0
UA | RU

Линпарза капсулы (Lynparza™ capsules)

Состав и форма выпуска

ВеществоКоличество
Олапариб50 мг
№ UA/14747/01/01 от 13.05.2020
По рецепту
Классификация
Лекарственные средства
Активное вещество

Фармакологические свойства

фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Олапариб — это мощный ингибитор поли(АДФ-рибозы)-полимеразы человека (PARP-1, PARP-2 и PARP-3), который подавляет рост определенных опухолевых клеток in vitro и рост опухолей in vivo при применении отдельно или в комбинации с традиционными препаратами химиотерапии.

PARP необходимы для эффективной репарации одноцепочечных разрывов ДНК, и важный аспект PARP-индуцированной ДНК-репарации требует, чтобы после модификации хроматина PARP модифицировала сама себя и отделилась от ДНК для облегчения доступа ферментам, которые осуществляют эксцизионную репарацию путем удаления поврежденных азотистых оснований (BER). Когда олапариб соединяется с активным сайтом ДНК-ассоциированной PARP, она препятствует отсоединению PARP, фиксируя ее на ДНК и таким образом блокируя репарацию. В клетках, в которых происходит репликация, это приводит к двухцепочечным разрывам ДНК, когда репликационная вилка встречается с аддуктом PARP-ДНК. В нормальных клетках репарация таких двухцепочечных разрывов ДНК происходит путем гомологической рекомбинации, для которой нужны функциональные гены BRCA1 и BRCA2. При отсутствии функциональных генов BRCA1 или BRCA2 репарация двухцепочечного разрыва ДНК путем гомологической рекомбинации невозможна. Вместо этого активируются альтернативные, ненадежные пути, такие как негомологические соединения концов, что приводит к повышению нестабильности генома. После нескольких циклов репликации геномная нестабильность может достичь чрезмерного уровня и привести к гибели раковой клетки, поскольку такие клетки имеют большее количество ДНК-повреждений, чем нормальные клетки.

В моделях недостаточности BRCA in vivo применение олапариба после терапии препаратами платины задерживало прогрессирование опухоли и позволяло повысить общую выживаемость по сравнению с применением препаратов платины отдельно.

Выявление мутаций BRCA. Пациентам можно применять препарат Линпарза, если у них установлена или подозревается вредная мутация BRCA (то есть мутация, которая нарушает нормальную функцию гена) — герминальная или соматическая, в клетках опухоли (по результатам валидизированного анализа).

Клиническая эффективность. Безопасность и эффективность олапариба как средства поддерживающей терапии пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным раком яичника высокой степени злокачественности, в том числе раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком, после применения одной или более схем терапии с препаратами платины оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II (исследование 19). В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии олапарибом, который применяли до прогрессирования заболевания, с отсутствием поддерживающего лечения на примере 265 пациентов (136 в группе олапариба, 129 — в группе плацебо) с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичника, у которых удалось достичь полного (ПО) или частичного ответа (ЧО), установленного по Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), и/или уровня CA-125 по определению Международной интергруппы гинекологического рака (Gynecologic Cancer InterGroup — GCIG) (снижение уровня CA-125 по меньшей мере на 50% по сравнению с последней пробой перед началом лечения, подтверждение результата через 28 дней), после завершения одной или более схем химиотерапии с применением препаратов платины. Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которую определял исследователь по критериям RECIST 1.0. Вторичными конечными точками эффективности были общая выживаемость (ОВ), частота контроля заболевания, которая определялась как подтвержденная ПО/ЧО + СБ (стабилизация болезни), качество жизни, обусловленное состоянием здоровья и симптомами заболевания. Также выполнен эксплоративный анализ времени до начала первой последующей терапии или смерти (ВППТ) и времени до начала второй последующей терапии или смерти (ВВПТ — аппроксимация ВБП2).

В исследование включали только пациентов с частично чувствительным (продолжительность безплатинового периода 6–12 мес) или чувствительным (продолжительность безплатинового периода >12 мес) к препаратам платины рецидивирующим раком, которые находились в стадии ремиссии после завершения последней химиотерапии с применением препаратов платины. Предварительное применение олапариба или других ингибиторов PARP не разрешалось. Предшествующая терапия бевацизумабом была разрешена, кроме случаев, когда это лекарственное средство входило в схему лечения, которая применялась непосредственно перед рандомизацией. Повторная терапия олапарибом после прогрессирования заболевания на фоне его применение не разрешалась. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (77%). Данные о пациентках с функциональным статусом 2–4 отсутствуют.

Медиана времени от завершения последней схемы химиотерапии с препаратами платины до рандомизации пациентов в исследование составила 40 дней. В среднем пациенты ранее проходили 3 схемы химиотерапии (от 2 до 11) и 2,6 схемы (от 2 до 8) химиотерапии с препаратами платины. Интервал без применения препаратов платины составил >12 мес у 60% и >6–12 мес — у 40% пациентов. Ответ на химиотерапию с препаратами платины был полным у 45% и частичным — у 55% пациентов. В группах олапариба и плацебо 6 и 5% пациентов соответственно ранее уже получали бевацизумаб.

