ФЕНТАВЕРА

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

пластырь трансдерм. 12 мкг/ч саше, № 5

Фентанил 12 мкг/ч

1 пластырь трансдермальный размером 4,25 см2 содержит фентанила 2,55 мг с высвобождением 12,5 мкг фентанила в час.

№ UA/15831/01/01 от 02.03.2017 до 02.03.2022 По рецепту B

пластырь трансдерм. 25 мкг/ч саше, № 5

Фентанил 25 мкг/ч

1 пластырь трансдермальный размером 8,5 см2 содержит фентанила 5,1 мг с высвобождением 25 мкг фентанила в час.

№ UA/15831/01/02 от 02.03.2017 до 02.03.2022 По рецепту B

пластырь трансдерм. 50 мкг/ч саше, № 5

Фентанил 50 мкг/ч

1 пластырь трансдермальный размером 17 см2 содержит фентанила 10,2 мг с высвобождением 50 мкг фентанила в час.

№ UA/15831/01/03 от 02.03.2017 до 02.03.2022 По рецепту B

пластырь трансдерм. 75 мкг/ч саше, № 5

Фентанил 75 мкг/ч

1 пластырь трансдермальный размером 25,5 см2 содержит фентанила 15,3 мг с высвобождением 75 мкг фентанила в час.

№ UA/15831/01/04 от 02.03.2017 до 02.03.2022 По рецепту B

пластырь трансдерм. 100 мкг/ч саше, № 5

Фентанил 100 мкг/ч

1 пластырь трансдермальный размером 34 см2 содержит фентанила 20,4 мг с высвобождением 100 мкг фентанила в час.

№ UA/15831/01/05 от 02.03.2017 до 02.03.2022 По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Фентанил — опиоидный анальгетик, взаимодействующий преимущественно с μ-опиоидными рецепторами. Главные терапевтические эффекты — анальгезия и седация. Концентрации фентанила в плазме крови, которые вызывают минимальный анальгезирующий эффект у пациентов, ранее не леченных опиоидами, колеблются в диапазоне 0,3–1,5 нг/мл; частота нежелательных эффектов возрастает при уровнях в плазме крови выше 2 нг/мл.

Концентрация, которая вызывает опиоид-индуцированные нежелательные эффекты, повышается при длительном применении фентанила. Склонность к развитию толерантности колеблется индивидуально.

Фармакокинетика

Всасывание. Фентанил непрерывно всасывается через кожу в течение 72 ч после нанесения пластыря Фентавера. Скорость высвобождения относительно постоянная, что обусловлено полимерной матрицей и диффузией фентанила через слои кожи. Градиент концентрации, существующей между матрицей и более низкой концентрацией в коже, стимулирует высвобождение активного вещества. После первоначального прикрепления Фентаверы концентрация фентанила в плазме крови повышается постепенно, достигая стационарного состояния между 12 и 24 ч после прикрепления пластыря, и остается относительно постоянной в течение всего периода (72 ч). Достигнутая концентрация в плазме крови пропорциональна размеру трансдермального пластыря с фентанилом. После повторного применения пластыря в течение 72 ч концентрация в плазме крови достигает стационарного состояния, которое поддерживается на постоянном уровне до дальнейшего прикрепления пластыря того же размера.

Фармакокинетическая модель предполагает, что концентрации фентанила в плазме крови могут расти на 14% (диапазон — 0–26%), если новый пластырь применяют через 24 ч вместо рекомендованного 72 ч.

Распределение. Связывание фентанила с белками плазмы крови составляет около 84%.

Биотрансформация. Фентанил является препаратом с высоким клиренсом, он быстро и интенсивно метаболизируется, преимущественно CYP 3A4 в печени. Главный метаболит — норфентанил — неактивен. В коже фентанил, доставленный трансдермально, не метаболизируется. Это было определено в эксперименте с кератиноцитами человека, а также в клинических исследованиях, в которых 92% дозы, попавшей из пластыря трансдермального, в виде неизмененного фентанила выявляли в системном кровообращении.

Выведение. После удаления трансдермального пластыря, содержащего фентанил, концентрации фентанила в плазме крови снижаются постепенно с T½ около 17 ч (диапазон — 13–22 ч) для взрослых и 22–25 ч — для детей после 24-часового прикрепления пластыря. В другом исследовании средний T½ равен 20–27 ч после 72-часового прикрепления пластыря. Непрерывное всасывание фентанила из кожи обусловливает более медленное выведение препарата из плазмы крови, чем при в/в инфузии, где видимый T½ составляет примерно 7 ч (диапазон — 3–12 ч). В течение 72 ч в/в инфузии фентанила примерно 75% дозы фентанила выводится с мочой, преимущественно в виде метаболитов, а менее 10% — как неизмененное активное вещество. Около 9% дозы выводится с калом, преимущественно в виде метаболитов.

