Этопозид Амакса концентрат для раствора для инфузий 20 мг/мл флакон 5 мл, №10 Лекарственный препарат

действующее вещество: этопозид; 1 мл концентрата содержит 20 мг этопозида;

вспомогательные вещества: этанол безводный; макрогол 300; полисорбат 80; лимонная кислота.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от бесцветного до желтоватого или желтовато-коричневатого цвета раствор, свободный от посторонних частиц, содержащийся в прозрачных стеклянных флаконах.

Антинеопластические средства. Производные подофилотоксина.

Код ATС L01С B01.

Фармакодинамика.

Этопозид является полусинтетическим производным подофилотоксина. Его основное действие проявляется в G2-фазе клеточного цикла. Происходят две реакции, зависящие от доз: при высоких концентрациях (>10 мкг/мл) наблюдается лизис клеток, входящих в митоз. При низких концентрациях (0,3–10 мкг/мл) происходит блокировка клеток от входа в профазу. Основной макромолекулярный эффект этопозида проявляется в подавлении синтеза ДНК.

Фармакокинетика.

Абсорбция/распределение

После внутривенного введения распределение этопозида — двухфазный с периодом полувыведения около 1,5 часа и периодом полувыведения в терминальной фазе — 4 — 11 часов. Общий клиренс изменяется в пределах 33–48 мл/мин и, подобно периоду полувыведения в терминальной фазе, не зависит от дозы. Значения площади под кривой концентрация времени (AUC) и пиковой концентрации в плазме (Cmax) увеличиваются линейно с дозой. Этопозид не накапливается в плазме крови после ежедневного введения 100 мг/м2 в течение 4–5 дней. После внутривенного введения значения Cmax и AUC показывают выраженную внутрииндивидуальную и межиндивидуальную вариабельность. Средние объемы распределения в равновесном состоянии составляют 18–29 л. Хотя этопозид проявляется в спинномозговой жидкости и внутримозговых опухолях, его концентрации ниже, чем во внецеребральных опухолях и плазме крови. Концентрации этопозида в нормальных легочных тканях выше, чем в легочных метастазах, и подобны концентрациям в первичных опухолях и нормальных тканях миометрия. В исследованиях in vitro этопозид в значительной степени (97%) связывается с белками плазмы крови. У детей проявляется обратная зависимость между уровнем альбумина в плазме крови и почечным клиренсом этопозида.

Метаболизм/выведение

Менее 50% внутривенно введенной дозы препарата выделяется с мочой в виде этопозида со средней степенью выведения 8–35% (около 55% — у детей) в течение 24 часов. Средний почечный клиренс этопозида составляет 7–10 мл/мин/м2 или около 35% общего клиренса при применении препарата в дозе 80–600 мг/м2. Этопозид выводится почками и внепочечным путем, то есть метаболизируется и экскретируется с желчью. Плазменный клиренс этопозида снижается у пациентов с нарушением функции почек. Около 6% внутривенно введенной дозы выделяется с желчью в виде этопозида. Метаболизм является основным путем внепочечного клиренса этопозида. Основным метаболитом, выделяемым с мочой, является гидроксикислота этопозида. Этопозид выводится с мочой с образованием глюкуронидов или конъюгатов сульфатов, составляющих 5–22% дозы. У взрослых общий клиренс этопозида коррелирует с клиренсом креатинина, концентрацией альбумина в плазме крови и внепочечным клиренсом. У детей повышенные уровни аланинаминотрансферазы (АлАТ) в плазме крови связаны со снижением общего клиренса этопозида. Предварительное применение цисплатина может привести к снижению общего клиренса этопозида у детей.

В комбинации с другими противоопухолевыми средствами препарат показан для лечения злокачественных новообразований:

• мелкоклеточная карцинома бронхов;
• паллиативная терапия прогрессирующей немелкоклеточной карциномы бронхов у пациентов с удовлетворительным общим состоянием (индекс Карновского > 80%);
• реиндукционная терапия болезни Ходжкина после неблагоприятного результата стандартных терапий (недостаточный ответ на терапию или рецидив заболевания);
• неходжкинская лимфома промежуточной и высокой степени злокачественности;
• реиндукционная терапия острого миелоцитарного лейкоза у взрослых после неблагоприятного исхода стандартных терапий (недостаточный ответ на терапию или рецидив заболевания);
• рак яичка;
• хориокарцинома средней или высокой степени риска у женщин в соответствии с прогностической бальной системой ВОЗ.

Монотерапия препаратом показана для паллиативного системного лечения прогрессирующей карциномы яичников после неблагоприятного исхода стандартных терапии препаратами платины.

• Повышенная чувствительность к этопозиду, подофилотоксину, производным подофилотоксина или другим компонентам препарата;
• одновременное применение вакцины от желтой лихорадки или других живых вакцин противопоказано пациентам с иммуносупрессией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Этопозид не вводить внутриполостно.

Применение этопозида должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств для лечения рака. При применении этопозида могут возникать реакции в месте введения. Учитывая возможность развития экстравазации, рекомендуется внимательно следить за возможной инфильтрацией в месте введения при проведении инфузии. Пока неизвестно специфическое лечение реакций экстравазации. Возможно возникновение тяжелой миелосупрессии и, как следствие, инфекции или кровотечения.

Зафиксирована миелосупрессия с летальным исходом после применения этопозида. Пациенты, которые лечатся этопозидом, должны проходить частые и тщательные обследования развития миелосупрессии во время и после терапии. Дозозависимое подавление функции костного мозга является наиболее распространенной формой токсического воздействия этопозида. В начале терапии этопозидом, а также перед приемом каждой следующей дозы следует проводить следующие исследования: количество тромбоцитов, гемоглобин, количество лейкоцитов и дифференциальный подсчет клеток крови. Если угнетение функции костного мозга развивается вследствие лучевой терапии или химиотерапии, необходимо сделать перерыв в применении препарата для восстановления костного мозга.

Сообщалось о случаях острого лейкоза с или без миелодиспластического синдрома у пациентов, получавших химиотерапию этопозидом.

Ни совокупный риск, ни предрасполагающие факторы, связанные с развитием вторичного лейкоза, неизвестны. Роль обоих режимов применения и кумулятивные дозы этопозида были предположены, но не были точно определены.

У некоторых пациентов с вторичным лейкозом после терапии эпиподофилотоксинами была обнаружена аномалия хромосомы 11q23. Это нарушение также наблюдается у пациентов с вторичным лейкозом, развивающимся после применения химиотерапевтических схем лечения, не содержащих эпиподофилотоксины, и при впервые обнаруженном лейкозе. Другая характеристика, связанная с вторичным лейкозом у пациентов, принимавших эпиподофилотоксины, имеет короткий латентный период со средней медианой до развития лейкоза примерно 32 месяца.

Врачи должны быть проинформированы о возможном возникновении анафилактической реакции на этопозид, проявляющийся ознобом, лихорадкой, тахикардией, бронхоспазмом, диспноэ и артериальной гипотензией, которая может иметь летальное последствие. Лечение симптоматическое. Инфузия должна быть немедленно прекращена с последующим введением прессорных агентов, кортикостероидов, антигистаминных препаратов или плазмозаменяющих растворов по усмотрению врача.

Этопозид следует вводить только путем медленной внутривенной инфузии (обычно в течение 30–60 минут), поскольку была зафиксирована артериальная гипотензия как возможная побочная реакция быстрой внутривенной инъекции.

Во всех случаях, когда рассматривается применение этопозида для химиотерапии, врач должен оценить необходимость и пользу этого препарата по сравнению с риском побочных реакций. Большинство таких побочных реакций обратимы, если обнаружены на ранней стадии. В случае возникновения реакций тяжелой степени, дозу препарата следует уменьшить или прекратить его применение и принять соответствующие корректирующие меры в соответствии с клинической оценкой врача. Восстановление терапии этопозидом следует проводить с осторожностью и адекватным учетом дальнейшей необходимости во лекарственном средстве и особым вниманием к возможному повторному развитию токсичности.

Пациенты с низким уровнем альбумина в плазме крови могут подвергаться повышенному риску развития токсичности, связанной с применением этопозида. У пациентов с нарушением функции печени и почек регулярно проверять функции почек и печени в связи с риском аккумуляции.

Бактериальные инфекции следует лечить до начала лечения этопозидом.

Лекарственное средство содержит 31% (об/об) этанола. При применении согласно дозировке, пациент с площадью поверхности тела 1,6 м2 получает до 3 г этанола на инфузию.

Существует угроза здоровью пациентов с заболеваниями печени, больных алкоголизмом, эпилепсией, больных с органическим поражением головного мозга, беременных и кормящих грудью и детей. Действие других лекарственных средств может быть ослабленным или увеличенным.

Дозы

Рекомендуемый курс лечения для всех показаний составляет 50–100 мг/м2 площади поверхности тела этопозида в сутки в течение 5 дней подряд или 120–150 мг/м2 в 1, 3 и 5 дни.

Поскольку этопозид вызывает миелосупрессию, интервал между курсами лечения должен быть не менее 21 дня. Начать следующий курс терапии этопозидом можно только после проведения анализа крови на наличие миелосупрессии и нормализации гематологических показателей.

Коррекция дозы

Дозировку этопозида необходимо модифицировать с учетом миелосупрессивных эффектов других препаратов в комбинации или результатов предварительной лучевой терапии или химиотерапии, что может уменьшать резерв костного мозга.

Пациентам не следует начинать новый курс лечения этопозидом, если количество нейтрофилов меньше 1500 клеток/мм3 или количество тромбоцитов менее 100000 клеток/мм3, кроме случаев снижения показателей, вызванных новообразованиями.

Модификацию дозирования после начальной дозы следует проводить в следующих случаях: если количество нейтрофилов меньше 500 клеток/мм3 в течение 5 и более дней, или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов меньше 25000 клеток/мм3, если возникают другие признаки токсичности 3 или 4 степени тяжести, а также если скорость почечного клиренса меньше 50 мл/мин.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с приведенными ниже рекомендациями.

Дальнейшая дозировка должна основываться на переносимости пациентом и клиническом эффекте. До сих пор нет данных по оптимальной дозировке у пациентов с уровнем клиренса креатинина < 15 мл/мин, поэтому рекомендуется дальнейшее снижение дозы в этой группе пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печени

Клиренс и период полувыведения из плазмы крови неизменны.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Способ применения

Данное лекарственное средство предназначено для внутривенного применения.

Этопозид вводят путем медленной внутривенной инфузии. ЭТОПОЗИД НЕ СЛЕДУЕТ ВВОДИТЬ ПУТЕМ БЫСТРОЙ ВНУТРЕННЕВЕННОЙ ИНЪЕКЦИИ.

Необходимо принять меры по предотвращению экстравазации.

Необходимую дозу этопозида следует растворить в 5% растворе глюкозы для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций до концентрации этопозида 0,2 мг/мл.

При быстром введении сообщалось о возникновении артериальной гипотензии. Поэтому рекомендуется вводить раствор этопозида в течение 30–60 минут. Может возникать необходимость в более длительной инфузии в зависимости от переносимости пациентом.

Продолжительность применения

Продолжительность терапии определяет врач, учитывая основное заболевание, применение препарата в комбинации (если это возможно) и индивидуальное терапевтическое состояние пациента. Применение этопозида следует прекратить, если опухоль не реагирует на лечение, если заболевание прогрессирует или возникают непереносимые побочные реакции.

Препарат не применяют детям.

При оценке побочных реакций частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частоту невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Лекарственное средство содержит полисорбат 80. В группе недоношенных детей применение инъекционного продукта витамина Е, также содержащего полисорбат 80, вызвало такие опасные для жизни явления, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушение функций легких, тромбоцитопения и асцит.

Описание отдельных побочных реакций

Ниже описаны побочные реакции с приведением среднего уровня распространенности, полученного при исследованиях монотерапии этопозидом.

Гематологическая токсичность

Были зарегистрированы случаи миелосупрессии с летальным исходом после введения этопозида. Миелосупрессия часто носила дозозависимый характер. Обычно восстановление костного мозга происходило на 20 день, кумулятивная токсичность не наблюдалась.

Самый низкий уровень гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдался через 10–14 дней после применения препарата в зависимости от способа введения и схемы лечения. Самый низкий уровень достигается скорее при внутривенном введении по сравнению с пероральным.

Лейкопения и тяжелая лейкопения (менее 1000 клеток/мм3) в результате приема этопозида наблюдались у 60–91% и 7–17% пациентов соответственно. Тромбоцитопения и тяжелая тромбоцитопения (менее 50000 тромбоцитов/мм3) в результате приема этопозида наблюдались у 28–41% и 4–20% пациентов соответственно. Среди пациентов с нейтропенией, которые проходили лечение этопозидом, также очень часто возникали лихорадка и инфекционные заболевания.

Желудочно-кишечная токсичность

Тошнота и рвота являются наиболее распространенными проявлениями желудочно-кишечной токсичности этопозида, которые, как правило, корректировались антиэметические препараты. Эти симптомы были выявлены у 31–43% пациентов, получавших этопозид внутривенно. Анорексия наблюдалась у 10–13% пациентов и стоматит — у 1–6% пациентов, применявших этопозид внутривенно. Диарея наблюдалась у 1–13% этих пациентов.

Алопеция

Обратимая алопеция, часто приводившая к полному облысению, наблюдалась у 66% пациентов, лечившихся этопозидом.

Изменения артериального давления

Артериальная гипотензия

Были зарегистрированы случаи неустойчивой артериальной гипотензии, возникавшей после быстрого внутривенного введения у пациентов, лечившихся этопозидом, и не связанных с кардиологической токсичностью или изменениями в электрокардиограмме. Артериальная гипотензия часто является ответом на прекращение инфузии этопозида и/или другой поддерживающей терапии. При продолжении инфузии рекомендуется замедлить введение.

Не было зарегистрировано случаев артериальной гипотензии, отложенных во времени.

Артериальная гипертензия

В клинических исследованиях при применении этопозида были зарегистрированы случаи артериальной гипертензии. Если у пациентов, принимающих этопозид, возникает клинически значимая АГ, необходимо начать соответствующую поддерживающую терапию.

Аллергические реакции

Реакции анафилактического типа также зарегистрированы во время или сразу после внутривенного введения этопозида. До сих пор не установлено, какую роль играет концентрация или скорость инфузии в развитии реакции анафилактического типа. Обычно давление нормализуется в течение нескольких часов после окончания инфузии. Реакция анафилактического типа может возникать после первой дозы препарата.

Были зарегистрированы случаи острой реакции с бронхоспазмом при применении этопозида, повлекшие летальный исход. Сообщалось о гиперемии лица у 2% и сыпи на коже у 3% пациентов, которые лечились этопозидом.

Метаболические осложнения

Были зарегистрированы случаи синдрома лизиса опухоли (иногда с летальным исходом) вследствие применения этопозида в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами.

3 года.

Разбавленный раствор для инфузий следует хранить при комнатной температуре. Необходимо утилизировать все неиспользованные остатки препарата.

Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора при комнатной температуре

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует использовать немедленно при условии, если метод разведения не исключает риск микробного загрязнения. Если раствор не используется сразу, ответственность за соблюдение срока годности и условий хранения возлагается на пользователя.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

По 5 мл во флаконе; по 10 флаконов в картонной коробке.

По 25 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Стадафарм ГмбХ/Stadapharm GmbH.

АМАКС ЛТД/Amaxa LTD.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон, SW1P 4FE, Великобритания/31Jon Islip Street, London, SW1P 4FE, United Kingdom.