Продолжительность лечения в группе олапариба была длительнее, чем в группе плацебо. В группе олапариба препарат в течение >2 лет применяли в целом 32 (23,5%) пациента, в группе плацебо — 5 (3,9%) пациентов. Лечение ≥5 лет в общей сложности получали 18 (13,2%) пациентов в группе олапариба и 1 (0,8%) пациент в группе плацебо.

Достигнута главная цель исследования: продемонстрировано статистически значимое улучшение ВБП при применении олапариба по сравнению с плацебо в общей популяции с отношением рисков (ОР) 0,35 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,25–0,49; p<0,00001; медиана 8,4 мес для олапариба по сравнению с 4,8 мес — для плацебо). На момент окончательного анализа ОВ (дата прекращения сбора данных (DCO) 9 мая 2016 г.) со зрелостью данных 79%, ОР олапариба по сравнению с плацебо составило 0,73 (95% ДИ 0,55–0,95; р=0,02138 [не соответствует предварительно определенному уровню значимости <0,0095]; медиана 29,8 мес для олапариба по сравнению с 27,8 мес — для плацебо).

Предварительно запланированный анализ подгрупп по статусу мутации BRCA выявил, что в подгруппе пациентов с раком яичника и мутацией BRCA (n=136; 51,3%) клиническая эффективность поддерживающей монотерапии олапарибом была наивысшей. На момент включения не требовалось подтверждение мутации BRCA1/2 (у некоторых пациенток статус мутации BRCA был определен ретроспективно). По отношению к пациентам с соматическими мутациями BRCA в опухолях имеются ограниченные данные; у 10 пациенток группы олапариба и 10 пациенток группы плацебо было определено наличие соматической мутации BRCA1/2. Для анализа подгрупп стратегия множественных тестов не применялась.

У пациентов с мутацией BRCA (n=136) отмечали статистически значимое улучшение ВБП, ВППТ и ВВПТ. Медиана улучшения ВБП в группе олапариба была на 6,9 мес больше, чем в группе плацебо (ОР=0,18; 95% ДИ 0,10–0,31; p<0,00001; медиана 11,2 и 4,3 мес соответственно). ВБП, определенная по оценке исследователя, согласовывалась с ВБП, определенной по результатам слепой централизованной оценки данных рентгенологического обследования, проведенной в независимой центральной лаборатории. На момент окончательного анализа (DCO 9 мая 2016 г.) период времени от рандомизации до начала первой последующей терапии или смерти (ВППТ) в группе олапариба был на 6,1 мес дольше, чем в группе плацебо (ОР=0,33; 95% ДИ 0,29–0,64; p=0,00003; медиана: 15,6 и 6,2 мес соответственно). Период времени от рандомизации до начала второй последующей терапии или летального исхода (ВВПТ) в группе олапариба был на 6,1 мес дольше, чем в группе плацебо (ОР=0,43; 95% ДИ 0,29–0,64; p=0,00003; медиана: 21,4 и 15,3 мес соответственно). Для вторичной конечной точки ОВ ОР олапариба по сравнению с плацебо составило 0,62 (95% ДИ 0,42–0,93; p=0,02140; медиана: 34,9 и 30,2 мес соответственно) (табл. 1). В группе лечения олапарибом 28,4% пациентов применяли терапию ≥2 лет и 14,9% пациентов — ≥5 лет. В группе лечения плацебо 8,1% пациентов оставались на лечении ≥2 лет и 1,6% пациентов — ≥5 лет. В популяции пациентов с мутацией 1% пациентов оставались на лечении ≥2 лет и 1,6% пациентов — ≥5 лет. В популяции пациентов с мутацией 1% пациентов оставались на лечении ≥2 лет и 1,6% пациентов — ≥5 лет. В популяции пациентов с мутацией BRCA частота контроля заболевания на 24-й неделе составила 57 и 24% в группах олапариба и плацебо соответственно.

Не установлено статистически значимой разницы между группами олапариба и плацебо по оценке пациентами симптомов или качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, по показателям улучшения и ухудшения индекса выраженности симптомов рака яичника (Ovarian Symptom Index (FOSI) по соответствующему опроснику FACT [функциональной оценки терапии рака] Национальной онкологической сети США [NCCN, USA]), показателям результатов исследования (Trial Outcome Index [TOI]) и опроснику функциональной оценки терапии рака для общей оценки рака яичника (Functional Analysis of Cancer Therapy — Ovarian total score [FACT-O total]).

