Цефалоспорины — это группа β-лактамных антибиотиков, химическая структура которых основывается на молекуле 7-аминоцефалоспориновой кислоты, продукте метаболизма гриба Cephalosporіum aeromonіum (Фармацевтична енциклопедія). Молекула цефалоспоринов представлена комбинацией дигидротиазинового и четырехчленного β-лактамного кольца. Различный спектр антибактериальной активности представителей этой группы обусловлен различиями в строении их боковых цепей (Harrison C.J., 2008).
Цефтазидим является 2-аминотиазолиловым производным цефалоспорина С, который был разработан Glaxo Research Laboratories (Гринфорд, Миддлсекс, Великобритания) и вскоре был представлен на фармацевтическом рынке США под торговым названием Фортаз. Антибиотик демонстрирует сходный с другими цефалоспоринами уровень эффективности и безопасности, однако характеризуется повышенной активностью in vitro против широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa (Gentry L.O., 1985).

Химическая структура и свойства цефтазидима

Цефтазидим является представителем группы аминотиазолиловых цефалоспоринов и сходен по своим свойствам с цефотаксимом, цефтизоксимом, цефтриаксоном и цефменоксимом. Однако в отличие от этих представителей цефалоспоринов, которые отличаются друг от друга только типом замещения в положении 3 цефемного ядра, цефтазидим содержит пиридиний-1-илметил и {[(2Z)-2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-{[(2-карбоксипропан-2-ил)окси]имино}ацетамидогруппы в положениях 3 и 7 цефемного скелета соответственно (National Center for Biotechnology Information, 2020). Такая структура обусловливает меньшую его активность в отношении грамположительных кокков, однако по той же причине повышает активность в отношении P.aeruginosa (Gentry L.O., 1985).
Для медицинского применения цефтазидим производится в лекарственной форме, которая легко растворяется в стерильной воде. Кроме того, препарат совместим с раствором декстрозы, 0,9% раствором натрия хлорида и раствором натрия лактата для инъекций. Готовый раствор достаточно стабилен и сохраняет свою активность в течение 18 ч при комнатной температуре или в течение 7 дней в холодильнике. Также он совместим с 0,5% и 1% раствором лидокаина гидрохлорида для в/м инъекций (Gentry L.O., 1985).

Механизм действия цефтазидима

Цефтазидим, как и другие цефалоспорины, ингибирует синтез клеточной стенки подобно механизму действия пенициллиновых производных. Так же, как и другие аминотиазолиловые цефалоспорины, цефтазидим характеризуется высокой аффинностью к пенициллин-связывающим белкам (ПСБ) как у грамположительных, так и у грамотрицательных микроорганизмов. Филаментация и возможный лизис клеток Escherichia coli и Р. aeruginosa обусловлены его основной активностью против деятельности ПСБ-3, однако при более высоких концентрациях цефтазидим также ингибирует ПСБ-1a и 1b. Бактерицидный эффект в отношении Staphylococcus aureus связан с тем, что цефтазидим имеет высокую аффинность к грамположительным ПСБ-1, ПСБ-2 и, в меньшей степени, аффинность к ПСБ-3 (Gentry L.O., 1985). Однако следует заметить, что в отношении S. aureus цефтазидим проявляет более слабое действие, нежели цефалоспорины 1-го и 2-го поколения (Richards D.M., 1985).

β-Лактамазная стабильность цефтазидима

β-Лактамазная стабильность цефтазидима является одной из уникальных характеристик по сравнению с другими цефалоспоринами широкого спектра действия. Цефтазидим устойчив в отношении β-лактамаз типов Richmond, Sykes, TEM-1 и TEM-2. Он устойчив в отношении как плазмидо-опосредованных, так и хромосомных β-лактамаз, продуцируемых штаммами P. aeruginosa (Gentry L.O., 1985).

Фармакокинетические свойства цефтазидима

Т_½ цефтазидима — 1,4–2,1 ч. Он не определяется в сыворотке крови в интервале 8–12 ч после введения. Это означает, что для поддержания эффективной антибактериальной концентрации препарата его необходимо вводить с интервалом 6–8 ч. Цефтазидим не подвергается метаболизму в человеческом организме и выводится почками в неизмененном виде. Соответственно, при снижении почечной функции снижается его выведение из плазмы крови. Однако существуют некоторые данные (Bui S., 2020) о повышении клиренса препарата у больных кистозным фиброзом. Что же касается терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН), цефтазидим выводится путем гемодиализа или перитонеального диализа, в то время как добавление препарата в диализный раствор приводит к росту его сывороточных концентраций. Так что если пациенту во время проведения перитонеального диализа или гемодиализа требуется лечение цефтазидимом, то следует вводить внутривенно нагрузочную и поддерживающие дозы согласно инструкции МЗ Украины. В качестве альтернативы можно рассматривать добавление цефтазидима в диализный раствор из расчета 250 мг на 2 л жидкости (Gentry L.O., 1985). В этом случае следует учитывать, что раствор цефтазидима сохраняет свою биохимическую стабильность в течение не менее чем 12 ч при температуре тела (37 °С) (Kandel S., 2018).
В исследовании на животных установлено, в режиме монотерапии цефтазидим характеризуется минимальной нефротоксичностью, а при введении крысам сочетанно с гентамицином проявляет даже защитный эффект. Аналогично в режиме монотерапии у людей не было выявлено таких критериев нефротоксичности, как снижение клиренса креатинина, экскреция В₂-микроглобулина или элиминация фермента ресничатого эпителия аланин-аминопептидазы.
Цефтазидим проникает в ткани и биологические жидкости организма (Gentry L.O., 1985):

водянистая влага глаза – 7–15 нг/мл;
плевральный выпот — 14-30 нг/мл;
грудное молоко — 2,2-8,2 нг/мл. После в/в введения 2 г цефтазидима концентрация его в материнском молоке возрастает в течение 3 ч;
ликвор — <1 нг/мл в норме. Однако при менингите проницаемость мозговых оболочек повышается и концентрация цефтазидима после болюсного введения достигает 0,8–18 нг/мл;
перитонеальный выпот — 8–18 нг/мл. Хотя концентрация вариабельна и зависит от обстоятельств заболевания, она достаточна для ингибирования большинства интраабдоминальных патогенов, исключая анаэробы и энтерококки;
асцитический транссудат — 57-–133 нг/мл. Препарат быстро проникает в асцитическую жидкость: концентрация препарата в ней превышает 10 нг/мл уже через 6 ч;
мышечная ткань, жировая ткань — 9,2–10,7 нг/мл;
желчь — 35–45 нг/мл;
костная ткань — 20 нг/мл;
кожа — >6,6 нг/мл.

Изучение фармакодинамических характеристик in vitro цефтазидима позволяет установить времязависимый бактерицидный эффект. Однако межиндивидуальные различия критических больных оказывают значительное влияние на объем распределения препарата, что, в свою очередь, влияет на фармакодинамику. При этом установлено, что непрерывное введение цефтазидима позволяет достичь лучших фармакодинамических результатов у тяжелых пациентов, в частности при лечении вентилятор-ассоциированной пневмонии (Cousson J., 2015).

Клиническое применение цефтазидима

Инфекции мочевыводящих путей
Цефтазидим показан для лечения пациентов как с острыми, так и с хроническими инфекциями мочевыводящих путей. В большом коллаборационном исследовании установлено, что дозы 0,25, 0,5 и 1,0 г, вводимые 2 раза в сутки эффективны для эрадикации наиболее распространенных патогенов, которые вызывают инфекционно-воспалительные заболевания и инфекции мочевыводящих путей. В том же исследовании установлено, что суперинфекция резистентными штаммами Pseudomonas spp., S. faecalis, C.albicans наблюдается у 79% пациентов. Naber K.G. и соавторы исследовали возможности лечения цефтазидимом при заболеваниях мочевыводящих путей, вызванных госпитальной микрофлорой. Установлено, что применение антибиотика в дозе 2 г 2 раза в сутки позволяет достичь эрадикации возбудителя у 74% пациентов, однако у 33% после курса лечения наблюдается реинфекция. По данным разных исследователей, цефтазидим по эффективности сопоставим, а иногда и превосходит тобрамицин (73% вылеченных пациентов против 62%) (Gentry L.O., 1985).
Инфекции нижних дыхательных путей
Цефтазидим широко применяется для лечения как внегоспитальных, так и госпитальных инфекций нижних дыхательных путей. По данным исследователей, успех терапии инфекций, вызванных P. aeruginosa составляет 65,3%; H. influenzae и других распространенных грамположительных респираторных патогенов — 82–94%. Установлено, что у пациентов с нейтропенией при монотерапии цефтазидимом клиническое выздоровление достигается в 41% случаев, а в комбинации с тобрамицином — в 63% случаев (Gentry L.O., 1985). По мнению экспертов, и сегодня цефтазидим является одним из препаратов выбора для лечения госпитальных пневмоний, однако его роль в качестве эффективного противомикробного агента была поставлена под угрозу из-за резкого повышения показателей бактериальной резистентности за последнее десятилетие, особенно у P. aeruginosa и Acinetobacter baumannii. Поэтому для сохранения эффективности препарата важно иметь четкое представление о местных тенденциях резистентности, а также комбинировать его с ингибиторами β-лактамаз и другими антибактериальными препаратами (Choi S.H., 2012). Особенно важна информация о локальной чувствительности возбудителя при лечении вентилятор-ассоциированной пневмонии (Cousson J., 2015). Это тяжелое заболевание, которое развивается у пациентов, находящихся на ИВЛ в течение длительного времени. Такая пневмония характеризуется сложным многокомпонентным патогенезом: мультирезистентная госпитальная микрофлора; нарушение физиологического дренирования дыхательных путей; истощение защитных сил организма в связи с тяжелым основным заболеванием и т.д.
Инфекции кожи, ее производных, костей и суставов
Существует информация относительно эффективности цефтазидима у пациентов с инфекциями кожи и ее производных (например подмышечные потовые железы), включая целлюлит, раневые инфекции, абсцессы и кожные язвы. Наибольшая эффективность от применения цефтазидима наблюдается при псевдомонадной этиологии патологического процесса (около 88%). При инфекциях костей и суставов (например остеомиелит) наилучший результат достигается при сочетании антибиотикотерапии с хирургическим дренированием патологического очага (Gentry L.O., 1985).
Акушерские и гинекологические инфекции
Цефтазидим применяется для лечения различных акушерских и гинекологических инфекций. Согласно данным исследований, у 93% пациенток наблюдается положительная клиническая реакция на терапию инфекций, вызванных грамположительной или смешанной грамотрицательной микрофлорой (исключая B. fragilis) — бактериального эндометрита, сальпингита или постгистерэктомического воспаления тазовой клетчатки. Такой эффект обусловлен тем, что концентрации антибиотика в тканях матки, яичников и влагалища значительно превышают минимальные ингибирующие концентрации для большинства патогенов (Gentry L.O., 1985).

Применение цефтазидима в педиатрии

Цефтазидим применяется в педиатрии для лечения различных инфекционных заболеваний, включая те, которые развиваются на фоне нейтропении или злокачественного новообразования, в том числе может быть рекомендован для эмпирической начальной терапии (Mustafa M.M., 2001). Дозу и режим введения препарата следует подбирать в соответствии с инструкцией МЗ Украины (Gentry L.O., 1985).

Цефтазидим: заключение

Цефтазидим является представителем III поколения цефалоспориновых антибиотиков с широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая Escherichia coli и P. aeruginosa (Bian L., 2015). Благодаря отсутствию ототоксичности и нефротоксичности цефтазидим может применяться в качестве альтернативы аминоглизкозидным препаратам для лечения госпитальных инфекций различной локализации (Gentry L.O., 1985).

Аналоги Цефтазидим