Специальные группы

Пациенты пожилого возраста. Данные исследований в/в применения фентанила свидетельствуют, что у пациентов пожилого возраста происходит снижение клиренса, удлинение T½, и они могут быть более чувствительны к препарату, чем пациенты более молодого возраста. В исследовании, которое проводили с трансдермальными пластырями с фентанилом, у здоровых пожилых добровольцев фармакокинетика фентанила значительно не отличалась от таковой у здоровых молодых добровольцев, хотя Cmax в плазме крови имели тенденцию быть ниже, а T½ удлинялся примерно до 34 ч. Пациентов пожилого возраста следует тщательно наблюдать относительно признаков токсичности фентанила и в случае необходимости снижать дозу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дети. Безопасность трансдермальных пластырей с фентанилом оценена у 289 детей (в возрасте <18 лет), которые участвовали в трех клинических исследованиях по купированию хронической или непрерывной боли при злокачественных и незлокачественных новообразованиях. Эти пациенты применяли по меньшей мере одну дозу фентанила, что предоставило данные по безопасности. Хотя критерии отбора для педиатрических исследований ограничивают возраст пациентов минимумом 2 годами, 2 ребенка в этих исследованиях получили свою первую дозу фентанила в возрасте 23 мес.

Фентавера не была изучена в возрасте до 2 лет. Исследования у более старших детей с подбором дозы согласно массе тела показали, что клиренс у пациентов педиатрического профиля примерно на 20% выше по сравнению со взрослыми. Эти данные были приняты во внимание при определении дозировки для пациентов педиатрического профиля. Фентаверу следует применять детям (в возрасте 2–16 лет) только при наличии толерантности к опиоидам (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Нарушение функции печени. В исследовании, проведенном с участием больных циррозом печени, оценивали фармакокинетику однократного применения 50 мкг/ч фентанила. Хотя время достижения Cmax и T½ не были изменены, средние Cmax и AUC в плазме крови у этих пациентов были повышены примерно на 35 и 73% соответственно. Больные с нарушением функции печени требуют тщательного наблюдения относительно признаков токсичности фентанила и в случае необходимости — снижения дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Нарушение функции почек. Данные, полученные в исследовании в/в применения фентанила у пациентов после трансплантации почки, свидетельствуют, что клиренс фентанила в этой популяции больных может быть снижен. Больные с нарушением функции почки, которые применяют трансдермальный пластырь с фентанилом, требуют тщательного наблюдения относительно признаков токсичности фентанила и в случае необходимости — снижения дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Трансдермальный пластырь — это лекарственная форма фентанила для системного применения, которая гарантирует, что адекватный уровень фентанила в плазме крови поддерживается в течение 72 ч с постоянным уровнем высвобождения активного вещества.

Трансдермальный пластырь состоит из двух функциональных слоев: верхняя часть — из водонепроницаемой пленки — основы с самоадгезивным матричным слоем, содержащим фентанил. Этот матричный слой покрыт фольгой, которая снимается и, благодаря разрезам, может быть легко удалена перед применением.

Согласно различным размерам поверхностей из пяти пластырей трансдермальных площадью 4,25; 8,5; 17; 25,5 и 34 см2, в кожу высвобождается примерно 12,5; 25; 50; 75 или 100 мкг/ч фентанила. Это достигается с помощью полимерной матрицы: градиент концентрации создается между полимерной матрицей с высокими концентрациями активного вещества — фентанила — и кожей с низкой концентрацией фентанила. За период 72 ч фентанил диффундирует по направлению к низкой концентрации, то есть к коже.

Относительная биодоступность фентанила из пластыря составляет 92%. Концентрации фентанила в плазме крови пропорциональны размеру пластыря.

Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные традиционных исследований фармакологии безопасности, токсичности, повторной дозы, генотоксичности и канцерогенного потенциала не указывают на особый риск для людей.

В исследованиях на крысах не наблюдали никакого влияния на фертильность самцов. В другом исследовании влияния на фертильность и раннее эмбриональное развитие после высоких доз (300 мкг/кг/сут подкожно) у самцов крыс наблюдали влияние, которое, вероятно, связано с седативным эффектом фентанила. Исследования показали снижение фертильности и эмбриональную смертность у самок крыс. Результаты новых исследований показали, что эмбриотоксические эффекты косвенно индуцированы токсическим воздействием на материнский организм и не основываются на прямом влиянии активного вещества на развитие эмбриона. Исследования на двух видах животных не продемонстрировали тератогенных эффектов. В пре- и постнатальных исследованиях частота выживания потомства была значительно ниже в день 4-го периода лактации, когда были введены дозы, вызывающие незначительное уменьшение массы тела самки. В исследовании токсичности по развитию и репродукции у крыс, которым вводили токсичные для матерей дозы фентанила, наблюдали задержку физического развития, развития сенсорных функций, рефлексов и поведения потомства. Эти эффекты, вероятно, возникали вследствие изменений в заботе самок за выводком или непрямого воздействия фентанила на потомство.

В двухлетнем исследовании канцерогенности, которое проводили на крысах, применение фентанила не было связано с повышенной частотой возникновения опухолей при п/к введении доз до 33 мкг/кг/сут у самцов или 100 мкг/кг/сут — у самок (соответствует 0,16- и 0,39-кратным суточным дозам у человека, достигнутым при применении пластырей 100 мкг/ч, на основании сравнения AUC0–24 ч).

ПОКАЗАНИЯ

взрослые. Длительное лечение при тяжелой хроническом боли, которую можно адекватно контролировать только при применении опиоидных анальгетиков.

Дети. Длительное лечение при тяжелой хроническом боли, которую можно адекватно контролировать только при применении опиоидных анальгетиков, у детей с толерантностью к опиоидам, которые применяют терапию опиоидами с двух лет.

ПРИМЕНЕНИЕ

надлежащую дозу препарата Фентавера и потребность в непрерывном лечении следует оценивать регулярно.

Трансдермальные пластыри Фентавера высвобождают фентанил в течение 72 ч (соответствующая скорость высвобождения 12,5; 25; 50; 75 и 100 мкг/ч для поверхности высвобождения 4,25; 8,5; 17; 25,5 и 34 см2).

Дозировка

Взрослые

Первоначальный выбор дозы. Для определения соответствующей дозы для лечения при хронической боли следует принимать во внимание, какой анальгетик, особенно опиоидный анальгетик, был ранее назначен. Доза, эффективность и возможное развитие толерантности внимательно изучаются для определения необходимой дозы фентанила. Другие принимаемые во внимание факторы — текущее общее состояние и медицинский статус пациента, в том числе размер тела, возраст и степень истощения, а также уровень опиоидной толерантности.

Исходное корригирование дозы пациентам, которые ранее не применяли опиоиды. Клинический опыт применения препарата Фентавера у пациентов, ранее не лечившихся опиоидами, ограничен. В обстоятельствах, в которых терапия Фентаверой рассматривается как адекватная у пациентов, ранее не лечившихся опиоидами, рекомендуется титровать дозу низкими дозами анальгетиков короткого действия. Только потом пациенты могут быть переведены на лечение трансдермальными пластырями с фентанилом. Для начального корригирования следует применять пластыри со скоростью высвобождения 12,5 мкг/ч. После начального периода оценки пациентов можно перевести на лечение трансдермальными пластырями со скоростью высвобождения 25 мкг/ч. Дозу впоследствии можно титровать в сторону повышения или понижения с шагом 12 или 25 мкг/ч, чтобы достичь минимальной эффективной дозы Фентаверы в зависимости от ответа и дополнительных потребностей в уменьшении выраженности интенсивности боли (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

У пациентов пожилого возраста или у ослабленных, ранее не получавших опиоиды и особенно чувствительных к лечению опиоидами, не рекомендуется начинать лечение Фентаверой. В этих случаях лечение лучше начинать с низких доз препаратов морфина немедленного высвобождения и назначить Фентаверу после определения оптимальной дозировки.

Переход с другого сильного опиоида. В случае перехода с опиоида для перорального или парентерального применения на Фентаверу начальную дозу необходимо рассчитать, как указано ниже.

1. Определить количество анальгетика, принятого за последние 24 ч, и перевести в эквипотенциальную дозу препарата морфина для перорального применения.

2. Соответствующую дозу фентанила определяют следующим образом:

а) по табл. 1 — для пациентов, нуждающихся в переходе или переходящих на опиоиды (конверсионное соотношение при переходе с препарата морфина для перорального применения на фентанил для трансдермального применения равно 150:1);

б) по табл. 2 — для пациентов, получающих стабильную и хорошо переносимую терапию опиоидами (конверсионное соотношение при переходе с препарата морфина для перорального применения к фентанилу для трансдермального применения составляет 100:1).

Таблица 1. Рекомендованная начальная доза Фентаверы на основании суточной дозы морфина для перорального применения (для пациентов, нуждающихся в переходе с одного препарата опиоида на другой вследствие неблагоприятных медикаментозных реакций), конверсионное соотношение 150:1

Пероральная доза морфина, мг/сут Фентавера, мкг/ч
<90 12
90–134 (для взрослых) 25
135–224 50
225–314 75
315–404 100
405–494 125
495–584 150
585–674 175
675–764 200
765–854 225
855–944 250
945–1034 275
1035–1124 300

Таблица 2. Рекомендованная начальная доза Фентаверы на основании суточной дозы морфина для перорального применения (для пациентов, получающих стабильную и хорошо переносимую терапию опиоидами), конверсионное соотношение 100:1

Пероральная доза морфина, мг/сут Фентавера, мкг/ч
<60 12
60–89 25
90–149 50
150–209 75
210–269 100
270–329 125
330–389 150
390–449 175
450–509 200
510–569 225
570–629 250
630–689 275
690–749 300

В случае первоначального корригирования и при переходе с других анальгетиков максимальный анальгезирующий эффект можно оценить через 24 ч в связи с постепенным ростом концентрации в плазме крови фентанила в течение этого периода.

Предварительную анальгезирующую терапию следует прекращать постепенно с момента аппликации первого пластыря до достижения анальгезирующего эффекта Фентаверы.

Комбинацией нескольких трансдермальных пластырей можно достичь скорости высвобождения фентанила более 100 мкг/ч.

Титрование дозы и поддерживающая терапия. Для титрования дозы Фентаверы доступен пластырь с низкой дозировкой 12 мкг/ч.

Пластыри Фентавера следует заменять каждые 72 ч. Дозу необходимо титровать индивидуально до достижения анальгезирующего эффекта. Если обезболивание недостаточное в конце начального периода применения, дозу можно повысить через три дня. В дальнейшем корригирование дозы можно проводить каждые три дня. После начала терапии у некоторых пациентов может возникнуть потребность в замене пластыря через 48 ч вместо 72 ч, поскольку обезболивание может быть недостаточным на 3-й день. Замена ранее чем через 72 ч может приводить к росту концентрации в плазме крови фентанила. Коррекцию следует проводить повышением дозы с 12 до 25 мкг/ч, учитывая потребность в дополнительной анальгезии (45–90 мг морфина/сутки на ≈ Фентавера 12–25 мкг/ч) и болевой статус пациента. Чтобы достичь желаемой дозы, можно применять более одного пластыря Фентаверы. У пациентов может возникнуть потребность в периодическом применении дополнительных доз анальгетиков короткого действия для устранения прорывной боли. Когда доза Фентаверы превысит 300 мкг/ч, следует рассмотреть возможность применения дополнительных или альтернативных методов обезболивания.

Изменение или окончание лечения. В случае отмены Фентаверы любую замену на другой опиоид необходимо проводить постепенно, начиная с низкой дозы и медленно повышая ее. Это обусловлено тем, что после удаления пластыря снижение концентрации фентанила происходит постепенно. Требуется не менее 17 ч, чтобы концентрация в плазме крови фентанила снизилась на 50%. Как правило, отмена опиоидных анальгетиков должна быть постепенной, для того чтобы предотвратить симптомы отмены.

Симптомы отмены опиоидов возможны у некоторых пациентов после конверсии или коррекции дозы (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Вышеизложенную информацию (см. табл. 1 и 2) не следует использовать для пересчета дозы при изменении Фентаверы на другое средство, чтобы избежать превышения дозы нового анальгетика и потенциальной передозировки.

Пациенты пожилого возраста. Следует тщательно наблюдать пациентов пожилого возраста и в случае необходимости снизить дозу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Нарушение функции печени и почек. Следует тщательно наблюдать пациентов с нарушением функции печени и почек и в случае необходимости снизить дозу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дети. Детям в возрасте старше 16 лет следует соблюдать дозировку как для взрослых.

Детям в возрасте 2–16 лет Фентаверу следует назначать только при толерантности к опиоидам и получающим по меньшей мере эквивалент 30 мг/сут препарата морфина для перорального применения.

Начало лечения/переход на Фентаверу. Чтобы изменить опиоид для перорального или парентерального применения на Фентаверу, необходимо определить начальную дозу в зависимости от предыдущих потребностей и болевого статуса (табл. 3).

Таблица 3. Рекомендуемая доза Фентаверы на основании суточной дозы морфина для перорального применения1

Суточная доза морфина для перорального применения, мг/сут, для детей2 Фентавера, мкг/ч
30–44 12
45–134 25

1В клинических исследованиях эти диапазоны суточных доз морфина для перорального применения были применены как основа для перехода на Фентаверу.

2Переход на Фентаверу для доз более 25 мкг/ч подобен для взрослых и детей.

В отношении детей, получающих эквивалент более 90 мг/сут препарата морфина для перорального применения, сейчас доступна только ограниченная информация по клиническим исследованиям с трансдермальными препаратами фентанила. В этих педиатрических исследованиях необходимая сила трансдермального пластыря фентанила была рассчитана консервативно: 30–44 мг морфина для перорального применения в сутки или эквивалентную дозу опиоида заменяли одним пластырем Фентавера 12 мкг/ч. Следует отметить, что эта конверсионная таблица для детей применима только в случае перехода с морфина для перорального применения (или его эквивалента) на Фентаверу. Конверсионную таблицу не следует использовать, чтобы перейти с Фентаверы на другой анальгетик, поскольку возможна передозировка.

Анальгезирующий эффект первой дозы Фентаверы не будет оптимальным в течение первых 24 ч. Поэтому в течение первых 12 ч после перехода на Фентаверу пациент должен применять обычные дозы предыдущих анальгетиков. В последующие 12 ч предыдущие анальгетики следует применять в зависимости от клинической необходимости.

Поскольку Cmax фентанила достигаются после 12–24 ч лечения, рекомендован мониторинг состояния пациента в отношении неблагоприятных событий, например гиповентиляции, по меньшей мере в течение 48 ч после начала терапии фентанилом или титрования дозы (см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Титрование дозы и поддерживающая доза. Если анальгезирующий эффект Фентаверы недостаточен, детям следует назначить дополнительный препарат морфина или другой опиоид короткого действия. В зависимости от дополнительных потребностей в анальгезии и болевого статуса ребенка можно повышать дозу. Корригирование дозы следует проводить шагом 12 мкг/ч фентанила.

Метод применения. Для трансдермального применения.

Сразу после того, как трансдермальный пластырь был вынут из упаковки, а обе части удаляемой фольги были отделены от пленки-основания, трансдермальный пластырь прикрепляют на верхнюю часть тела (грудь, спина, плечо) к безволосому участку кожи или в случае необходимости волосы на участке применения пластыря следует постричь (не брить) перед прикреплением пластыря. У детей младшего возраста верхняя часть спины — лучший участок для прикрепления пластыря, чтобы минимизировать возможность удаления пластыря ребенком.

Кожу необходимо тщательно очистить чистой водой и полностью просушить перед тем, как трансдермальный пластырь будет применен (не использовать моющие средства!). Затем трансдермальный пластырь фиксируют к коже легким нажатием руки (около 30 с). Следует убедиться, что на участке прикрепления пластыря нет никаких микроповреждений (например вследствие облучения или бритья) или раздражения.

Поскольку снаружи трансдермальный пластырь защищен водонепроницаемой фольгой, пластырь не нужно снимать, чтобы принять душ.

Не следует применять на участке прикрепления пластыря кремы, масла, лосьоны или порошки, поскольку они могут нарушить эффективное прикрепление трансдермального пластыря к коже.

Продолжительность применения. Пластырь следует заменить через 72 ч. При необходимости в индивидуальных случаях трансдермальный пластырь можно заменить ранее, но не менее чем через 48 ч после прикрепления, поскольку это может привести к росту средней концентрации фентанила в плазме крови. Для каждого применения должен быть выбран новый участок кожи. Однако участок кожи может быть использован снова через 7 дней после удаления с него трансдермального пластыря. Анальгезирующий эффект может сохраняться на протяжении некоторого времени после удаления трансдермального пластыря.

Если остатки пластыря сохраняются на коже после его удаления, их можно смыть мылом и водой. Не следует пользоваться спиртом или другими растворителями, поскольку они могут проникать через кожу из-за особых свойств трансдермального пластыря.

Если использовалось прогрессивное повышение дозы на нужном активном участке поверхности кожи, можно достичь состояния, когда дальнейшее повышение дозы невозможно.

Дети. Препарат применяют у детей в возрасте от 2 лет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к активному веществу, сое, арахису или к какому-либо из вспомогательных веществ.

Фентаверу не следует применять в следующих случаях:

  • острая или послеоперационная боль, поскольку титрование дозы невозможно в течение краткосрочного применения, а также может возникнуть серьезная или опасная для жизни гиповентиляция;
  • тяжелые нарушения ЦНС;
  • тяжелая депрессия дыхания.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

на основании объединенной базы данных по безопасности чаще всего (≥10% случаев) сообщали о таких нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) (с % частоты): тошнота (35,7%), рвота (23,2%), запор (23,1%), сонливость (15,0%), головокружение (13,1%), головная боль (11,8%).

Самый серьезный нежелательный эффект фентанила — депрессия дыхания.

В табл. 4 представлены НЛР, о которых сообщали в клинических исследованиях с применением пластырей с фентанилом, в том числе вышеприведенные НЛР, а также данные постмаркетингового наблюдения.

Отражены категории частоты с учетом таких условных обозначений:

очень часто: ≥1/10; часто: ≥1/100 до <1/10; нечасто: ≥1/1000 до <1/100; редко: ≥1/10 000 до <1/1000; очень редко: <1/10 000; частота неизвестна: нельзя оценить по имеющимся данным.

Таблица 4. Побочные эффекты пластырей с фентанилом по результатам клинических исследований и опыта послерегистрационного применения

Система классов органов НЛР по частоте
Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Частота неизвестна
Со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилак-тоидные реакции
Метаболизм и питание Анорексия        
Со стороны психики Бессонница, депрессия, тревожность, спутанность сознания, галлюцинации Ажитация, дезориентация, эйфория      
Со стороны нервной системы Сонли-вость,

голово-кружение, головная боль1

Тремор, парестезии Гипоэстезия, судороги (в том числе клонические судороги и большой судорожный припадок), амнезия, расстройство речи, угнетение сознания, потеря сознания      
Со стороны органа зрения Конъюнктивит Нечеткость зрения Миоз    
Со стороны органа слуха и равновесия Вертиго        
Со стороны сердца Сердцебиение, тахикардия Брадикардия, цианоз Аритмия    
Со стороны сосудов АГ Гипотензия Вазодилатация    
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Одышка Депрессия дыхания, респираторный дистресс- синдром Апноэ, гиповентиляция Брадипноэ
Со стороны органов пищеварения Тошнота1, рвота1, запор1 Диарея1, сухость во рту, боль в животе, боль в эпигастрии, диспепсия Кишечная непроходимость Неполная кишечная непроходимость Болезненный метеоризм  
Со стороны кожи и подкожной клетчатки Гипергидроз, зуд1,сыпь, эритема Экзема, аллергический дерматит, кожные расстройства, дерматит, контактный дерматит      
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Мышечные спазмы Мышечные подергивания      
Со стороны почек и мочевыделительной системы Задержка мочи     Олигурия, цисталгия  
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция      
Общие нарушения и состояние в месте введения Усталость, перифери-ческий отек, астения, недомогание, озноб Реакция в месте прикрепления, гриппоподобные заболевания, ощущение изменения температуры тела, повышенная чувствительность в месте прикрепления, синдром отмены 2, лихорадка Дерматит в месте прикрепления, экзема в месте прикрепления    

1См. Дети.

2См. Описание отдельных побочных реакций ниже.

В очень редких случаях соевое масло может вызвать аллергические реакции.

Описание отдельных побочных реакций. Характерная для других опиоидных анальгетиков толерантность, физическая зависимость и психологическая зависимость может развиться в случае повторного применения Фентаверы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Симптомы отмены опиоидов (например тошнота, рвота, понос, тревожность и дрожь) возможны у некоторых пациентов после перехода с предыдущего опиоидного анальгетика на Фентаверу или в случае внезапного прекращения терапии (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Поступали сообщения о новорожденных, у которых возникал синдром отмены, если их матери продолжали применять Фентаверу в период беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Дети. Профиль нежелательных явлений у детей и подростков, принимавших трансдермальные пластыри с фентанилом, был подобен таковому у взрослых. Не выявлено рисков у детей, кроме тех, которые ожидались в случае применения опиоидов для уменьшения выраженности боли, связанной с тяжелой болезнью. Не определили ни одного характерного для детей риска, ассоциируемого с Фентаверой, при применении у детей в возрасте от 2 лет по показаниям. Очень частыми нежелательными явлениями, о которых сообщали в педиатрических клинических исследованиях, были лихорадка, головная боль, тошнота, рвота, запор, диарея и зуд.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет проводить длительный мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. Специалистов здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях в соответствии с национальной системой сообщений.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

пациенты, у которых возникли серьезные нежелательные реакции, после удаления пластыря требуют наблюдения по меньшей мере в течение 24 ч или дольше в зависимости от клинических симптомов. Концентрация фентанила в плазме крови снижается постепенно и достигает около 50% в пределах 17 ч (диапазон — 13–22 ч).

Фентаверу следует хранить вне досягаемости детей как до, так и после применения.

Не разрезать. Пластырь, который был разделен, разрезан или поврежден любым способом, не следует применять.

Это лекарственное средство необходимо применять только под наблюдением врача, который знаком с фармакокинетикой трансдермальных фентаниловых пластырей и риском тяжелой гиповентиляции.

В случае изменения лекарственной формы фентанила для поддержки непрерывного уменьшения выраженности боли рекомендуют дополнительное медицинское наблюдение и информирование пациента (при необходимости — тем же способом, как и при начальной коррекции).

Депрессия дыхания. Поскольку при применении Фентаверы, как и любых мощных опиоидов, у некоторых пациентов может возникать значительная дыхательная депрессия, пациентов следует наблюдать относительно возникновения этого эффекта. Депрессия дыхания может сохраняться после удаления пластыря. Частота дыхательной депрессии возрастает с повышением дозы фентанила (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА). Препараты, активно влияющие на ЦНС, могут увеличивать выраженность дыхательной депрессии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Хроническая болезнь легких. У больных с ХОБЛ или иной болезнью легких Фентавера может привести к более тяжелым неблагоприятным реакциям. У этих пациентов опиоиды могут снижать активность дыхательного центра и повышать сопротивление дыхательных путей.

Лекарственная зависимость и возможность злоупотребления. При повторном применении опиоидов может развиться толерантность, физическая и психологическая зависимость (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Ятрогенная наркомания, возникающая при применении опиоидов, — редкий случай. Злоупотребление фентанилом возможно способом, подобным для других агонистов опиоидов. Злоупотребление или умышленно неправильное применение Фентаверы может приводить к передозировке и/или смерти. Больные с анамнезом наркотической зависимости/злоупотребления алкоголем имеют больший риск развития зависимости и злоупотребления при лечении опиоидами. Пациенты с повышенным риском злоупотребления опиоидами все же могут получать необходимое лечение препаратами опиоидов модифицированного высвобождения; однако они будут нуждаться в контроле относительно признаков неправильного употребления, злоупотребления или зависимости.

Повышенное внутричерепное давление. Фентаверу следует применять с осторожностью пациентам, которые могут иметь повышенную чувствительность к внутричерепным эффектам гиперкапнии, например в случае повышенного внутричерепного давления, нарушения сознания или комы. Больным с опухолями мозга Фентаверу следует применять с осторожностью.

Сердечная патология. Фентанил может привести к брадикардии, поэтому больным с брадиаритмией Фентаверу следует применять с осторожностью.

Опиоиды могут вызвать гипотензию, особенно у лиц с острой гиповолемией. Учитывая это, перед тем как начать лечение трансдермальным пластырем с фентанилом, следует провести коррекцию симптоматической гипотензии и/или гиповолемии.

Нарушения функции печени. Поскольку фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, нарушение функции печени может привести к замедлению их элиминации. Если больные с нарушением функции печени применяют Фентаверу, они требуют тщательного наблюдения для выявления признаков токсичности фентанила и в случае необходимости — снижения дозы.

Нарушение функции почек. Менее 10% фентанила выделяется в неизмененном виде почками. В отличие от морфия, неизвестны активные метаболиты, которые выделяются почками. Если больные с нарушением функции почек применяют Фентаверу, они требуют тщательного наблюдения для выявления признаков токсичности фентанила и в случае необходимости — снижения дозы.