Основные данные по эффективности препарата в популяции пациентов с мутациями BRCA, полученные в исследовании 19, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Основные данные по эффективности препарата при применении у пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичника и мутациями BRCA, полученные в исследовании 19

ВБП (DCO 30 июня 2010 г.) N событий/пациентов, n (%) Медиана ВБП, мес ОРа 95% ДИ р-значение (двухстороннее)
Олапариб 400 мг 2 раза в сутки 26/74 (35%) 11,2 0,18 0,10–0,31 <0,00001
Плацебо 46/62 (74%) 4,3
ВВПТ — апроксимация ВБП2

(DCO 9 мая 2016 года)

N Медиана ВВПТ (мес) ОРа 95% ДИ р-значение*

(двухстороннее)

Олапариб 400 мг 2 раза в сутки 53/74 (72%) 21,4 0,43 0,29–0,64 0,00003
Плацебо 56/62 (79%) 15,3
Промежуточная ОВ (73% зрелости) N Медиана ОВ (мес) ОРа 95% ДИ р-значение*

(двухстороннее)

Олапариб 400 мг 2 раза в сутки 49/74 (50%) 34,9 0,62 0,42–0,93 0,02140
Плацебоb 50/62 (55%) 30,2

*Для анализа по подгруппам стратегия множественных тестов не применялась.

aОР — отношение рисков. Значение <1 свидетельствует о преимуществе олапариба. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как лечение, этническое происхождение, чувствительность к препаратам платины и ответ на последнюю терапию препаратами платины.

bОколо 25% пациентов группы плацебо с мутацией BRCA (14/62; 22,6%) получили дальнейшую терапию ингибитором PARP.

N — количество случаев/число рандомизированных пациентов; ДИ — доверительный интервал, DCO — дата прекращения сбора данных; ВВПТ — время от рандомизации до начала второй последующей терапии или летального исхода.

В исследовании 19 у 20 пациентов выявлена соматическая мутация BRCA (наличие мутации в клетках опухоли, но ген дикого типа в гаметоцитах). Согласно ограниченным данным в отношении пациентов с соматической мутацией гена BRCA (sBRCA) в клетках опухоли зарегистрированное количество случаев прогрессирования заболевания или смерти в группе олапариба была меньше, чем в группе плацебо (табл. 2).

Таблица 2. Обобщенные данные по выживаемости без прогрессирования заболевания и ОВ участников исследования 19 с мутацией гена sBRCA

Показатель N событий/пациентов, n (%)
Выживаемость без прогрессирования заболевания  
Олапариб 400 мг 2 раза в сутки 3/10 (30%)
Плацебо 8/10 (80%)
ОВ  
Олапариб 400 мг 2 раза в сутки 6/10 (60%)
Плацебо 8/10 (80%)

Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам позволило не подавать результаты исследований по применению Линпарзы во всех подгруппах пациентов детского возраста с карциномой яичника (кроме рабдомиосарком и герминальных опухолей) (информация о применении препарата у пациентов детского возраста приведена в разделе ПРИМЕНЕНИЕ).

Фармакокинетика. При применении олапариба в капсулах в дозе 400 мг 2 раза в сутки кажущийся клиренс составляет ≈8,6 л/ч, кажущийся объем распределения ≈167 л, а терминальный T½ — 11,9 ч.

Всасывание. После приема внутрь олапариба в форме капсул препарат быстро всасывается; Cmax в плазме крови обычно достигается через 1–3 ч после приема. При многократном применении выраженной аккумуляции препарата не наблюдается; равновесное состояние достигается через ≈3–4 сут.

Сопутствующий прием пищи замедляет скорость (tmax продлевается на 2 ч) и незначительно повышает степень всасывания олапариба (AUC возрастает на ≈20%). Поэтому препарат Линпарза рекомендуется принимать не менее чем через 1 ч после еды и воздерживаться от приема пищи в течение 2 ч после приема препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Распределение. In vitro связывание с белками при клинически релевантных концентрациях 10 мкг/мл составляет около 82%.

In vitro связывание олапариба с белками плазмы крови человека было дозозависимым; связанная фракция составляла около 91% при концентрации 1 мкг/мл, снижаясь до 82% при 10 мкг/мл и до 70% — при 40 мкг/мл. В р-рах очищенных белков фракция олапариба, связанная с альбумином, составляла около 56% и не зависела от концентрации олапариба. По результатам такого же анализа фракция, связанная с α1-кислым гликопротеином, составляла 29% при концентрации 10 мкг/мл с тенденцией к уменьшению связывания при более высоких концентрациях.

Биотрансформация. In vitro показано, что за метаболизм олапариба отвечает преимущественно CYP 3A4.

После приема внутрь 14C-олапариба у пациентов большая часть циркулирующей в плазме крови радиоактивной метки приходилась на неизмененный олапариб (70%), который также был основным компонентом, выявленным в моче и кале (15 и 6% дозы соответственно). Олапариб подвергается значительному метаболизму. Основную его часть составляют реакции окисления, ряд продуктов которых в дальнейшем подвергается глюкуронидной или сульфатной конъюгации. В плазме крови, моче и кале выявлено до 20; 37 и 20 метаболитов соответственно, большинство из них составляло <1% введенной дозы. Основными циркулирующими в крови компонентами были гидроксициклопропиловое соединение с разомкнутым кольцом и два продукта моноокисления (≈10% каждый), один из которых был также основным метаболитом, выявленным в кале (6 и 5% от радиоактивности, выведенной соответственно с мочой и калом).

In vitro олапариб слабо подавлял или не оказывал никакого ингибирующего влияния на UGT2B7 или CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1, и не ожидается, что препарат будет оказывать клинически значимое, зависящее от времени угнетающее влияние на любой из ферментов цитохрома P450.

Данные исследований in vitro также указывают на то, что олапариб не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2 и не ингибирует OATP1B3, OAT1 или MRP2.

Выведение. После приема разовой дозы 14C-олапариба ≈86% радиоактивной метки выводилось в течение 7-дневного периода сбора данных, ≈44% — с мочой и ≈42% — с калом. Подавляющее количество вещества выведено в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) AUC была выше на 24%, а Cmax — на 15% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Коррекции дозы препарата Линпарза у пациентов с легким нарушением функции почек не требуется.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) AUC была выше на 44%, а Сmax — на 26% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Рекомендуется корректировать дозу препарата Линпарза для лечения пациентов с умеренным нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Данные по применению препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) отсутствуют.

Нарушение функции печени. У пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлду — Пью) AUC была выше на 15%, а Cmax — 13% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, а у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлду — Пью) AUC увеличивалась на 8%, а Cmax снижалась на 13% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Коррекция дозы препарата Линпарза не требуется пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Данные относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют (класс С по Чайлду — Пью).

Дети. Исследований фармакокинетики олапариба у детей не проводили.

Доклинические данные по безопасности

Генотоксичность. Олапариб не проявлял мутагенных свойств, однако оказывал кластогенное действие в клетках млекопитающих in vitro. При пероральном введении крысам олапариб индуцировал образование микроядер в костном мозге. Такая кластогенная активность согласуется с известными фармакологическими свойствами олапариба и свидетельствует о возможности генотоксического действия у человека.

Токсичность при многократном применении. В исследованиях токсичности препарата при его многократном пероральном применении крысам и собакам в период до 6 мес суточные дозы олапариба переносились хорошо. Основным органом-мишенью у животных обоих видов был костный мозг, токсическое воздействие на который сопровождалось изменениями периферических гематологических показателей. Эти изменения были обратимыми в течение 4 нед после прекращения введения препарата. У крыс также выявлены минимальные дегенеративные изменения ЖКТ. Эти изменения возникали при экспозициях препарата, ниже тех, которые наблюдаются в клинических условиях.

Исследования с использованием клеток красного костного мозга человека показали, что непосредственная экспозиция олапариба может оказывать токсическое воздействие на клетки костного мозга в анализах ex vivo.

Токсическое воздействие на репродуктивную функцию. В исследовании фертильности самок при применении препарата крысам до имплантации эмбрионов, несмотря на продление периода эструса у некоторых животных, влияния на способность к спариванию и частоту беременности не выявлено. Однако эмбриофетальная выживаемость была несколько снижена.

В исследованиях эмбриофетального развития на примере крыс при применении олапариба в дозах, не оказывающих значительного токсического воздействия на материнский организм, отмечено снижение эмбриофетальной выживаемости, уменьшение массы плода и возникновение пороков развития, в том числе значительных пороков развития глаз (например анофтальмии, микрофтальмии), пороков развития позвоночника/ребер, внутренних органов и скелета.

Канцерогенность. Исследований по изучению канцерогенности олапариба не проводили.

Показания Линпарза капсулы

препарат Линпарза назначают в качестве монотерапии для поддерживающего лечения у взрослых пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным эпителиальным раком яичника, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности с мутацией гена BRCA (герминальной и/или соматической), у которых удалось достичь полного или частичного ответа на химиотерапию с применением препаратов платины.

Применение Линпарза капсулы

терапию препаратом Линпарза следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Прежде чем начинать терапию Линпарзой, необходимо обязательно убедиться в наличии у пациента мутации (герминальной или в клетках опухоли) гена предрасположенности к раку молочной железы (BRCA). Статус мутации BRCA следует определять в лаборатории с соответствующим опытом с помощью валидированного метода анализа (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Генетическую консультацию пациентов с мутациями BRCA необходимо проводить в соответствии с местными нормами и требованиями.

Дозы. Рекомендуемая доза Линпарзы составляет 400 мг (8 капсул) 2 раза в сутки, что соответствует общей суточной дозе 800 мг.

Применение препарата Линпарза следует начинать не позднее чем через 8 нед после введения последней дозы препарата платины.

Применение препарата рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания. Данные о повторной терапии Линпарзой после дальнейшего рецидива отсутствуют (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Пропущенный прием дозы. В случае пропуска приема дозы препарата Линпарза следует принять следующую обычную дозу в запланированное время.

Коррекция дозы в случае возникновения побочных реакций. Лечение можно прерывать для коррекции побочных реакций, таких как тошнота, рвота, диарея и анемия, также можно снизить дозу препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Дозу рекомендуется снизить до 200 мг 2 раза в сутки (что соответствует общей суточной дозе 400 мг).

Если дозу необходимо снизить еще больше, ее снижают до 100 мг 2 раза в сутки (что соответствует общей суточной дозе 200 мг).

Коррекция дозы при одновременном применении с ингибиторами CYP 3A. Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP 3A не рекомендуется, поэтому следует рассмотреть применение альтернативных средств. Если необходимо одновременно применить мощный ингибитор CYP 3A, дозу препарата Линпарза рекомендуется снизить до 150 мг 2 раза в сутки (что соответствует общей суточной дозе 300 мг). Если необходимо одновременно использовать умеренный ингибитор CYP 3A, дозу препарата Линпарза рекомендуется снизить до 200 мг 2 раза в сутки (что соответствует общей суточной дозе 400 мг) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Особые популяции пациентов. Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекции начальной дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата у пациентов в возрасте от 75 лет ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек. Рекомендованная доза препарата Линпарза для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) составляет 300 мг 2 раза в сутки (что соответствует общей суточной дозе 600 мг).

Препарат Линпарза может применяться у пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) без коррекции дозы.

Препарат Линпарза не рекомендуется для применения у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин), поскольку безопасность и фармакокинетика препарата не изучались у этих пациентов. Препарат Линпарза можно назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек только в случае если польза от такого лечения превышает потенциальный риск; пациент нуждается в тщательном мониторинге функции почек и побочных реакций.

Пациенты с нарушением функции печени. Препарат Линпарза можно применять у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по Чайлду — Пью) без коррекции дозы (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Препарат Линпарза не рекомендуется для применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлду — Пью), так как эффективность и безопасность препарата у таких пациентов не изучали.

Пациенты неевропеоидной расы. Клинические данные относительно применения препарата у пациентов неевропеоидной расы ограничены. Однако коррекции дозы с учетом этнического происхождения не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Способ применения. Препарат предназначен для перорального применения.

Поскольку пища влияет на всасывание олапариба, препарат следует принимать не менее, чем через 1 ч после еды; после приема желательно воздерживаться от употребления пищи в течение 2 ч.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков не изучали. Данные отсутствуют.

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Кормление грудью в период лечения и в течение 1 мес после приема последней дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Побочные эффекты

резюме профиля безопасности. На фоне монотерапии препаратом Линпарза обычно возникали легкие или умеренные побочные реакции (1-й или 2-й степени по СТСАЕ), не требовавшие отмены препарата. Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях на фоне монотерапии препаратом Линпарза (≥10% пациентов), были тошнота, утомляемость (включая с астенией), рвота, анемия, диарея, снижение аппетита, головная боль, кашель, дисгевзия, диспепсия, нейтропения, головокружение и лейкопения.

Перечень побочных реакций. Профиль безопасности основывается на объединенных данных 1525 пациентов с солидными опухолями, которые в клинических исследованиях получали лечение препаратом Линпарза, который применяли в качестве монотерапии, в соответствии с показанием в рекомендованной дозе.

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные в рамках клинических исследований на фоне монотерапии препаратом Линпарза. Реакции представлены предпочтительными терминами, распределенными по классам систем органов MedDRA. В каждом классе системы органов побочные реакции (табл. 3) размещены в порядке снижения частоты возникновения, а затем — в порядке уменьшения тяжести. По частоте побочные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (определение невозможно по имеющимся данным). В этом разделе приведены лишь данные завершенных исследований, для которых известна экспозиция пациентов.

Таблица 3. Перечень побочных реакций

Классы систем органов согласно MedDRA Побочные реакции
Частота возникновения побочных реакций всех степеней согласно CTCAE Частота возникновения побочных реакций 3-й степени тяжести и выше согласно CTCAE
Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто

Анемияа, нейтропенияа, лейкопенияа

Часто

Тромбоцитопенияа, лимфопенияа

Очень часто

Анемияа

Часто

Нейтропенияа, тромбоцитопенияа, лейкопенияа

Нечасто

Лимфопения

Со стороны иммунной системы Часто

Сыпьа

Нечасто

Гиперчувствительностьа, дерматита

Со стороны метаболизма и питания Очень часто

Снижение аппетита

Нечасто

Снижение аппетита

Со стороны нервной системы Очень часто

Головокружение, головная боль, дисгевзия

Нечасто

Головокружение, головная боль

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Очень часто

Кашельа

Нечасто

Кашельа

Со стороны ЖКТ Очень часто

Рвота, диарея, тошнота, диспепсия

Часто

Стоматит, боль в верхних отделах живота

Часто

Рвота, диарея, тошнота

Нечасто

Стоматит, боль в верхних отделах живота

Общие нарушения и состояние места введения Очень часто

Утомляемость (в том числе астения)

Часто

Утомляемость (в том числе астения)

Результаты лабораторных исследований Часто

Повышение уровня креатинина в крови

Нечасто

Увеличение среднего объема эритроцитовb

Нечасто

Повышение уровня креатинина у крови

aАнемия включает предпочтительные термины: анемия, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества эритроцитов, эритропения и снижение гематокрита; нейтропения включает предпочтительные термины: нейтропения, гранулоцитопения, уменьшение количества гранулоцитов и уменьшение количества нейтрофилов, фебрильная нейтропения, инфекция на фоне нейтропении и сепсис на фоне нейтропении; тромбоцитопения включает предпочтительные термины: тромбоцитопения, уменьшение количества тромбоцитов, снижение образования тромбоцитов; лейкопения включает предпочтительные термины: лейкопения и уменьшение количества лейкоцитов; лимфопения включает предпочтительные термины: лимфопения, снижение уровня лимфоцитов и снижение процента лимфоцитов; кашель включает предпочтительные термины: кашель и продуктивный кашель; сыпь включает предпочтительные термины: сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, эксфолиативная сыпь и генерализованная эритема; гиперчувствительность включает предпочтительные термины: гиперчувствительность и чувствительность к препарату; дерматит включает предпочтительные термины: дерматит, аллергический дерматит и эксфолиативный дерматит.

Описание отдельных побочных реакций

Гематологическая токсичность. Анемия и другие проявления гематологической токсичности обычно невысокой степени (степень 1-я или 2-я согласно СТСАЕ), однако имелись сообщения о случаях степени тяжести ≥3-й. Среди нежелательных реакций со степенью тяжести ≥3-й согласно CTCAE, о которых сообщали в клинических исследованиях, наиболее частой была анемия. Медиана времени до первого проявления анемии составляла примерно 4 нед (около 7 нед для событий со степенью тяжести ≥3-й согласно CTCAE). Мероприятия по коррекции в случае анемии включали прекращение применения, снижение дозы препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ) и, если это целесообразно, гемотрансфузию. В исследовании 19 частота анемии составила 22,8% (со степенью тяжести ≥3-й согласно CTCAE — 7,4%), частота прерывания применения, снижения дозы и отмены препарата в связи с анемией составляла 2,9; 5,1 и 0% соответственно; 16,2% пациентов, получавших олапариб, требовалось проведение во время лечения одной и более гемотрансфузий. Продемонстрировано наличие взаимосвязи экспозиция — ответ между олапарибом и случаями снижения уровня гемоглобина. В клинических исследованиях препарата Линпарза частота случаев изменения (снижения) показателей от исходного значения со степенью тяжести ≥2-й согласно CTCAE для гемоглобина составляла 20%, абсолютного количества нейтрофилов — 15%, тромбоцитов — 5%, лимфоцитов — 30% и лейкоцитов — 20% (все процентные величины апроксимированы).

Частота случаев увеличения среднего объема эритроцитов от низкого или нормального исходного значения к превышению уровня верхней границы нормы (ВГН) составила около 55%. После прекращения лечения показатели возвращались к норме без явных клинических последствий.

На начальном этапе рекомендуется выполнение клинического анализа крови, который следует повторять ежемесячно в течение первых 12 мес лечения и периодически после этого, чтобы выявить клинически значимые изменения любого показателя в период лечения, которые могут потребовать прерывания терапии, снижения дозы и/или применения дополнительных лекарственных средств (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Другие данные лабораторных исследований. В клинических исследованиях препарата Линпарза частота случаев изменения (снижения) показателей относительно исходного значения со степенью тяжести ≥2-й согласно CTCAE для креатинина крови составляла около 15%. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании медиана повышения показателя составляла до 23% (изменение в процентах по сравнению с исходным значением), повышение оставалось стабильным со временем, а после прекращения лечения значения возвращались к исходному уровню без явных клинических последствий. У 90% пациентов начальные показатели креатинина отвечали степени тяжести 0-й согласно СТСАЕ, у 10% — степени тяжести 1-й согласно СТСАЕ.

Тошнота и рвота. О тошноте обычно сообщали очень рано, у большинства пациентов первые проявления наблюдались в течение первого месяца лечения препаратом Линпарза. О рвоте сообщали рано, у большинства пациентов первые признаки возникали в течение первых 2 мес лечения препаратом Линпарза. Относительно тошноты и рвоты сообщали, что у большинства пациентов они носят интермиттирующий характер и их можно скорригировать прерыванием применения препарата, снижением его дозы и/или терапией противорвотными средствами. Профилактическое применение антиэметической терапии не обязательно.

Дети. Исследований с участием пациентов детского возраста не проводили.

Другие особые группы пациентов. Данные о безопасности применения препарата у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) и неевропеоидной расы ограничены.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Особые указания

гематологическая токсичность. На фоне применения препарата Линпарза зарегистрированы случаи гематологической токсичности, в том числе клинического диагноза и/или результатов лабораторных исследований, которые свидетельствовали об анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении — обычно легкой или умеренной степени тяжести (1-й или 2-й согласно общим критериям терминологии для обозначения нежелательных явлений (CTCAE)). Пациентам не следует начинать применение препарата до полного выздоровления от гематотоксических эффектов предыдущей противоопухолевой терапии (уровни гемоглобина, количество тромбоцитов и нейтрофилов должны быть в пределах нормы или соответствовать степени тяжести ≤1-й согласно СТСАЕ). На исходном этапе рекомендуется провести клинический анализ крови, который требуется повторять ежемесячно в течение первых 12 мес лечения и периодически после этого, чтобы выявить клинически значимые изменения какого-либо показателя в период лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

В случае тяжелой гематологической токсичности или развития зависимости от переливания крови применение препарата Линпарза следует прервать и провести надлежащее гематологическое исследование. Если показатели крови остаются клинически патологическими через 4 нед после того, как применение препарата временно прекратили, рекомендуется провести анализ костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Частота случаев МДС/ОМЛ у пациентов, получавших монотерапию препаратом Линпарза в клинических исследованиях, включая дальнейшее наблюдение за продолжительностью выживаемости составляла <1,5% и большинство событий — с летальным исходом. Длительность применения олапариба у пациентов, у которых развился МДС/ОМЛ, колебалась от <6 мес до >2 лет. У всех пациентов отмечали факторы, которые потенциально могли вызвать развитие МДС/ОМЛ; все они уже получали химиотерапию препаратами платины. Многие из них также получали другие средства, которые повреждают ДНК, и лучевую терапию. Большинство сообщений получены в отношении носителей герминативной мутации гена 1 или 2 предрасположенности к раку молочной железы (gBRCA1/2). У некоторых пациентов в анамнезе отмечались онкологические заболевания или дисплазия костного мозга. Если в период применения препарата Линпарза подтверждается наличие МДС и/или ОМЛ, рекомендуется прекратить применение препарата Линпарза и предоставить пациенту необходимое лечение.

Пневмонит. Сообщалось о случаях пневмонита, в том числе с летальным исходом, у <1,0% пациентов, получавших лечение препаратом Линпарза. Какой-либо строгой клинической закономерности возникновения пневмонита не прослеживалось и у пациентов отмечали ряд факторов, которые вызывали развитие этого осложнения (онкологические заболевания и/или метастазы в легкие, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предыдущая химио- и лучевая терапия). В случае появления новых или осложнения уже имеющихся симптомов со стороны дыхательных путей, таких как одышка, кашель и лихорадка, или отклонений на рентгенограмме органов грудной клетки применение препарата Линпарза следует прервать и немедленно начать обследование. При подтверждении наличия пневмонита необходимо прекратить применение препарата Линпарза и предоставить больному необходимое лечение.

Эмбриофетальная токсичность. Исходя из механизма действия олапариба (угнетение поли(АДФ-рибозы)-полимеразы [PARP]), препарат Линпарза может отрицательно воздействовать на плод в случае применения в период беременности. В доклинических исследованиях олапариб неблагоприятно влиял на эмбриофетальную выживаемость у крыс и вызывал значительные пороки развития плода при экспозициях, меньше ожидаемых при применении рекомендуемой для человека дозы 400 мг 2 раза в сутки.

Беременность/контрацепция. Препарат Линпарза не следует применять в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять два вида надежных противозачаточных средств в течение периода терапии и 1 мес после приема последней дозы препарата (см. Применение в период беременности и кормления грудью). Рекомендуется использовать два высокоэффективных взаимодополняющих метода контрацепции.

Взаимодействия. Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP 3A не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Если необходимо одновременное применение мощного или умеренного ингибитора CYP 3A, дозу препарата Линпарза необходимо снизить (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Одновременное применение с препаратом Линпарза мощных или умеренных индукторов CYP 3A не рекомендуется. Если пациент уже принимает препарат Линпарза и требует лечения мощным или умеренным индуктором CYP 3А, врачу следует учитывать, что эффективность препарата Линпарза в этом случае может быть значительно ниже (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Применение в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. Женщинам репродуктивного возраста не следует беременеть во время лечения препаратом Линпарза или быть беременными в начале лечения. Прежде чем начинать лечение, всем женщинам репродуктивного возраста необходимо выполнить тест на наличие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять два надежных метода контрацепции, прежде чем начинать препаратом Линпарза, в период лечения и 1 мес после приема последней дозы препарата Линпарза, за исключением случаев, когда полное воздержание от половых контактов было избрано в качестве средства контрацепции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Рекомендуется применение двух взаимодополняющих высокоэффективных методов контрацепции.

Беременность. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое воздействие на репродуктивную функцию, в том числе серьезное тератогенное действие на эмбриофетальную выживаемость у крыс при системных экспозициях препарата у беременных самок, которые были менее подвержены экспозиции, наблюдающихся у человека при применении в терапевтических дозах (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Данных о применении олапариба у беременных нет, однако исходя из механизма действия препарата, его не следует применять в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются надежными противозачаточными средствами в период лечения и 1 мес после приема последней дозы препарата Линпарза (дополнительная информация по контрацепции и тестам на беременность приведена выше.

Кормление грудью. Исследований по попаданию олапариба в грудное молоко животных не проводили. Неизвестно, попадают ли олапариб/или его метаболиты в грудное молоко. С учетом фармакологических свойств препарата его применение в период грудного вскармливания и в течение 1 мес после приема последней дозы противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Фертильность. Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют. В исследованиях на животных влияния на оплодотворение не отмечено, но выявлено нежелательное воздействие на эмбриофетальную выживаемость (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работу с другими механизмами. Препарат Линпарза умеренно влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. У пациентов, принимающих препарат Линпарза, могут возникнуть усталость, астения и головокружение. Пациентам, у которых возникают эти симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Взаимодействия

фармакодинамические взаимодействия. Данные клинических исследований по применению олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, включая те, которые повреждают ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивного токсического действия. Доза Линпарзы, рекомендованная для монотерапии, не подходит для применения в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами.

Исследований комбинации олапариба с вакцинами или иммунодепрессантами не проводили. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении таких лекарственных средств с олапарибом и внимательно наблюдать пациентов.

Фармакокинетические взаимодействия. Влияние других лекарственных средств на действие олапариба. CYP 3A4/5 — это изоферменты, в основном отвечающие за метаболический клиренс олапариба.

Клиническое исследование, в котором оценивали влияние итраконазола, известного ингибитора CYP 3A, показало, что одновременное применение с олапарибом вызывает повышение средней Cmax олапариба на 42% (90% ДИ 33–52%), а средней AUC — на 170% (90% ДИ 144–197%). Таким образом, не рекомендуется применять известные мощные (например итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, бустированные ритонавиром или кобицистатом, боцепревир, телапревир) или умеренные (например эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) ингибиторы этого фермента одновременно с препаратом Линпарза (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В случае необходимости сопутствующего введения мощных или умеренных ингибиторов CYP 3A дозу препарата Линпарза следует снизить. Дозу препарата Линпарза рекомендуется снизить до 150 мг 2 раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 300 мг) при введении в сочетании с мощным ингибитором CYP 3A или до 200 мг 2 раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 400 мг) при введении вместе с умеренным ингибитором CYP 3A. Также во время терапии препаратом Линпарза не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок, поскольку он является ингибитором CYP 3A.

В клиническом исследовании для оценки влияния рифампицина, известного индуктора CYP 3A, при его одновременном применении с олапарибом средняя Cmax олапариба снижалась на 71% (90% ДИ 76–67%), а средняя AUC — на 87% (90% ДИ 89–84%). Таким образом, применение известных мощных индукторов этого фермента (таких как фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя) с препаратом Линпарза не рекомендуется, учитывая возможное существенное снижение эффективности препарата Линпарза. Величина влияния умеренных или мощных индукторов (например эфавиренза, рифабутина) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому одновременное применение Линпарза с этими лекарственными средствами не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Влияние олапариба на действие других лекарственных средств. Олапариб подавляет CYP 3A4 in vitro и, как прогнозируют, является слабым ингибитором CYP 3A in vivo. Поэтому при комбинировании с олапарибом чувствительных субстратов CYP 3A или субстратов с узкими терапевтическими границами (например симвастатина, цизаприда, циклоспорина, алкалоидов спорыньи, фентанила, пимозида, сиролимуса, такролимуса и кветиапина) следует действовать с осторожностью. За пациентами, одновременно принимающими субстраты CYP 3A с узкими терапевтическими границами и олапариб, рекомендуется обеспечить надлежащий клинический контроль.

Индукция CYP 1A2, 2B6 и 3A4 свидетельствовала, что in vitro CYP 2B6 с более высокой вероятностью будет индуцирован до клинически значимого значения. Вероятная способность олапариба индуцировать CYP 2C9, CYP 2C19 и P-гликопротеин (P-gp) также не может быть исключена. Таким образом, олапариб после одновременного применения может вызывать снижение экспозиции субстратов этих метаболических ферментов и транспортного белка. Эффективность некоторых гормональных контрацептивов при одновременном применении с олапарибом может снижаться (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).

In vitro олапариб ингибирует активность эффлюксного белка-транспортера P-гликопротеина (концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) = 76 мкмоль/л), поэтому нельзя исключать клинически значимого взаимодействия олапариба с субстратами P-гликопротеина (например симвастатином, правастатином, дабигатраном, дигоксином и колхицином). Для пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства этого типа, рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг.

Как показано in  vitro , олапариб является ингибитором BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K. Нельзя исключить того, что олапариб способен увеличивать экспозицию субстратов BCRP (например метотрексата, розувастатина), OATP1B1 (например бозентана, глибенкламида, репаглинида, статинов и валсартана), OCT1 (например метформина), OCT2 (например креатинина сыворотки крови), OAT3 (например фуросемида и метотрексата), MATE1 (например метформина) и MATE2K (например метформина). В частности, с осторожностью применять олапариб в комбинации с любыми статинами.

Комбинация с анастрозолом, летрозолом и тамоксифеном. Проводилось клиническое исследование применения олапариба в комбинации с анастрозолом, летрозолом или тамоксифеном. Существенного взаимодействия с анастрозолом или летрозолом не отмечено, тогда как тамоксифен снижал экспозицию олапариба на 27%. Клиническая значимость этого влияния неизвестна. Олапариб не влияет на фармакокинетику тамоксифена.

Передозировка

симптомы передозировки не установлены и специального лечения в случае передозировки препаратом Линпарза не существует. В случае передозировки следует принять общие поддерживающие меры и начать симптоматическое лечение пациента.

Условия хранения

при температуре от 2 до 8 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат можно хранить до 3 мес при температуре ниже 30 °С и его необходимо утилизировать после окончания этого периода.

Дата добавления: 14.09.2021 г.
© Компендиум 2021
Специализированное мобильное приложение
для поиска информации о лекарственных препаратах
Наведите камеру на QR-код, чтобы скачать
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko