КЛЕКСАН®

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

р-р д/ин. 2000 анти-Ха МЕ/0,2мл шприц-доза, с защитн. системой иглы, №  10

р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза, с защитн. системой иглы, №  10

№ UA/7182/01/01 от 30.04.2015 до 30.04.2020По рецепту A

р-р д/ин. 8000 анти-Ха МЕ/0,8мл шприц-доза, с защитн. системой иглы, №  2

Эноксапарин натрий 1000 анти-Ха МЕ/0,1мл

Прочие ингредиенты: вода для инъекций.

№ UA/7181/01/01 от 04.09.2017По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Эноксапарин — низкомолекулярный гепарин, в котором антитромботическое и антикоагулянтное действие стандартного гепарина не связаны между собой. Ему присуща более высокая анти-Ха-активность, нежели анти-IIа и протромбиновая активность. Для эноксапарина соотношение этих двух активностей составляет 3,6. В профилактических дозах эноксапарин не оказывает значительного действия на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). На пике активности терапевтических доз АЧТВ может быть в 1,5–2,2 раза выше контрольного времени. Эта пролонгация отображает остаточное антитромбиновое действие.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, у которых возможно последующее применение коронарной ангиопластики, а также без нее.

В большом многоцентровом клиническом исследовании 20 479 больных с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST после получения фибринолитической терапии были рандомизированы на группы приема или эноксапарина в виде болюсной в/в инъекции 3000 анта-Ха МЕ с последующим неотложным п/к введением 100 анта-Ха МЕ/кг, затем п/к инъекций по 100 анта-Ха МЕ/кг каждые 12 ч, или для введения в/в нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ/кг (максимум 4000 МЕ/кг) с последующей постоянной инфузией в дозе, которая была откорригирована по АЧТВ. П/к инъекции эноксапарина проводили до выписки из стационара или не более 8 ч (в 75% — не менее 6 дней). Половине больных, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 ч (в 89,5% случаев — ≥36 ч). Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту на протяжении не менее 30 дней. Дозу эноксапарина у пациентов в возрасте ≥75 лет откорригировали: 75 МЕ/кг в виде п/к инъекции каждые 12 ч без начальной болюсной в/в инъекции.

В ходе исследования 4716 (23%) пациентам провели коронарную ангиопластику на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Больные не получали дополнительных доз, если с момента последней п/к инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло <8 ч, или же получали болюсную в/в инъекцию эноксапарина, 30 анта-Ха МЕ/кг, если с момента последней п/к инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло >8 ч.

Эноксапарин позволил значительно снизить частоту первичных конечных событий (комбинированная конечная точка, включающая рецидив инфаркта миокарда и смерть по любой причине, которые отмечали на протяжении 30-дневного периода после вовлечения в исследование: 9,9% в группе эноксапарина против 12,0% в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска — 17% (р<0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4% против 5%, р<0,001, снижение относительного риска — 31%). Смертность была ниже в группе эноксапарина со статистически значимой разницей между группами (6,9% против 7,5%, р=0,11).

Преимущество эноксапарина с точки зрения первичного конечного показателя было безоговорочно независимо от подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта миокарда, наличию сахарного диабета или инфаркта миокарда в анамнезе, виду применяемого тромболитика и промежутку между первыми клиническими признаками заболевания и началом лечения.

Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество сравнительно с нефракционированным гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности как у пациентов, у которых применяли коронарную ангиопластику в 30-дневный период после вовлечения в исследование (10,8% против 13,9%, снижение относительного риска — 23%), так и у пациентов, у которых не применяли коронарную ангиопластику (9,7% против 11,4%, снижение относительного риска — 15%).

Частота тяжелых кровотечений к 30-му дню была значительно выше в группе эноксапарина (2,1%) по сравнению с группой гепарина (1,4%). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина (0,5%), чем в группе гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была схожей (0,8% в группе эноксапарина по сравнению с 0,7% в группе гепарина).

Анализ комбинированных критериев, с помощью которых оценивали клиническую пользу, показал статически значимое преимущество (р<0,0001) эноксапарина над нефракционированным гепарином: снижение относительного риска на 14% в пользу эноксапарина (11% против 12,8%) для комбинированных критериев, включавших смертность, рецидив инфаркта миокарда и тяжелое кровотечение (критерии ТІМІ) до 30-го дня, и 17% (10,1 % против 12,2%) — для комбинированных критериев, включавших смертность, рецидив инфаркта миокарда и внутричерепное кровоизлияние до 30-го дня.

Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры препарата оцениваются по длительности анти-Ха и анти-IIа-активности в плазме крови при рекомендуемых дозах (валидированные амидолитические методы) после однократного и повторных п/к введений и после однократной в/в инъекции.

Биодоступность. При п/к введении эноксапарин быстро и практически полностью всасывается (около 100%). Максимальная активность в плазме крови отмечается в период между 3-м и 4-м часом после введения. Такая максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет в среднем 0,18±0,04 МЕ/мл (после 2000 анти-Ха МЕ), 0,43±0,11 МЕ/мл (после 4000 анти-Ха МЕ) при профилактической терапии и 1,01±0,14 МЕ/мл (после 10 000 анти-Ха МЕ) — при лечебной терапии.

Болюсная в/в инъекция 3000 анта-Ха МЕ с дальнейшими п/к инъекциями по 100 анта-Ха МЕ/кг каждые 12 ч обеспечили Сmax уровня антифактора Ха, равную 1,16 МЕ/мл (n=16), и среднюю экспозицию, составляющую 88% равновесного уровня. Равновесный уровень достигается на 2-й день лечения.

В пределах рекомендуемых доз фармакокинетика эноксапарина линейная. Индивидуальная и внутривидовая вариабельность низкая. После повторных п/к введений здоровым добровольцам по 4000 анта-Ха МЕ 1 раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина приблизительно на 15% выше, чем после приема однократной дозы. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии является хорошо прогнозируем по фармакокинетике однократной дозы. После многократного п/к введения по 100 анта-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки равновесный уровень достигается на 3–4-й день со средней экспозицией приблизительно на 65% выше, чем после однократной дозы и при максимальном, и при минимальном уровнях анти-Ха-активности, составляющих 1,2 и 0,52 анта-Ха Ме/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, это различие в стадии насыщения является прогнозируемым и находится в пределах терапевтического интервала. Плазменная анти-IIа-активность после п/к введения приблизительно в 10 раз ниже анти-Ха-активности. Средняя максимальная анти-IIа-активность достигается приблизительно через 3–4 ч после п/к инъекции и составляет 0,13 анти-IIа МЕ/мл при повторных введениях в дозе 100 анта-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки.

Фармакокинетических взаимодействий между эноксапарином и тромболитическим средством при одновременном введении не отмечено.

Распределение. Объем распределения анти-Ха-активности эноксапарина составляет около 5 л и приближен к объему крови.

Метаболизм. Эноксапарин метаболизируется преимущественно в печени (десульфация, деполимеризация).

Выведение. После п/к введения Т½ анти-Ха-активности у низкомолекулярных гепаринов выше, чем у нефракционированных гепаринов.

Для эноксапарина характерно монофазное выведение с Т½ около 4 ч после одной п/к дозы и около 7 ч — после повторного дозирования.

У низкомолекулярного гепарина снижение плазменной анти-IIа активности наступает быстрее, чем анти-Ха-активности.

Эноксапарин и его метаболиты выделяются почками (ненасыщаемый механизм) и с желчью.

Почечный клиренс фрагментов, обладающих анти-Ха-активностью, составляет около 10% введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ — 40% дозы.

Группы высокого риска

Пациенты пожилого возраста. Выведение замедлено ввиду физиологического снижения функции почек. Это изменение не влияет на дозирование и режим введения при профилактической терапии, если функция почек таких пациентов остается в приемлемых пределах, то есть снижена незначительно.

Перед началом лечения низкомолекулярными гепаринами у пациентов в возрасте старше 75 лет необходимо систематически проводить обследование функции почек по формуле Кокрофта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 мл/мин). В отдельных случаях может быть необходимо контролировать активность циркулирующего антифактора Ха для предотвращения передозировки при применении эноксапарина с лечебной целью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Гемодиализ. Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную ветвь диализной системы в дозах, достаточных для предупреждения свертывания крови в системе.

Фармакокинетические показатели остаются неизменными, за исключением случаев передозировки, в которых препарат попадает в общее кровообращение и может приводить к высокой анти-Ха-активности, связанной с терминальной почечной недостаточностью.

ПОКАЗАНИЯ

лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, сопровождающегося легочной тромбоэмболией или без нее и без тяжелых клинических симптомов, за исключением легочной тромбоэмболии, которая требует лечения тромболитическими средствами или хирургического вмешательства.

Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическими средствами у больных, у которых возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики, а также без нее.

ПРИМЕНЕНИЕ

препарат применяют только у взрослых. При профилактическом и лечебном применении эноксапарин вводят глубоко п/к. В/в препарат вводят для достижения антикоагуляции при проведении гемодиализа.

Эноксапарин нельзя вводить в/м!

Техника п/к введения. Клексан вводят в передне- или заднелатеральную область брюшной стенки. Иглу шприца вводят на всю ее длину в перпендикулярном направлении к поверхности кожной складки, которую формируют с помощью большого и указательного пальца и удерживают на протяжении всей инъекции. Пациент должен находиться в положении лежа. 1 мг эноксапарина натрия (0,01 мл р-ра) соответствует приблизительно 100 анти-Ха МЕ активности. В течение всего периода лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов, поскольку существует риск возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Техника в/в (болюсного) введения с применением многодозового флакона Клексан 30 000 анти-Ха МЕ/3 мл для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Лечение начинают с в/в болюсной инъекции, после которой сразу делают п/к инъекцию. Многодозовый флакон используют, когда необходимо взять начальную дозу, равную 3000 МЕ, то есть 0,3 мл, с помощью градуированного 1 мл инсулинового шприца.

Эта доза вводится в трубку в/в капельницы, не допускается смешивание Клексана или одновременное введение с другими лекарственными средствами. Для удаления остатков других лекарственных средств и предупреждения их смешивания с эноксапарином перед и после в/в болюсного введения эноксапарина капельницу необходимо промыть достаточным количеством стандартного физиологического р-ра или р-ра глюкозы. Эноксапарин безопасно вводить с 0,9% стандартным физиологическим р-ром или 5% р-ром глюкозы.

В условиях стационара многодозовый флакон можно использовать, если необходимо:

  • получить дозу 100 МЕ/кг, необходимую для первой п/к инъекции, вводимую одновременно с в/в болюсом, а также повторную дозу 100 МЕ/кг, необходимую для п/к введения каждые 12 ч;
  • получить дозу 30 МЕ/кг для в/в болюсного введения для больных, у которых будет проведена коронарная ангиопластика.

Для профилактики венозного тромбоза и тромбоэмболии при операциях с умеренным риском тромбообразования (полостная хирургия) и у пациентов с умеренным риском тромбоэмболии препарат рекомендуют вводить п/к в дозе 2000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки. При операциях с высоким риском тромбоэмболии (операции на тазобедренном или коленном суставе и онкологические вмешательства) препарат вводят п/к в дозе 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки. В общехирургической практике первую дозу препарата вводят за 2 ч до операции. В ортопедической практике первую дозу препарата вводят за 12 ч до операции. При наличии повышенного риска развития венозной тромбоэмболии, обусловленной типом хирургического вмешательства (в частности онкологическая хирургия) и/или состоянием больного (в частности венозная тромбоэмболия в анамнезе), можно рассмотреть возможность введения профилактической дозы, идентичной применяемой в ортопедической хирургии в случае операций, связанных с высоким риском, таких как операции на тазобедренном и коленном суставе.

Продолжительность лечения. Лечение низкомолекулярными гепаринами необходимо проводить наряду с применением стандартных методов использования эластичного бандажа для ног до полного переведения пациента на амбулаторное лечение:

  • в общей хирургии продолжительность лечения низкомолекулярными гепаринами должна составлять не менее 10 дней, если для этого пациента нет специфического риска развития тромбоэмболии вен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
  • была доказана терапевтическая польза профилактического лечения с применением эноксапарина в дозе 4000 анти-Ха МЕ/сут после операции на тазобедренном суставе на протяжении 4–5 нед;
  • если после рекомендуемого курса лечения у больного сохраняется риск венозной тромбоэмболии, необходимо рассмотреть возможность применения пероральных антикоагулянтов для дальнейшей профилактической терапии; однако клиническая польза продолжительного лечения низкомолекулярными гепаринами или пероральными антикоагулянтами до настоящего времени не изучалась.

При проведении спинальной и эпидуральной анестезии необходимо взвесить пользу предоперационной инъекции эноксапарина и теоретически высокий риск развития спинальной гематомы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

У иммобилизованных пациентов терапевтического профиля с высоким риском развития тромбоэмболии рекомендуемая доза составляет 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки в течение как минимум 6 дней, но не более 14 дней.

Для профилактики тромбообразования в экстракорпоральном контуре при проведении гемодиализа препарат применяют в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг массы тела пациента. Эноксапарин вводят в артериальную магистраль контура для гемодиализа перед началом сеанса. Как правило, указанной дозы достаточно для проведения диализа в течение 4 ч; при появлении колец фибрина может быть введена дополнительная доза 50–100 анти-Ха МЕ/кг. Для пациентов с высоким риском кровотечения доза препарата должна быть снижена до 50 анти-Ха МЕ/кг при двойном сосудистом доступе и до 75 анти-Ха МЕ/кг — при одинарном доступе. При появлении фибриновых колец вводят дополнительную дозу 50–100 анти-Ха МЕ/кг.

При лечении тромбоза глубоких вен, сопровождающегося или не сопровождающегося тромбоэмболией легочной артерии, эноксапарин натрий вводят п/к в дозе 150 анти-Ха МЕ/кг 1 раз в сутки или в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки каждые 12 ч. Любое подозрение на возникновение тромбоза глубоких вен следует безотлагательно подтвердить при помощи соответствующих методов исследования. Коррекцию дозы для пациентов с массой тела >100 кг и <40 кг до настоящего времени не изучали. Низкомолекулярный гепарин может быть менее эффективным у пациентов с массой тела >100 кг и приводить к повышенному риску возникновения кровотечения у пациентов с массой тела <40 кг. Поэтому необходимо тщательно контролировать клиническое состояние этих пациентов. При терапии низкомолекулярными гепаринами следует как можно быстрее перейти на применение пероральных антикоагулянтов, если к этому нет противопоказаний. Длительность лечения не должна превышать 10 дней, включая время, необходимое для достижения равновесного состояния пероральных антикоагулянтов, за исключением случаев, когда равновесного состояния достичь тяжело (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поэтому терапию пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.

При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q в острой фазе эноксапарин натрий вводят п/к в дозе 100 aнти-Ха МЕ/кг каждые 12 ч (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг внутрь после применения ударной дозы 160 мг). Продолжительность лечения составляет 2–8 сут — до клинической стабилизации состояния пациента.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, у которых в дальнейшем возможно применение коронарной ангиопластики, а также у больных, которым эта процедура противопоказана. После начальной в/в болюсной инъекции 3000 анти-Ха МЕ вводят п/к 100 анти-Ха МЕ/кг не позднее чем через 15 мин, затем каждые 12 ч (для первых двух п/к введений максимум 10 000 анти-Ха МЕ).

Первую дозу эноксапарина необходимо вводить за 15 мин до или через 30 мин после начала тромболитической терапии (фибринспецифической или нет).

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, если период госпитализации составляет менее 8 дней.

Сопутствующая терапия: прием ацетилсалициловой кислоты необходимо начинать как можно раньше после возникновения симптомов и продолжать в дозе 75–325 мг/сут на протяжении не менее 30 дней, если не показано другое.

Пациенты, у которых проведена коронарная ангиопластика:

  • если со времени последнего п/к введения эноксапарина до накачивания баллона прошло менее 8 ч, дополнительного введения эноксапарина не требуется;
  • если со времени последнего п/к введения эноксапарина до накачивания баллона прошло более 8 ч, необходимо ввести в/в болюсную инъекцию 30 анти-Ха МЕ/кг эноксапарина. Для обеспечения точности объемов для введения рекомендуют развести препарат до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разбавленного в 10 мл) (см. таблицу ниже).

Объемы для введения, когда разведение осуществляется у пациентов с коронарной ангиопластикой

Масса тела, кг Необходимая доза, МЕ Объем для введения при разведении до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенные в 10 мл), мл
45 1350 4,5
50 1500 5
55 1650 5,5
60 1800 6
65 1950 6,5
70 2100 7
75 2250 7,5
80 2400 8
85 2550 8,5
90 2700 9
95 2850 9,5
100 3000 10

Начальную в/в болюсную инъекцию не проводят у пациентов в возрасте 75 лет и старше, получающих лечение по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Им необходимо вводить п/к 75 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 ч (максимум 7500 анти-Ха МЕ только для первых двух инъекций).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к эноксапарину, гепарину или его производным, в том числе другим низкомолекулярным гепаринам. Тяжелая гепарин-индуцированная тромбоцитопения типа ІІ, вызванная приемом нефракционированного или низкомолекулярного гепарина в анамнезе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Кровотечение или склонность к кровотечению, связанному с нарушением гемостаза (возможным исключением из этого противопоказания может быть ДВС-синдром, если он не связан с лечением гепарином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)).

Органические поражения органов со склонностью к кровотечению.

Активное кровотечение клинически значимой степени.

Клексан нельзя применять в терапевтических дозах при:

  • внутримозговом кровоизлиянии;
  • тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 30 мл/мин по формуле Кокрофта) из-за отсутствия соответствующих данных, кроме частных случаев у пациентов, находящихся на диализе. Больным с тяжелой почечной недостаточностью необходимо назначать нефракционированный гепарин. Для расчетов по формуле Кокрофта необходимо знать массу тела пациента по последнему определению (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Спинальную или эпидуральную анестезию нельзя ни в коем случае проводить у пациентов, применяющих низкомолекулярный гепарин.

Не рекомендуют применять этот препарат в лечебных дозах в следующих случаях:

  • острый обширный ишемический инсульт головного мозга с или без потери сознания.

Если инсульт вызван эмболией, в первые 72 ч после возникновения эноксапарин применять нельзя. Эффективность лечебных доз низкомолекулярного гепарина до сих пор не определена в зависимости от причины, степени и тяжести клинических проявлений ишемического инсульта;

  • острый инфекционный эндокардит (кроме некоторых эмбологенных осложнений со стороны сердца);
  • почечная недостаточность легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин).

Кроме того, лечебные дозы препарата Клексан не рекомендуют применять независимо от возраста пациента в комбинации со следующими препаратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ):

1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.

2. НПВП (системное применение).

3. Декстран 40 (парентеральное применение).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

зарегистрированы случаи значительных геморрагических осложнений, некоторые из них были летальными. Нечастыми побочными реакциями были внутричерепные и ретроперитонеальные кровоизлияния. Также регистрировали случаи геморрагических осложнений (кровотечения), таких как гематома, экхимозы в местах, отличных от места инъекции, гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Геморрагические проявления главным образом связаны:

  • с сопутствующими факторами риска: органическими поражениями со склонностью к кровотечению и определенными комбинациями лекарственных средств (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), возрастом, почечной недостаточностью, недостаточной массой тела;
  • с несоблюдением терапевтических рекомендаций, в частности касающихся продолжительности лечения и коррекции дозы согласно массе тела (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Сообщалось о редких случаях возникновения гематомы спинного мозга после применения низкомолекулярного гепарина во время спинальной анестезии, анальгезии или эпидуральной анестезии. Эти реакции приводили к неврологическим расстройствам различной степени тяжести, в том числе к длительному или необратимому параличу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

П/к введение препарата может привести к образованию гематом в месте инъекции. Зарегистрированы случаи боли в месте инъекции, других реакций, включая раздражение, отек в месте инъекции, повышенную чувствительность, воспаления и образования узелков. Этот риск возрастает, если нарушается рекомендованная методика выполнения инъекции или используются несоответствующие инъекционные материалы для ее проведения. Воспалительные узелки в месте инъекции, которые проходят через несколько дней, могут возникать вследствие воспалительной реакции и не требуют отмены препарата.

Сообщалось о возникновении тромбоцитопении. Существует два вида тромбоцитопении:

— тип I, отмечаемый в большинстве случаев, обычно средней степени тяжести (>100 000/мм3), возникает на ранних этапах (до 5 дня лечения) и не требует отмены препарата;

— тип ІІ является редкой серьезной иммуноаллергической тромбоцитопенией с тромбозом; в некоторых случаях тромбоз был затруднен инфарктами органов или ишемией конечностей. Распространенность этого типа тромбоцитопении остается недостаточно изученной (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Возможно бессимптомное и обратимое повышение содержания тромбоцитов.

Сообщалось о случаях возникновения геморрагической анемии.

На фоне применения гепарина зарегистрированы редкие случаи некроза кожи, преимущественно в месте проведения инъекции. Развитию этих явлений может предшествовать возникновение пурпуры или инфильтрированных и мучительных эритематозных бляшек. В таких случаях следует немедленно отменить препарат.

Отмечались редкие случаи кожных (крапивница, зуд, эритема, буллезные высыпания) или системных аллергических проявлений (анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок), иногда приводивших к отмене препарата.

Как и при применении нефракционированного гепарина, при длительном лечении этим препаратом нельзя исключать риск развития остеопороза.

Нефракционированный гепарин может вызвать гипоальдостеронизм, приводящий к повышению плазменных уровней калия. Редко может возникнуть клинически значимая гиперкалиемия, особенно у пациентов с ХПН и сахарным диабетом.

Сообщалось о случаях транзиторного повышения уровня трансаминаз, гепатоцеллюлярного или холестатического поражения печени.

Сообщалось о нескольких случаях возникновения гиперкалиемии.

Сообщалось о возникновении головной боли, алопеции.

Очень редко отмечался васкулит, обусловленный повышенной чувствительностью кожи.

Очень редко наблюдалась гиперэозинофилия, отдельно или вместе с кожными реакциями, приводившая к отмене препарата.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

хотя концентрации разных низкомолекулярных гепаринов выражаются в международных единицах (МЕ) анти-Ха-активности, их эффективность определяется не только по анти-Ха-активности. Опасно заменять один режим дозирования низкомолекулярного гепарина на другой, поскольку каждый режим обоснован специфическими клиническими исследованиями. Поэтому при применении каждого препарата следует соблюдать особую осторожность и выполнять специальные инструкции по применению.

Меры предосторожности

  • Риск возникновения кровотечения.

Необходимо соблюдать рекомендуемые режимы дозирования (дозирование и продолжительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может вызвать кровотечение, в частности у пациентов групп повышенного риска (больные пожилого возраста, с почечной недостаточностью и др.).

Случаи тяжелых кровотечений зарегистрированы у больных пожилого возраста, в частности ввиду возрастного снижения функции почек; у больных с почечной недостаточностью; у больных с массой тела <40 кг; при лечении, продолжительность которого превысила рекомендуемую среднюю продолжительность — 10 дней, при невыполнении терапевтических рекомендаций (в частности касающихся продолжительности лечения и коррекции дозы согласно массе тела при лечении); при одновременном применении с препаратами, повышающими риск развития кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

В любом случае пациенты пожилого возраста и/или больные с почечной недостаточностью, а также больные, лечение которых длится более 10 дней, должны находиться под специальным наблюдением.

В отдельных случаях количественное определение анти-Ха-активности может быть полезным для выявления кумуляции препарата.

  • Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Всегда следует предполагать возможность развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении и срочно определять уровень тромбоцитов при развитии следующих тромболитических осложнений у больного, получающего низкомолекулярный гепарин (в лечебных или профилактических дозах):

  • обострение тромбоза, лечение которого проводится;
  • флебит;
  • эмболия легких;
  • острая ишемия нижних конечностей;
  • инфаркт миокарда или инсульт головного мозга.
  • Механические протезы клапанов сердца.

Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими протезами клапанов сердца отдельно не изучали. Однако несколько частных случаев тромбоза зарегистрировано у больных с механическими протезами клапанов сердца, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Период беременности: в клиническом исследовании при участии беременных с механическими протезами клапанов сердца, получавших 100 анти-Ха МЕ эноксапарина/кг массы тела 2 раза в сутки для снижения риска тромбоэмболических осложнений, у 2 из 8 женщин развился тромбоз, ставший причиной обструкции клапана, которая привела к гибели матери и плода. Более того, отдельные случаи тромбоза у беременных с механическими протезами клапанов сердца, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, зарегистрированы во время пострегистрационного наблюдения за применением препарата.

Поэтому у таких пациентов риск тромбоэмболических осложнений повышен.

Предостережения

  • Кровотечение.

Как и при приеме всех антикоагулянтов, возможно возникновение кровотечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При развитии кровотечения необходимо выяснить его причину и назначить соответствующее лечение.

  • Функция почек.

Прежде чем начать лечение низкомолекулярным гепарином, необходимо оценить состояние функции почек, в частности у пациентов в возрасте 75 лет или старше, путем определения клиренса креатинина по последней массе тела и формуле Кокрофта:

Для мужчин: клиренс креатинина=(140—возраст)·масса тела/(0,814·креатинин плазмы крови), где возраст выражен в годах, масса тела — в килограммах, а креатинин плазмы крови — в ммоль/л.

Для женщин эту формулу корригируют путем умножения результата на 0,85.

Если сывороточный креатинин выражен в мг/мл, показатель умножают на коэффициент 8,8.

Применение низкомолекулярного гепарина в терапевтических дозах у пациентов с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) противопоказано.

  • Лабораторные показатели
  • Контроль уровня тромбоцитов.

Существует риск развития тяжелой, иногда тромбогенной, гепарин-индуцированной тромбоцитопении (которая была зарегистрирована в связи с применением нефракционированного гепарина и реже — в связи с низкомолекулярным гепарином) иммунологического происхождения — гепарин-индуцированной тромбоцитопении ІІ типа (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

В связи с этим риском определение уровня тромбоцитов является обязательным независимо от терапевтических показаний и введенной дозы.

Уровень тромбоцитов необходимо определять до начала введения препарата или не позднее 24 ч от начала лечения, а затем 2 раза в неделю на протяжении лечения со стандартной продолжительностью.

Если в отдельных случаях (например при хирургическом вмешательстве на тазобедренном суставе, во ІІ и ІІІ триместр беременности с высоким риском) требуется продолжительное лечение, то на протяжении первого месяца терапии (период самого высокого риска) уровень тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, затем 1 раз в неделю до прекращения лечения.

Следует предположить наличие гепарин-индуцированной тромбоцитопении, если уровень тромбоцитов <100 000/мм3 и/или если между двумя последовательными определениями отмечают снижение уровня тромбоцитов на 30–50%. Вообще гепарин-индуцированная тромбоцитопения развивается через 5–21 день после начала лечения гепарином (в большинстве случаев — через 10 дней).

Однако у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может возникнуть намного раньше, об отдельных случаях сообщалось через 21 день. Поэтому необходимо систематически выявлять больных с таким анамнезом, детально опрашивая их перед началом лечения. Кроме того, риск рецидива при восстановлении лечения гепарином может сохраняться на протяжении нескольких лет или даже неограниченное время (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Во всех случаях гепарин-индуцированная тромбоцитопения является критическим состоянием и требует консультации специалиста.

Любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (30–50% по отношению к исходному уровню) является предупредительным знаком даже до того, как этот показатель достигнет критического уровня. Во всех случаях снижения уровня тромбоцитов необходимо выполнить следующее:

1) срочно проверить уровень тромбоцитов;

2) прекратить лечение гепарином, если полученный результат подтверждает снижение уровня тромбоцитов или даже его более выраженное снижение, и при этом не существует другой очевидной причины этого явления.

Образец крови забирают в пробирку с цитратом для проведения тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro и иммунологических тестов. Однако при таких состояниях срочные меры принимают не на основании результатов тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro или иммунологического анализа, поскольку такие анализы выполняются в обычном порядке только в некоторых специализированных лабораториях, а результаты, в лучшем случае, готовы через несколько часов. Несмотря на это, такие исследования необходимы для диагностики осложнений, поскольку при продолжении лечения гепарином риск развития тромбоза очень высок;

3) профилактика или лечение тромботических осложнений, связанных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.

Если существует необходимость в продолжении антикоагулянтной терапии, гепарин необходимо заменить антитромботическим средством другой группы, например данапароидом натрия или гирудином, назначаемым в лечебных или профилактических дозах для каждого случая отдельно.

Замена пероральным антикоагулянтом возможна только после нормализации уровня тромбоцитов ввиду риска обострения тромбоза под влиянием пероральных антикоагулянтов.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами. Необходимо усилить клинический контроль и повысить частоту выполнения лабораторных анализов (протромбиновое время, выраженное как МНО) для контроля действия пероральных антикоагулянтов.

В связи с существованием периода, предшествующего развитию максимального эффекта перорального антикоагулянта, лечение гепарином следует проводить в постоянной дозе на протяжении времени, достаточного для поддержания МНО в желаемом для этого терапевтического показания интервале между двумя последовательными анализами.

Контроль анти-Х-активности. Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность низкомолекулярного гепарина, проведены с применением дозы, рассчитанной, исходя из массы тела, без специального лабораторного контроля, необходимость в лабораторных анализах для определения эффективности лечения низкомолекулярным гепарином не установлена. Однако при определенных клинических состояниях, часто сопровождающихся риском передозировки, определение анти-Ха-активности может быть полезным для обеспечения контроля за риском возникновения кровотечения.

С учетом применяемых доз такие случаи большей частью касаются показаний к применению низкомолекулярного гепарина у пациентов:

  • с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин по формуле Кокрофта). Поскольку в отличие от стандартного нефракционированного гепарина низкомолекулярный гепарин выводится преимущественно почками, любая почечная недостаточность может послужить причиной относительной передозировки. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению низкомолекулярного гепарина в лечебных дозах (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ);
  • с избыточной или недостаточной массой тела (худощавость или даже кахексия, ожирение);
  • кровотечение неустановленной этиологии.

Наоборот, проведение лабораторного мониторинга не рекомендуют при применении профилактических доз, если лечение низкомолекулярным гепарином проводится согласно терапевтическим рекомендациям (в частности продолжительность лечения), а также во время гемодиализа.

Для выявления возможной кумуляции гепарина после повторного введения рекомендуют, при необходимости, забирать кровь для исследования на пике активности (согласно имеющимся данным — через 4 ч после 3-й инъекции при п/к введении препарата 2 раза в сутки). Повторные исследования анти-Ха-активности для определения уровня гепарина в крови, например, следует назначать каждые 2–3 дня в индивидуальном порядке в зависимости от результатов предыдущего исследования; также может быть необходима коррекция дозы низкомолекулярного гепарина.

Анти-Ха-активность, выявленная при наблюдении, изменяется в зависимости от отдельного низкомолекулярного гепарина и отдельного режима дозирования.

К сведению: исходя из имеющихся данных, средний показатель (±стандартное отклонение), который отмечали через 4 ч после 7-й инъекции эноксапарина, вводившегося в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг/инъекцию 2 раза в сутки, составляет 1,20±0,17 анти-Ха МЕ/мл.

Этот средний показатель выявлен во время клинических исследований по количественному определению анти-Ха-активности хромогенным (амидолитическим) методом.

  • АЧТВ.

Некоторые низкомолекулярные гепарины умеренно повышают АЧТВ. Поскольку клиническое значение этого показателя не доказано, нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.

  • Спинальная/эпидуральная анестезия у больных при профилактическом лечении низкомолекулярными гепаринами.

Как и в случае с другими антикоагулянтами, при применении низкомолекулярного гепарина зарегистрированы нечастые случаи возникновения спинальных гематом во время спинальной/эпидуральной анестезии, приводившие к продолжительному или необратимому параличу.

Риск развития спинальной гематомы выше при эпидуральной анестезии, проводимой с катетером, чем при спинальной анестезии.

Риск таких нечастых изменений может возрастать при продолжительном использовании эпидуральных катетеров в послеоперационный период.

Если требуется послеоперационное лечение низкомолекулярным гепарином (больные, продолжительное время находящиеся на постельном режиме, с травмами) и если польза от местной/региональной спинальной анестезии тщательно взвешена, больным, получившим инъекцию этим препаратом в послеоперационный период, можно проводить анестезию при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12 ч.

Рекомендуют проводить строгий неврологический контроль ввиду риска возникновения спинальной гематомы.

Почти у всех пациентов можно начинать профилактическое лечение низкомолекулярным гепарином через 6–8 ч после анестезии или после удаления катетера, обеспечив неврологический контроль.

Необходима особая осторожность при введении препарата одновременно с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз (особенно НПВП, ацетилсалициловая кислота).

  • Состояния, связанные с особым риском (следует усилить наблюдение за ходом лечения):
  • печеночная недостаточность;
  • желудочно-кишечные язвы или другие органические поражения со склонностью к кровотечению в анамнезе;
  • сосудистое заболевание сетчатки глаза;
  • послеоперационный период после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге;
  • люмбальная пункция: следует учитывать риск интраспинального кровотечения и, по возможности, откладывать ее проведение на максимально длительное время;
  • одновременное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
  • Процедура реваскуляризации при коронарной ангиопластике.

Для минимизации риска возникновения кровотечения во время коронарной ангиопластики по поводу нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST рекомендуют строгое соблюдение интервалов между инъекциями эноксапарина. После коронарной ангиопластики необходимо провести гемостаз на месте сосудистой пункции. Если используется окклюзионное устройство, интродьюсер можно удалять сразу. Если применяется мануальная компрессия, интродьюсер удаляют через 6 ч после последней п/к или в/в инъекции эноксапарина. При продолжении лечения эноксапарином следующую инъекцию необходимо вводить не ранее чем через 6–8 ч после удаления интродьюсера. Необходимо наблюдать за местом пункции для выявления признаков кровотечения или гематомы.

Период беременности и кормления грудью. Исследования на животных не выявили тератогенного действия эноксапарина. При отсутствии у животных тератогенного эффекта тератогенного влияния у человека не ожидают.

На сегодня в ходе правильно выполненных исследований на двух видах животных доказано, что вещества, вызывающие пороки развития у человека, являются тератогенными для животных.

Профилактика в І триместр беременности и лечение. Клинические данные в настоящее время являются недостаточными для определения возможного тератогенного или фетотоксического эффекта эноксапарина при назначении его с профилактической целью в І триместр беременности и в лечебных дозах на протяжении всего периода беременности. Поэтому нежелательно применять эноксапарин для профилактики в І триместр беременности и в терапевтических дозах на протяжении всего периода беременности.

Если планируется применение эпидуральной анестезии, профилактическое применение эноксапарина следует прекратить, если это возможно, за 12 ч до анестезии.

Эпидуральную или спинальную анестезию никогда не следует проводить во время лечения низкомолекулярным гепарином.

Профилактика во ІІ и ІІІ триместр беременности. В настоящее время ограниченное количество случаев клинического применения эноксапарина во ІІ и ІІІ триместр беременности не свидетельствует о наличии тератогенного или фетотоксического эффектов при назначении препарата в профилактических дозах. Однако необходимо провести дополнительные клинические исследования последствий влияния препарата при таких состояниях.

Таким образом, профилактическое лечение эноксапарином может рассматриваться только при необходимости.

Если планируется применение эпидуральной анестезии, профилактическое лечение гепарином следует прекратить не позднее чем за 12 ч до проведения анестезии.

Поскольку гастроинтестинальная абсорбция у новорожденных маловероятна, в период кормления грудью лечение гепарином не противопоказано.

Дети. Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуют применять гепарин в педиатрической практике.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Не применяют.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

определенные лекарственные средства или терапевтические классы препаратов могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, ингибиторы ангиотензина ІІ, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные гепарины), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от связанных с ней факторов риска.

Риск ее возникновения возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применяются одновременно.

1. Пациенты в возрасте до 65 лет, получающие терапевтические дозы низкомолекулярного гепарина, и больные пожилого возраста (старше 65 лет), независимо от дозы

Нежелательные комбинации

  • С ацетилсалициловой кислотой в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах (по экстраполяции на другие салицилаты): повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение салицилатами функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки ЖКТ).

Применяют жаропонижающие, обезболивающие средства, не относящиеся к салицилатам (например парацетамол).

  • С НПВП (системное применение): повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение НПВП функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки ЖКТ).

Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо тщательное клиническое наблюдение.

  • С декстраном (парентеральное применение): повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение декстраном функции тромбоцитов).

Комбинации, требующие предупредительных мер

  • С пероральными антикоагулянтами: усиление антикоагуляционного эффекта.

При замене гепарина пероральным антикоагулянтом необходимо внимательное клиническое наблюдение.

Комбинации, требующие осторожности

  • С ингибиторами агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах; НПВП), такими как: абсиксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан.

Повышенный риск возникновения кровотечения.

2. Больные в возрасте до 65 лет, получающие профилактические дозы низкомолекулярного гепарина.

Комбинации, требующие осторожности

Комбинированное применение лекарственных средств, влияющих на разные фазы гемостаза, повышает риск возникновения кровотечения. Поэтому независимо от возраста больного необходимо клиническое наблюдение и, при необходимости, лабораторный контроль при применении профилактических доз низкомолекулярного гепарина одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов (абсиксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитическими средствами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

случайная передозировка при п/к введении низкомолекулярного гепарина в высоких дозах может привести к геморрагическим осложнениям.

При кровотечении для лечения некоторых пациентов можно применять протамина сульфат, учитывая следующие факторы:

  • эффективность протамина намного ниже, чем эффективность, зарегистрированная при передозировках нефракционированного гепарина;
  • ввиду развития побочных реакций (в частности анафилактического шока) необходимо тщательно взвесить соотношение риск/польза для протамина сульфата.

Нейтрализацию гепарина осуществляют с помощью медленного в/в введения протамина (сульфат или гидрохлорид).

Необходимая доза протамина зависит:

  • от введенной дозы гепарина (100 антигепариновых единиц протамина нейтрализуют активность 100 анти-Ха МЕ низкомолекулярного гепарина), если с момента введения эноксапарина натрия прошло не более 8 ч;
  • от времени, прошедшего с момента введения гепарина:
  • — возможно проведение инфузии 50 антигепариновых единиц протамина на 100 анти-Ха МЕ эноксапарина натрия, если с момента введения эноксапарина натрия прошло более 8 ч, или если будет необходимость в применении второй дозы протамина;
  • — если с момента инъекции эноксапарина натрия прошло более 12 ч, нет необходимости вводить протамин.

Эти рекомендации касаются больных с нормальной функцией почек, получающих повторные дозы.

Однако невозможно полностью нейтрализовать анти-Ха-активность. Более того, нейтрализация может быть временной из-за особенности абсорбции низкомолекулярного гепарина, и в результате может возникнуть необходимость распределить общую рассчитанную дозу протамина на несколько инъекций (2–4) для введения на протяжении 24 ч.

После попадания низкомолекулярного гепарина в желудок тяжелые осложнения маловероятны даже при больших количествах (таких случаев не зарегистрировано) из-за незначительного всасывания лекарственного средства в желудке и кишечнике.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Дата добавления: 07.12.2018 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Цены на КЛЕКСАН® в городах Украины

Винница 1319.46 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1195.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Винница, ул. Замостянская, 14, тел.: +380432261002

Днепр 1316.82 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1211.9 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Днепропетровск, ул. Титова, 30, тел.: +380563721615

Житомир 1255.41 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1211.04 грн./уп.
«САНИТАС» Житомир, ул. Хлебная, 39/19, тел.: +380412463046

Запорожье 1235.98 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1208.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Запорожье, ул. Новокузнецкая, 17, тел.: +380617699904

Ивано-Франковск 1284.53 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1224.5 грн./уп.
«ЗДОРОВЕНЬКИ БУЛЫ» Ивано-Франковск, ул. Мазепы Гетьмана, 1

Киев 1281.83 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1192 грн./уп.
«ЖОЛДИФАРМ» Киев, ул. Голосеевская, 18, тел.: +380443371754

Кропивницкий 1341.57 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1268.2 грн./уп.
«АПТЕКА НИЗКИЕ ЦЕНЫ №1» Кировоград, ул. Преображенская, 16Р

Луцк 1322.5 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1252.4 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Луцк, просп. Воли, 5/1, тел.: +380503097947

Львов 1288.31 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1162.63 грн./уп.
«ПУЛЬС» Львов, ул. Садовая, 2А, тел.: +380322453431

Николаев 1270.46 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1257.97 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Николаев, ул. Чкалова, 91А, тел.: +380512769961

Одесса 1312.92 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1205.9 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Одесса, просп. Глушко Академика, 22, тел.: +380935043543

Полтава 1278.45 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1184.1 грн./уп.
«АПТЕКА 9-1-1» Полтава, ул. Великотырновская, 35/2

Ровно 1273.24 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1182.9 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Ровно, ул. Богоявленская, 30, тел.: +380362460595

Сумы 1223.95 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1185.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Сумы, ул. Ильинская, 49, тел.: +380636104320

Тернополь 1296.11 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1173.2 грн./уп.
«ЗДОРОВЕНЬКИ БУЛЫ» Тернополь, ул. Русская, 21, тел.: +380683466565

Ужгород 1316.13 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1290.03 грн./уп.
«D.S.» Ужгород, ул. Капушанская, 15А, тел.: +380312614451

Харьков 1280.29 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1153.9 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Харьков, ул. Отакара Яроша, 21, тел.: +380577730479

Херсон 1269.94 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1257.97 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Херсон, ул. Привокзальная, 1, тел.: +380552701250

Хмельницкий 1305.1 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1235 грн./уп.
«D.S.» Хмельницкий, шоссе Львовское, 1

Черкассы 1285.07 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1222.6 грн./уп.
«АПТЕКА НИЗКИЕ ЦЕНЫ №1» Черкассы, ул. Сумгаитская, 24/3

Чернигов 1297.55 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1215.9 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Чернигов, просп. Мира, 35, тел.: +380462674857

Черновцы 1299.86 грн./уп.

КЛЕКСАН® р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза № 10, Sanofi ..... 1257.97 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Черновцы, ул. Главная, 200, тел.: +380372931378