Лихорадка/применение внешнего тепла. На фармакокинетической модели получены доказательства, что концентрация фентанила в крови может расти на 1/3, когда температура кожи поднимается до 40 °C. Поэтому пациенты с лихорадкой требуют тщательного наблюдения в отношении нежелательных эффектов. Дозу Фентаверы в случае необходимости следует корригировать. Возможно зависящее от температуры увеличение высвобождения фентанила из пластыря, что может вызвать передозировку и смерть. Исследование клинической фармакологии, которое проводили с участием здоровых взрослых добровольцев, показало, что приложение тепла на участке с трансдермальным пластырем с фентанилом увеличивает среднее значение AUC фентанила на 120% и среднее значение Cmax — на 61%. Всем пациентам следует избегать воздействия внешнего источника тепла, например электрогрелки, электрического одеяла, кровати с матрасом с горячей водой, лампы для согревания или загара, интенсивных солнечных ванн, горячей водной грелки, сауны, длительной горячей ванны или горячего джакузи на месте прикрепления Фентаверы, поскольку существует возможность температурозависимого роста высвобождения фентанила из пластыря.

Серотониновый синдром. Рекомендуется соблюдать осторожность, когда Фентаверу применяют одновременно с препаратами, влияющими на серотонинергическую нейротрансмиттерную систему.

Развитие потенциально угрожающего жизни серотонинового синдрома возможно в случае одновременного применения серотонинергических препаратов, например селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСиН), и препаратов, нарушающих метаболизм серотонина (в частности ингибиторы МАО), в том числе в случае применения в пределах рекомендованной дозы.

Серотониновый синдром может характеризоваться одним или несколькими из следующих проявлений: изменения психического состояния (например ажитация, галлюцинации, кома), автономная нестабильность (например тахикардия, лабильное АД, гипертермия), нейромышечные нарушения (например гиперрефлексия, дискоординация, ригидность) и/или симптомы со стороны пищеварительной системы (например тошнота, рвота, понос).

Если подозревается развитие серотонинового синдрома, необходимо решить вопрос о скором прекращении применения трансдермального пластыря Фентавера.

Случайный перенос пластыря. Случайный перенос пластыря с фентанилом на человека, которому он не предназначен (особенно на ребенка), во время совместного пребывания в постели или в случае тесного физического контакта с носителем пластыря может вызвать передозировку опиоидами. В случае случайного переноса пластыря следует немедленно удалить его из кожи (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).

Прорывная боль. Результаты исследований свидетельствуют, что большинство пациентов, несмотря на лечение трансдермальным пластырем с фентанилом, дополнительно требуют мощного препарата быстрого действия в случае возникновения прорывной боли.

Дети. Фентаверу не следует применять у ранее не леченных опиоидами детей (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Существует возможность серьезной или опасной для жизни гиповентиляции, несмотря на назначенную дозу трансдермального пластыря Фентавера.

Применение Фентаверы не исследовали у детей в возрасте до 2 лет. Фентаверу можно назначать только детям с толерантностью к опиоидам в возрасте от 2 лет (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Фентаверу не следует применять детям в возрасте до 2 лет.

Чтобы исключить случайное проглатывание детьми, требуется соблюдать осторожность, выбирая место для прикрепления Фентаверы, и тщательно контролировать прикрепление пластыря.

Пациенты пожилого возраста. Данные исследований в/в применения фентанила свидетельствуют, что пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительными к препарату, чем пациенты более молодого возраста. У лиц пожилого возраста клиренс фентанила ниже, а T½ — более длительный. Если пациенты пожилого возраста применяют Фентаверу, следует тщательно наблюдать их в отношении признаков токсичности фентанила, при необходимости доза должна быть снижена.

ЖКТ. Опиоиды повышают тонус и снижают пропульсивную перистальтику гладких мышц ЖКТ. Следствием этого является удлиненное время пассажа ЖКТ, что может объяснить возникновение запоров при применении фентанила. Пациентов необходимо информировать о мерах, чтобы предотвратить запор, и рекомендовать профилактическое применение слабительных средств. Особую осторожность следует соблюдать у больных хроническим запором. В случае подозрения на паралитическую непроходимость применение Фентаверы требуется прекратить.

Больные миастенией гравис. Могут возникать неэпилептические миоклонические реакции. Больным миастенией гравис необходимо соблюдать осторожность.

Применение не по назначению как допинга. Применение Фентаверы может вызвать положительные результаты допинг-теста. Применение Фентаверы как допинга может нести угрозу для здоровья.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Нет адекватных данных применения фентанила у беременных. Исследования на животных показали некоторую репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фентанил проникает через плаценту. У новорожденных, матери которых в течение длительного времени в период беременности применяли трансдермальные пластыри с фентанилом, сообщали о синдроме отмены. Фентаверу не следует применять в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Применение Фентаверы во время родов (в том числе в случае кесарева сечения) не рекомендуется, поскольку препарат не следует применять для купирования острой или послеоперационной боли (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Кроме того, поскольку фентанил проникает через плаценту, применение Фентаверы в течение родов может приводить к дыхательной депрессии у новорожденного.

Кормление грудью. Фентанил проникает в грудное молоко и может вызвать седативный эффект и/или депрессию дыхания у младенца, находящегося на грудном вскармливании. Следовательно, кормление грудью следует прекратить на период лечения Фентаверой по меньшей мере в течение 72 ч после удаления пластыря.

Фертильность. В исследованиях на животных нарушения фертильности наблюдали в случае применения в высоких дозах.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Фентавера может нарушать умственные и/или физические способности, необходимые для выполнения потенциально рискованных задач, таких как управление транспортными средствами или работа с  другими механизмами.

У больных со стабильной подобранной дозой фентанила (без дальнейшего воздействия других активных ингредиентов) существенного ухудшения способности управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не ожидается. Однако в начале лечения, при повышении дозы или при комбинации с другими лекарственными средствами в индивидуальных случаях возможно влияние на реактивность, что ведет к ухудшению способности управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Вести себя в таких случаях следует с осторожностью.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

седативные эффекты могут усиливаться при одновременном применении с другими депрессантами центрального действия, например опиоидами, седативными или снотворными препаратами, средствами для наркоза и миорелаксантами, фенотиазинами, транквилизаторами, антигистаминными средствами с седативным эффектом или алкогольными напитками. Могут возникать гиповентиляция, гипотензия и глубокая седация, кома или смерть. Поэтому применение любого из вышеуказанных сопутствующих средств требует особого ухода и наблюдения, а доза одного или обоих препаратов должна быть снижена.

Ингибиторы CYP 3A4. Фентанил — вещество с высоким клиренсом, быстро и экстенсивно метаболизируется, главным образом цитохромом P450 (CYP) 3A4.

Одновременное применение трансдермальных пластырей с фентанилом и ингибиторов цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4) (например ритонавира, кетоконазола, итраконазола, флуконазола, вориконазола, тролеандомицина, кларитромицина, нелфинавира, нефазодона, верапамила, дилтиазема и амиодарона) может приводить к росту концентрации фентанила в плазме крови, что может усиливать или удлинять как терапевтический, так и побочные эффекты и вызвать серьезную депрессию дыхания.

В этой ситуации требуется специальный уход за пациентом и наблюдение. Одновременное применение ингибиторов CYP 3A4 и трансдермального пластыря с фентанилом не рекомендуется, за исключением случаев, когда пациенту обеспечено тщательное наблюдение.

Пациенты, особенно применяющие Фентаверу и ингибиторы CYP 3A4, должны находиться под наблюдением относительно признаков депрессии дыхания. При необходимости дозу следует корригировать (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Индукторы CYP 3A4. Одновременное применение индукторов CYP 3A4 (например рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина) может вызвать снижение концентраций фентанила в плазме крови и снижение терапевтической эффективности. Это может потребовать корректировки дозы трансдермального пластыря с фентанилом. После прекращения лечения индуктором CYP 3A4 выраженность его эффектов постепенно уменьшается. Это может приводить к росту концентраций фентанила в плазме крови и к усилению и увеличению продолжительности его терапевтических эффектов и нежелательных реакций. Возможна тяжелая депрессия дыхания. В этой ситуации требуется особое наблюдение пациентов и коррекция дозы.

Ингибиторы МАО. Фентавера не рекомендуется для применения у пациентов, нуждающихся в одновременном лечении ингибиторами МАО. Сообщалось о тяжелых и непредсказуемых взаимодействиях с ингибиторами МАО, включая потенцирование снотворных или серотонинергических эффектов. Поэтому Фентаверу не следует применять в течение 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО.

Серотонинергические препараты. Одновременное применение фентанила с другими серотонинергическими препаратами, например СИОЗС или ИОЗСиН, или ингибиторами МАО, может повышать риск возникновения серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния.

Смешанные агонисты/антагонисты. Одновременное применение бупренорфина, налбуфина или пентазоцина не рекомендуется. Они имеют высокое сродство к опиоидным рецепторам с относительно низкой внутренней активностью и поэтому частично антагонизуют анальгезирующий эффект фентанила и могут вызвать симптомы отмены у опиоидзависимых пациентов.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

симптомы. Проявления передозировки фентанила — продолжение его фармакологических действий, наиболее серьезный эффект — это депрессия дыхания.

Лечение. В случае депрессии дыхания Фентаверу следует немедленно удалить, а пациента необходимо вербальным или физическим путем поощрять к дыханию. Специфический антагонист, например налоксон, можно применять, но депрессия дыхания может сохраняться дольше, чем эффект антагониста. Интервал между в/в введением доз антагониста необходимо тщательно выбирать из-за возможности повторной наркотизации после удаления пластыря; может потребоваться повторное применение или непрерывная инфузия налоксона. Внезапная боль и высвобождение катехоламинов может быть следствием введения антагониста.

Если это оправдано клинической ситуацией, требуется установить и поддерживать свободную проходимость дыхательных путей, возможно, введением орофарингеальной или эндотрахеальной трубки. При необходимости следует применять кислород и перевести пациента на ассистированное или управляемое дыхание. Следует поддерживать надлежащую температуру тела и потребление жидкости.

Если возникает тяжелая или постоянная гипотензия, требуется учесть возможность гиповолемии и проводить лечение при этом состоянии соответствующей инфузионной терапией.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

не требует специальных условий хранения.

Дата добавления: 28.12.2017 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой