обычно возрастают с повышением дозы ривастигмина. Если перерыв в приеме препарата составил более 3 дней, возобновлять лечение следует с дозы 1,5 мг 2 раза в сутки для снижения риска возникновения побочных реакций (например рвота) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Титрование дозы. Через короткое время после повышения дозы у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера отмечали такие побочные реакции, как АГ и галлюцинации, у лиц с деменцией при болезни Паркинсона — экстрапирамидные нарушения, особенно тремор. Если при снижении дозы выраженность побочных реакций не уменьшалась, лечение ривастигмином прекращали (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Уменьшение массы тела. Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, возможно уменьшение массы тела, следует контролировать массу тела пациентов во время лечения ривастигмином.
Реакции со стороны кожи. Сообщалось о редких случаях развития аллергического дерматита (диссеминированного) при применении ривастигмина независимо от способа применения (внутрь или трансдермально). В этих случаях лечение ривастигмином следует отменить (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы о возможности развития реакций со стороны кожи при применении ривастигмина.
Нарушения со стороны ЖКТ. Побочные реакции со стороны ЖКТ, такие как тошнота, рвота и диарея, дозозависимы и могут возникать особенно в начале лечения и/или при повышении дозы (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Эти побочные реакции чаще отмечают у женщин. При тяжелой рвоте, связанной с лечением ривастигмином, рекомендуется соответствующая коррекция дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Некоторые случаи тяжелой рвоты были связаны с разрывом пищевода (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Такие случаи отмечали особенно после повышения дозы или применения ривастигмина в высоких дозах. Пациентам, у которых развились проявления дегидратации вследствие длительной рвоты или диареи, рекомендуется в/в введение жидкости и снижение дозы или прекращение терапии ривастигмином. Обезвоживание может быть связано с серьезными последствиями.
Ривастигмин может усиливать секрецию соляной кислоты в желудке. Необходимо соблюдать осторожность при применении ривастигмина у пациентов с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или у лиц, склонных к этим состояниям.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Преимущественно у пациентов с факторами риска ривастигмин может вызвать брадикардию, которая является фактором риска возникновения желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsades de pointes). Следует соблюдать осторожность при применении ривастигмина у пациентов с высоким риском развития пируэтной тахикардии, в частности лицам с декомпенсированной сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда, с брадиаритмией, склонностью к гипокалиемии или гипомагниемии, пациентам, сочетанно применяющим лекарственные средства, вызывающие пролонгацию Q–T-интервала и/или torsades de pointes (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Следует соблюдать осторожность при применении ривастигмина у пациентов с синдромом слабости синусового узла или нарушениями проводимости (синоаурикулярная блокада, AV-блокада) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Другие нежелательные явления. Ингибиторы холинэстеразы следует назначать с осторожностью пациентам с БА или обструктивным заболеванием легких в анамнезе. Холиномиметики могут индуцировать или усиливать обструкцию мочевыводящих путей и судороги. При лечении пациентов, предрасположенных к этими патологиям, необходимо соблюдать осторожность.
Применение ривастигмина у пациентов с тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера или при болезни Паркинсона, с другими типами деменции или другими типами нарушений памяти (например с возрастным снижением когнитивной функции) не исследовали, поэтому применение препарата у пациентов этих групп не рекомендуется.
Как и в случае других холиномиметиков, при применении ривастигмина возможно возникновение или усиление выраженности экстрапирамидных нарушений.
У пациентов с деменцией, ассоциированной с болезнью Паркинсона, отмечали двигательные нарушения (включая брадикинезию, дискинезии, нарушение походки) и увеличение выраженности тремора (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В некоторых случаях из-за этих явлений пришлось прекратить терапию ривастигмином (а именно: частота случаев отмены препарата из-за тремора составила 1,7% в группе ривастигмина против 0% — в группе плацебо). Рекомендуется клинический мониторинг этих нежелательных реакций.
Особые группы пациентов
У пациентов с клинически выраженным нарушением функции почек/печени возможно более частое развитие дозозависимых нежелательных реакций (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, ПРИМЕНЕНИЕ). Рекомендуется тщательно титровать дозу с учетом индивидуальной переносимости лечения пациентами данной группы. Применение ривастигмина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовали (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
У пациентов с массой тела <50 кг возможно более частое развитие нежелательных реакций, что может привести к прекращению лечения.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. По результатам проведенных исследований с участием беременных животных ривастигмин и его метаболиты пересекали плацентарный барьер. Потенциальный риск для людей неизвестен. Данные по применению ривастигмина у людей в период беременности отсутствуют. В исследованиях на крысах пре- и постнатального развития потомства отмечали удлинение периода беременности. Ривастигмин не следует применять в период беременности без крайней необходимости.
Кормление грудью. По данным проведенных исследований ривастигмин проникал в грудное молоко животных в период лактации. Данные о проникновении ривастигмина в грудное молоко у человека отсутствуют. Женщины, применяющие ривастигмин, не должны кормить грудью.
Фертильность. По данным проведенного на крысах исследования влияния ривастигмина на фертильность или репродуктивную функцию животных не наблюдалось. Данные о влиянии ривастигмина на фертильность у человека отсутствуют.
Дети. Препарат не применяют у детей (в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия данных по применению ривастигмина у пациентов этой возрастной группы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Болезнь Альцгеймера может приводить к постепенному ухудшению способности управлять транспортными средствами или поставить под угрозу возможность управления механизмами. Кроме того, ривастигмин может вызвать головокружение и сонливость, особенно в начале лечения и при повышении дозы. Итак, ривастигмин имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Способность пациентов с деменцией, применяющих ривастигмин, продолжать управлять транспортными средствами или работать с механизмами следует регулярно оценивать врачом.
как ингибитор холинэстеразы ривастигмин может усиливать эффекты миорелаксантов сукцинилхолинового типа во время анестезии. Следует соблюдать осторожность при выборе анестетика. При необходимости можно рассмотреть вопрос корригирования дозы или временного прекращения лечения.
Учитывая фармакодинамические эффекты ривастигмина и его возможные аддитивные эффекты ривастигмин не следует применять сочетанно с другими холиномиметиками. Ривастигмин может снижать терапевтический эффект антихолинергических лекарственных средств (например оксибутинина, толтеродина).
Сообщалось об аддитивных эффектах, которые приводили к брадикардии (с риском развития синкопе), при комбинированном применении ривастигмина и различных блокаторов β-адренорецепторов (в том числе атенолола). Несмотря на то что применение ривастигмина с кардиоселективными блокаторами β-адренорецепторов связано с высоким риском развития таких эффектов, указанные побочные эффекты отмечали также у пациентов, применявших другие лекарственные средства группы блокаторов β-адренорецепторов. Поэтому следует проявлять осторожность при применении ривастигмина в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов и другими лекарственными средствами, которые могут вызвать брадикардию (например антиаритмическими препаратами III класса, антагонистами кальциевых каналов, гликозидами наперстянки, пилокарпином).
Поскольку брадикардия является фактором риска развития желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsades de pointes), следует соблюдать осторожность и тщательно мониторировать состояние здоровья пациента (ЭКГ) при применении ривастигмина в комбинации с лекарственными средствами, которые могут спровоцировать тахикардию по типу пируэт, такими как антипсихотические средства, например некоторые фенотиазины (хлорпромазин, левомепромазин), бензамиды (сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, галоперидол, дроперидол; цизаприд; циталопрам; дифеманил; эритромицин (в/в), моксифлоксацин; галофантрин, пентамидин; мизоластин; метадон.
У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, варфарином, диазепамом или флуоксетином не выявлено. Применение ривастигмина не влияет на увеличение протромбинового времени, вызванное варфарином. При одновременном применении дигоксина и ривастигмина нежелательного влияния на проводящую систему сердца не выявлено.
Учитывая то, что метаболизм ривастигмина с участием основных изоферментов цитохрома Р450 (CYP) осуществляется в минимальной степени, фармакокинетические взаимодействия ривастигмина с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP, маловероятны. Хотя ривастигмин может подавлять метаболизм лекарственных средств, которые биотрансформируются с участием бутирилхолинэстеразы.
симптомы. Случайная передозировка в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями, и почти все пациенты продолжали лечение Ривастигмином через 24 ч после передозировки.
При отравлениях средней степени тяжести ингибиторами холинэстеразы отмечали такие мускариновые эффекты, как миоз, покраснение лица, нарушение пищеварения (включая боль в животе, тошноту, рвоту и диарею), брадикардию, бронхоспазм и повышение бронхиальной секреции, гипергидроз, непроизвольное мочеиспускание и/или дефекацию, слезотечение, артериальную гипотензию, гиперсаливацию. В случае более тяжелых отравлений ингибиторами холинэстеразы возможно развитие таких никотиновых эффектов, как мышечная слабость, фасцикуляции, судороги, остановка дыхания с возможным летальным исходом.
Также сообщалось о случаях головокружения, тремора, головной боли, сонливости, психоза, артериальной гипертензии, галлюцинаций и недомогания.
Лечение. Поскольку Т½ ривастигмина из плазмы крови составляет примерно 1 ч, а продолжительность ингибирования ацетилхолинэстеразы — около 9 ч, в случаях бессимптомной передозировки не рекомендуется прием следующей дозы ривастигмина в течение следующих 24 ч. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, необходимо рассмотреть возможность применения противорвотных средств. В случае возникновения других нежелательных явлений при необходимости следует применять соответствующую симптоматическую терапию.
При выраженной передозировке можно применять атропин. Рекомендуется начальная доза атропина сульфата 0,03 мг/кг с последующим повышением в зависимости от клинического ответа. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.
при температуре не выше 25 °С.