ЛИНПАРЗА

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

капс. тверд. 50 мг фл., № 448

Олапариб 50 мг

№ UA/14747/01/01 от 18.11.2015 до 18.11.2020 По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Линпарза — это мощный ингибитор поли(АДФ-рибозы)-полимеразы человека (PARP-1, PARP-2 и PARP-3), который подавляет рост некоторых опухолевых клеток in vitro и рост опухолей in vivo при применении отдельно или в комбинации с традиционными препаратами химиотерапии.

PARP необходимы для эффективной репарации одноцепочечных разрывов ДНК, и важный аспект PARP-индуцированной ДНК-репарации требует, чтобы после модификации хроматина PARP модифицировала сама себя и отделилась от ДНК для облегчения доступа ферментам, которые осуществляют эксцизионную репарацию путем удаления поврежденных азотистых оснований (BER). Когда Линпарза соединяется с активным сайтом ДНК-ассоциированной PARP, она препятствует отсоединению PARP, фиксируя ее на ДНК и таким образом блокируя репарацию. В клетках, в которых происходит репликация, это приводит к двухцепочечным разрывам ДНК, когда репликационная вилка встречается с аддуктом PARP-ДНК. В нормальных клетках репарация таких двухцепочечных разрывов ДНК происходит путем гомологической рекомбинации, для которой нужны функциональные гены BRCA1 и BRCA2. При отсутствии функциональных генов BRCA1 или BRCA2 репарация двухцепочечного разрыва ДНК путем гомологической рекомбинации невозможна. Вместо этого активируются альтернативные, ненадежные пути, такие как негомологические соединения концов, что приводит к росту нестабильности генома. После нескольких циклов репликации геномная нестабильность может достичь чрезмерного уровня и привести к гибели раковой клетки, поскольку такие клетки имеют большее количество ДНК-повреждений, чем нормальные клетки.

В моделях недостаточности BRCA in vivo применение олапариба после терапии препаратами платины задерживало прогрессирование опухоли и позволяло повысить общую выживаемость по сравнению с применением препаратов платины отдельно.

Выявление мутаций BRCA. Пациентам можно применять Линпарзу, если у них установлена или подозревается вредная мутация BRCA (то есть мутация, которая нарушает нормальную функцию гена) — герминальная или в клетках опухоли (по результатам валидизированного анализа).

Клиническая эффективность. Безопасность и эффективность олапариба как средства поддерживающей терапии пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным раком яичника высокой степени злокачественности, в том числе раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком, после применения одной или более схем терапии с препаратами платины оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II (исследование 19). В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии олапарибом, который применяли до прогрессирования заболевания, с отсутствием поддерживающего лечения на примере 265 пациентов (136 в группе олапариба, 129 — в группе плацебо) с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичника, у которых удалось достичь полного (ПО) или частичного ответа (ЧО), установленного по Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), и/или уровня CA-125 по определению Международной интергруппы гинекологического рака (Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) (снижение уровня CA-125 минимум на 50% по сравнению с последней пробой перед началом лечения, подтверждение результата через 28 дней), после завершения одной или более схем химиотерапии с применением препаратов платины. Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которую определял исследователь по критериям RECIST 1.0. Вторичными конечными точками эффективности были общая выживаемость (ОВ), частота контроля заболевания, которая определялась как подтвержденная ПО/ЧО + СБ (стабилизация болезни), качество жизни, обусловленное состоянием здоровья и симптомами заболевания. Также выполнен эксплоративный анализ времени до начала первой последующей терапии или смерти (ВНПТ) и времени до начала второй последующей терапии или смерти (НВПТ — аппроксимация ВБП2).

В исследование набирали только пациентов с частично чувствительным (продолжительность безплатинового периода 6–12 мес) или чувствительным (продолжительность безплатинового периода >12 мес) к препаратам платины рецидивирующим раком, которые находились в стадии ремиссии после завершения последней химиотерапии с применением препаратов платины. Предварительное применение олапариба или других ингибиторов PARP не разрешалось. Предшествующая терапия бевацизумабом была разрешена, кроме случаев, когда это лекарственное средство входило в схему лечения, которая применялась непосредственно перед рандомизацией. Повторная терапия олапарибом после прогрессирования заболевания на фоне его применение не разрешалась.

Медиана времени от завершения последней схемы химиотерапии с препаратами платины до рандомизации пациентов в исследование составила 40 дней. В среднем пациенты ранее проходили 3 схемы химиотерапии (от 2 до 11) и 2,6 схемы (от 2 до 8) химиотерапии с препаратами платины.

Продолжительность лечения в группе олапариба была длительнее, чем в группе плацебо. В группе олапариба препарат в течение >12 мес применяли в целом 54 (39,7%) пациента, в группе плацебо — 14 (10,9%) пациентов.

Достигнута главная цель исследования: статистически значимое улучшение ВБП в группе поддерживающей монотерапии олапарибом по сравнению с плацебо в общей популяции (ср=0,35; 95% ДИ 0,25–0,49; p<0,00001), к тому же, в предварительно запланированном анализе подгрупп по статусу мутации BRCA установлено, что в подгруппе пациентов с раком яичника и мутацией BRCA (n=136, 51,3%) клиническая эффективность поддерживающей монотерапии олапарибом была наибольшей.

У пациентов с мутацией BRCA (n=136) отмечали статистически значимое улучшение ВБП, ВНПТ и ВВПТ. Медиана улучшения ВБП в группе олапариба была на 6,9 мес больше, чем в группе плацебо (ОР 0,18; 95% ДИ 0,10–0,31; p<0,00001; медиана 11,2 и 4,3 мес соответственно). ВБП, определенная по оценке исследователя, согласовывалась с ВБП, определенной по результатам слепой централизованной оценки данных рентгенологического обследования. Период времени от рандомизации до начала первой последующей терапии или смерти (НППТ) в группе олапариба был на 9,4 мес дольше, чем в группе плацебо (ОР 0,33; 95% ДИ 0,22-0,50; p <0,00001; медиана: 15,6 и 6,2 мес соответственно). Период времени от рандомизации до начала второй последующей терапии или смерти (ВВПТ) в группе олапариба был на 8,6 мес дольше, чем в группе плацебо (ОР 0,44; 95% ДИ 0,29–0,67; p=0,00013; медиана: 23,8 и 15,2 мес соответственно). Статистически значимой разницы в общей выживаемости замечено не было (ОР 0,73; 95% ДИ 0,45–1,17; p=0,19; медиана: 34,9 и 31,9 мес соответственно). В популяции пациентов с мутацией BRCA частота контроля заболевания на 24-й неделе составляла 57% и 24% в группах олапариба и плацебо соответственно.

Не наблюдалось статистически значимой разницы между группами олапариба и плацебо по оценке пациентами симптомов или качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, по показателям улучшения и ухудшения индекса выраженности симптомов рака яичника (Ovarian Symptom Index (FOSI) по соответствующему опроснику FACT [функциональной оценки терапии рака] Национальной онкологической сети США [NCCN, USA]), показателям результатов исследования (Trial Outcome Index [TOI]) и опроснику функциональной оценки терапии рака для общей оценки рака яичника (Functional Analysis of Cancer Therapy — Ovarian total score [FACT-O total]).

Основные данные по эффективности препарата в популяции пациентов с мутациями BRCA, полученные в исследовании 19, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Основные данные по эффективности препарата при применении у пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичника и мутациями BRCA, полученные в исследовании 19

ВБП N событий/пациентов, n (%) Медиана ВБП, мес ОРа 95% ДИ р
Олапариб 400 мг 2 раза в сутки 26/74 (35) 11,2 0,18 0,10–0,31 <0,00001
Плацебо 46/62 (74) 4,3
НВПТ – апроксимация ВБП2 N Медиана ВВПТ (мес) ОРа 95% ДІ р
Олапариб 400 мг 2 раза в сутки 42/74 (57) 23,8 0,44 0,29–0,67 0,00013
Плацебо 49/62 (79) 15,2
Промежуточная ОВ (52% зрелости) N Медиана ОВ (мес) ОРа 95% ДИ р
Олапариб 400 мг 2 раза в сутки 37/74 (50%) 34,9 0,73 0,45–1,17 0,19
Плацебоb 34/62 (55%) 31,9

aОР — отношение рисков. Значение <1 свидетельствует о преобладании олапариба. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как лечение, время до прогрессирования заболевания на фоне предшествующей терапии препаратами платины, объективный ответ на последнюю терапию препаратами платины и еврейское происхождение.

bПримерно ¼ пациентов группы плацебо, которые имели мутацию BRCA (14/62; 22,6%), получили дальнейшую терапию ингибитором PARP.

N — количество случаев/число рандомизированных пациентов; ДИ — доверительный интервал.

В исследовании 19 у 18 пациентов выявлена соматическая мутация BRCA (наличие мутации в клетках опухоли, но ген дикого типа в гаметоцитах). Согласно ограниченным данным в отношении пациентов с соматической мутацией BRCA (sBRCA) в клетках опухоли, зарегистрированное количество случаев прогрессирования заболевания или смерти в группе олапариба была меньше, чем в группе плацебо (табл. 2).

Таблица 2. Обобщенные данные по выживаемости без прогрессирования заболевания и ОВ участников исследования 19 с мутацией sBRCA

Показатель N событий/пациентов, n (%)
Выживаемость без прогрессирования заболевания  
Олапариб 400 мг 2 раза в сутки 3/8 (38)
Плацебо 6/10 (60)
ОВ  
Олапариб 400 мг 2 раза в сутки 4/8 (50)
Плацебо 6/10 (60)

Дети. Европейское агентство лекарственных средств позволило не подавать результаты исследований по применению Линпарзы во всех подгруппах пациентов детского возраста с карциномой яичника (кроме рабдомиосарком и герминальных опухолей) (информация о применении препарата у пациентов детского возраста приведена в разделе ПРИМЕНЕНИЕ).

Фармакокинетика. При применении олапариба в капсулах в дозе 400 мг 2 раза в сутки кажущийся клиренс составляет ≈8,6 л/ч, кажущийся объем распределения ≈167 л, а терминальный T½ — 11,9 ч.

Всасывание. После приема внутрь олапариба в форме капсул препарат быстро всасывается; Cmax в плазме крови обычно достигается через 1–3 ч после приема. При многократном применении выраженной аккумуляции препарата не наблюдается; равновесное состояние достигается через ≈3–4 сут.

Сопутствующий прием пищи замедляет скорость (tmax продлевается на 2 ч) и незначительно увеличивает степень всасывания олапариба (AUC возрастает на ≈20%). Поэтому Линпарзу рекомендуется принимать не менее чем через 1 ч после еды и воздерживаться от приема пищи в течение 2 ч после приема препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Распределение. Связывание олапариба с белками плазмы крови in vitro при концентрациях в плазме крови, достигаемых после приема дозы 400 мг 2 раза в сутки, составляет ≈82%.

Метаболизм. In vitro показано, что за метаболизм олапариба отвечает преимущественно CYP 3A4.

После приема внутрь 14C-олапариба у пациентов большая часть циркулирующей в плазме крови радиоактивной метки приходилась на неизмененный олапариб (70%), который также был основным компонентом, выявленным в моче и кале (15 и 6% дозы соответственно). Олапариб подвергается значительному метаболизму. Основную его часть составляют реакции окисления, ряд продуктов которых в дальнейшем подвергается глюкуроновой или сульфатной конъюгации. В плазме крови, моче и кале определено 20; 37 и 20 метаболитов соответственно, большинство из них составляло <1% введенной дозы. Основными циркулирующими в крови компонентами были гидроксициклопропиловое соединение с разомкнутым кольцом и два продукта моноокисления (≈10% каждый), один из которых был также основным метаболитом, выявленным в кале (6 и 5% радиоактивности, выведенной в соответствии с мочой и калом).

In vitro олапариб слабо подавлял или не оказывал никакого ингибирующего влияния на CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1, и не ожидается, что препарат будет оказывать клинически значимое, зависящее от времени угнетающее влияние на любой из ферментов P450.

Данные исследований in vitro также указывают на то, что олапариб не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2 и не ингибирует OATP1B3, OAT1 или MRP2.

Выведение. После приема разовой дозы 14C-олапариба ≈86% радиоактивной метки выводилось в течение 7-дневного периода сбора данных, ≈44% — с мочой и ≈42% — с калом. Подавляющее количество вещества выведено в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Влияние нарушения функции почек на экспозицию олапариба не исследовалось. Олапариб можно применять пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина >50 мл/мин). Данные по применению препарата пациентам с умеренными (клиренс креатинина <50 мл/мин) или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) ограничены (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на экспозицию олапариба не исследовали. Олапариб не рекомендуется применять пациентам с нарушениями функции печени (уровень билирубина в плазме крови которых в >1,5 раза превышает верхнюю границу нормы).

Пациенты пожилого возраста. Данные по применению препарата пациентам в возрасте ≥75 лет ограничены. В популяционном анализе имеющихся данных не выявили связи между концентрациями олапариба в плазме крови и возрастом пациента.

Масса тела. Нет данных по применению препарата у пациентов с избыточной (ИМТ >30 кг/м2) или недостаточой (ИМТ <18 кг/м2) массой тела. В популяционном анализе имеющихся данных не выявлено признаков того, что масса тела пациента влияет на концентрацию олапариба в плазме крови.

Раса. Имеющихся данных недостаточно, чтобы оценить потенциальное влияние расы пациента на фармакокинетику олапариба, поскольку клинический опыт состоит в основном из применения препарата у лиц европеоидной расы (94% пациентов в популяционном анализе были европеоидной расы). Согласно ограниченным имеющимся данным, существенной разницы в фармакокинетике олапариба у пациентов японского и европеоидного происхождения не наблюдали.

Дети. Исследований фармакокинетики олапариба у детей не проводили.

Доклинические данные по безопасности.

Генотоксичность. Олапариб не проявлял мутагенных свойств, однако оказывал кластогенное действие в клетках млекопитающих in vitro. При пероральном введении крысам олапариб индуцировал образования микроядер в костном мозге. Такая кластогенная активность согласуется с известными фармакологическими свойствами олапариба и свидетельствует о возможности генотоксического действия у человека.

Токсичность при многократном применении. В исследованиях токсичности препарата при его многократном пероральном применении крысам и собакам в период до 6 мес суточные дозы олапариба переносились хорошо. Основным органом-мишенью у животных обоих видов был костный мозг, токсическое воздействие на который сопровождалось изменениями периферических гематологических показателей. Эти изменения возникали при экспозициях препарата ниже наблюдаемых в клинических условиях и преимущественно устранялись в течение 4 нед после отмены препарата. Исследования еx vivo с использованием клеток костного мозга человека также подтвердили, что олапариб оказывает цитотоксическое действие на клетки костного мозга человека.

Токсическое воздействие на репродуктивную функцию. В исследовании фертильности самок при применении препарата крысам к имплантации эмбрионов, несмотря на продление периода эструса у некоторых животных, влияния на способность к спариванию и частоту беременности не наблюдалось. Однако эмбриофетальная выживаемость была несколько снижена.

В исследованиях эмбриофетального развития на примере крыс при применении олапариба в дозах, не оказывающих значительного токсического воздействия на материнский организм, наблюдалось снижение эмбриофетальной выживаемости, уменьшение массы плода и возникновение пороков развития, в том числе значительных пороков развития глаз (например анофтальмии, микрофтальмии), пороков развития позвоночника/ребер, внутренних органов и скелета.

Канцерогенность. Исследований по изучению канцерогенности олапариба не проводили.

ПОКАЗАНИЯ

Линпарзу назначают в качестве монотерапии для поддерживающего лечения у взрослых пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным эпителиальным раком яичника, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности с мутацией гена BRCA (герминальной и/или соматической), в которых удалось достичь полного или частичного ответа на химиотерапию с применением препаратов платины.

ПРИМЕНЕНИЕ

терапию Линпарзой следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Прежде чем начинать терапию Линпарзой, необходимо обязательно убедиться в наличии у пациента мутации (герминальной или в клетках опухоли) гена предрасположенности к раку молочной железы (BRCA). Статус мутации BRCA следует определять в лаборатории с соответствующим опытом с помощью валидизированного метода анализа (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Данные относительно пациентов с соматическими мутациями BRCA в клетках опухолей ограничены (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Генетическую консультацию пациентов с мутациями BRCA необходимо проводить в соответствии с местными нормами и требованиями.

Дозы. Рекомендуемая доза Линпарзы составляет 400 мг (8 капсул) 2 раза в сутки, что соответствует общей суточной дозе 800 мг.

Применение Линпарзы следует начинать не позднее чем через 8 нед после введения последней дозы препарата платины.

Применение препарата рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания. Данные о повторной терапии Линпарзой после дальнейшего рецидива отсутствуют (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Пропущенный прием дозы. В случае пропуска приема дозы Линпарзы следует принять следующую обычную дозу в запланированное время.

Коррекция дозы. Лечение можно прерывать для коррекции побочных реакций, таких как тошнота, рвота, диарея и анемия, также можно снизить дозу препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Дозу рекомендуется снизить до 200 мг 2 раза в сутки (что соответствует общей суточной дозе 400 мг).

Если дозу необходимо снизить еще больше, ее уменьшают до 100 мг 2 раза в сутки (что соответствует общей суточной дозе 200 мг).

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекции начальной дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата пациентам в возрасте от 75 лет ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек. Влияние нарушения функции почек на экспозицию Линпарзы не исследовали. Препарат можно применять пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина >50 мл/мин).

Данные по применению препарата пациентам с умеренными (клиренс креатинина <50 мл/мин) или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) ограничены, а безопасность и эффективность препарата для таких пациентов не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять у пациентов с такими нарушениями функции почек.

Пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек препарат можно применять, только если польза от лечения превышает потенциальный риск; таких пациентов необходимо внимательно наблюдать с целью контроля функции почек и выявления развития нежелательных явлений.

Пациенты с нарушением функции печени. Влияние нарушения функции печени на экспозицию Линпарзы не исследовали. Препарат не рекомендуется применять пациентам с нарушениями функции печени (уровень билирубина в плазме крови которых более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы), поскольку безопасность и эффективность для таких пациентов не установлены.

Пациенты неевропеоидной расы. Клинические данные по применению препарата пациентам неевропеоидной расы ограничены. Однако коррекции дозы с учетом этнического происхождения не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Пациенты, общее состояние которых соответствует 2–4 баллам. Клинические данные по применению препарата у пациентов, общее состояние которых оценивается в 2–4 балла, очень ограничены.

Способ применения. Препарат предназначен для перорального применения.

Поскольку пища влияет на всасывание олапариба, препарат следует принимать не менее, чем через 1 ч после еды; после приема желательно воздерживаться от употребления пищи в течение 2 ч.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Кормление грудью в период лечения и в течение 1 мес после приема последней дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

на фоне монотерапии олапарибом обычно возникали легкие или умеренные побочные реакции (1 или 2 степени по СТСАЕ), не требовавшие отмены препарата. Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях на фоне монотерапии олапарибом (≥10% пациентов), были тошнота, рвота, диарея, диспепсия, утомляемость, головная боль, дисгевзия, снижение аппетита, головокружение, анемия, нейтропения, лимфопения, увеличение среднего объема эритроцитов и повышение уровня креатинина.

Перечень побочных реакций

Ниже приведены побочные реакции (табл. 3), зарегистрированные в рамках клинических исследований на фоне монотерапии Линпарзой. Частота реакций указана по классификации Совета международных организаций медицинских наук (CIOMS III), реакции перечислены по классам систем органов MedDRA в терминах, которым отдается предпочтение. По частоте побочные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000). В этом разделе приведены лишь данные завершенных исследований, для которых известна экспозиция пациентов.

Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные в рамках клинических исследований на фоне монотерапии Линпарзой

Классы систем

органов по MedDRA

Частота реакций любой степени тяжести по СТСАЕ Частота реакций степени

тяжести ≥3 по СТСАЕ

Нарушения метаблизма и питания Очень часто: снижение аппетита Нечасто: снижение аппетита
Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль, головокружение, дисгевзия Нечасто: головокружение,

головная боль

Со стороны пищеварительного тракта Очень часто: тошнота, рвота, диарея, диспепсия

Часто: боль в верхних отделах живота, стоматит

Часто: тошнота, рвота, диарея

Нечасто: боль в верхних отделах живота, стоматит

Общие нарушения и состояние места введения Очень часто: утомляемость (в том числе астения) Часто: утомляемость (в том числе астения)
Результаты лабораторных исследований Очень часто: анемия (снижение уровня гемоглобина)a, b, нейтропения (уменьшение абсолютного количества нейтрофилов)a, b, лимфопения (уменьшение количества лимфоцитов)a, b, повышение уровня креатинина в кровиa, d, увеличение среднего объема эритроцитовa, c

Часто: тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов)a, b

Очень часто: анемия (снижение уровня гемоглобина)a, b, лимфопения (уменьшение количества лимфоцитов)a, b

Часто: нейтропения (уменьшение абсолютного количества нейтрофилов)a, b, тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов)a, b

Нечасто: повышение уровня креатинина в кровиa, d

aОтображает частоту результатов лабораторных исследований, которые свидетельствовали об отклонении от нормы, а не сообщения о нежелательных явлениях.

bСнижение уровня гемоглобина, абсолютного количества нейтрофилов, тромбоцитов, лимфоцитов соответствовали степени тяжести ≥2 CTCAE.

cПовышение среднего объема эритроцитов от исходного значения до уровня, превышающего верхнюю границу нормы. После прекращения лечения показатели нормализовались без явных клинических последствий.

dВ двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании медиана повышения показателя составляла до 23% (изменение в процентах по сравнению с исходным значением), повышение оставалось стабильным во времени и после прекращения лечения значения возвращались к исходному уровню без явных клинических последствий. У 90% пациентов исходные показатели соответствовали степени тяжести 0 по СТСАЕ, у 10% — степени тяжести 1 по СТСАЕ.

Описание отдельных побочных реакций. Проявления токсического действия со стороны пищеварительного тракта при применении олапариба возникают часто, они обычно нетяжелые (степени 1 или 2 по СТСАЕ), нерегулярные и их можно скорригировать, прервав применение препарата, снизив его дозу и/или назначив сопутствующие лекарственные средства (например противорвотные). Профилактического применения противорвотных средств не требуется.

Анемия и другие проявления гематологической токсичности обычно нетяжелые (степени 1 или 2 по СТСАЕ), однако были сообщения о случаях степени тяжести ≥3. На исходном этапе рекомендуется провести клинический анализ крови, который следует повторять ежемесячно в течение первых 12 мес лечения и периодически после этого, чтобы выявить клинически значимые изменения какого-либо показателя в период лечения, которые могут требовать прерывания терапии, снижение дозы и/или применения дополнительных лекарственных средств.

Дети. Исследований с участием пациентов детского возраста не проводили.

Другие особые группы пациентов. Данные о безопасности применения препарата у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) и неевропеоидной расы ограничены.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

гематологическая токсичность. На фоне применения олапариба зарегистрированы случаи гематологической токсичности, в том числе клинического диагноза и/или результатов лабораторных исследований, которые свидетельствовали об анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении — обычно легкой или умеренной степени тяжести (1 или 2 по общими критериям терминологии для обозначения нежелательных явлений (CTCAE)). Пациентам не следует начинать применение препарата до полного выздоровления от гематотоксических эффектов предыдущей противоопухолевой терапии (уровни гемоглобина, количество тромбоцитов и нейтрофилов должны быть в пределах нормы или соответствовать степени тяжести 1 по СТСАЕ). На исходном этапе рекомендуется провести клинический анализ крови, который требуется повторять ежемесячно в течение первых 12 мес лечения и периодически после этого, чтобы выявить клинически значимые изменения какого-либо показателя в период лечения.

В случае тяжелой гематологической токсичности или развития зависимости от переливания крови применение Линпарзы следует прервать и провести надлежащее гематологическое исследование. Если показатели крови остаются клинически патологическими через 4 нед после того, как применение препарата временно прекратили, рекомендуется провести анализ костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Случаи МДС/ОМЛ зарегистрированы у небольшого количества пациентов, применявших Линпарзу отдельно или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами; большинство случаев — с летальным исходом. Длительность применения олапариба пациентами, у которых развился МДС/ОМЛ, колебалась от <6 мес до >2 лет. Случаи были типичными для вторичного МДС, связанного с противоопухолевой терапией ОМЛ. У всех пациентов имелись факторы, которые могли способствовать развитию МДС/ОМЛ; большинство случаев были зарегистрированы у носителей мутации gBRCA и у некоторых пациентов в анамнезе онкологические заболевания или дисплазия костного мозга. Всем пациентам ранее уже применяли схемы химиотерапии с препаратами платины, многие получали и другие препараты, повреждающие ДНК, и проходили радиационную терапию. Если в период применения Линпарзы подтверждается наличие МДС и/или ОМЛ, рекомендуется предоставить пациенту необходимое лечение. Если рекомендована дополнительная противоопухолевая терапия, применение Линпарзы следует прекратить и не применять препарат в комбинации с другими противоопухолевыми средствами.

Пневмонит. У небольшого числа пациентов, применявших олапариб, были зарегистрированы случаи пневмонита, некоторые из которых были с летальным исходом. Какая-либо четкая клиническая закономерность возникновения пневмонита отсутствовала, и у пациентов присутствовал ряд факторов, способствовавших развитию этого осложнения (онкологические заболевания и/или метастазы в легких, фоновая болезнь легких, курение в анамнезе и/или предыдущая химиотерапия и радиационная терапия). В случае появления новых или осложнения уже имеющихся симптомов со стороны дыхательных путей, таких как одышка, кашель и лихорадка, или рентгенологических изменений применение Линпарзы следует прервать и немедленно начать обследование. Если подтверждается наличие пневмонита, следует прекратить применение Линпарзы и предоставить больному необходимое лечение.

Эмбриофетальная токсичность. Исходя из механизма действия олапариба (угнетение поли(АДФ-рибозы)-полимеразы [PARP]), препарат может вредно воздействовать на плод в случае применения в период беременности. В доклинических исследованиях олапариб неблагоприятно влиял на эмбриофетальную выживаемость у крыс и вызывал значительные пороки развития плода при экспозициях, меньше ожидаемых при применении рекомендуемой для человека дозы 400 мг 2 раза в сутки.

Беременность/контрацепция. Линпарзу не следует применять в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются надежными противозачаточными средствами, в течение периода терапии и 1 мес после приема последней дозы препарата (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Взаимодействия. Следует избегать сочетанного применения олапариба с мощными индукторами или ингибиторами CYP 3A (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Если во время терапии олапарибом возникает необходимость в применении ингибитора CYP 3A4 или ингибитора P-gp, рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием здоровья пациента в случае развития нежелательных явлений, связанных с применением олапариба, и при их возникновении снизить дозу препарата.

Применение в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в период применения Линпарзы и не быть беременными на момент начала терапии. Перед началом лечения всем женщинам, не достигшим менопаузы, необходимо провести тест на определение беременности. Женщины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения и 1 мес после приема последней дозы Линпарзы. Из-за возможного взаимодействия олапариба с гормональными контрацептивами в период лечения следует применять дополнительные негормональные противозачаточные средства и регулярно делать тесты на определение беременности (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Беременность. В исследованиях на животных отмечено токсическое воздействие на репродуктивную функцию, в том числе серьезное тератогенное действие на эмбриофетальную выживаемость у крыс при системных экспозициях препарата у беременных самок, которые были менее подвержены экспозиции, которые наблюдаются у человека при применении в терапевтических дозах (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Данных о применении олапариба беременным у людей нет, однако исходя из механизма действия препарата, его не следует применять в период беременности, а также женщинам репродуктвиного возраста, которые не пользуются надежными противозачаточными средствами в период лечения и 1 мес после приема последней дозы Линпарзы (дополнительная информация по контрацепции и тестам на беременность приведена выше.

Кормление грудью. Исследований по проникновению олапариба в грудное молоко животных не проводили. Неизвестно, проникает ли олапариб/или его метаболиты в грудное молоко. С учетом фармакологических свойств препарата его применение в период грудного вскармливания и в течение 1 мес после приема последней дозы противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Фертильность. Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют. В исследованиях на животных влияния на оплодотворение не замечено, но отмечено нежелательное воздействие на эмбриофетальную выживаемость (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работу с другими механизмами. В период применения препарата зарегистрированы случаи астении, утомляемости и головокружения. Пациентам, у которых возникают такие симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

надлежащих исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводили.

Фармакодинамические взаимодействия. Данные клинических исследований по применению олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, включая те, которые повреждают ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивного токсического действия. Доза Линпарзы, рекомендованная для монотерапии, не подходит для применения в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами.

Исследований комбинации олапариба с вакцинами или иммунодепрессантами не проводили. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении таких лекарственных средств с олапарибом и внимательно наблюдать пациентов.

Фармакокинетические взаимодействия. Влияние других лекарственных средств на олапариб. За метаболический клиренс олапариба ответственны преимущественно изоферменты CYP 3A4/5.

Клинических исследований по оценке влияния известных ингибиторов и индукторов CYP 3A не проводили, поэтому рекомендуется избегать применения мощных ингибиторов (например итраконазола, телитромицина, кларитромицина, мощных ингибиторов протеазы, индинавира, саквинавира, нелфинавира, боцепревира, телапревира) или индукторов (например фенобарбитала, фенитоина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, карбамазепина, невирапина и зверобоя) этих изоферментов вместе с олапарибом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

In vitro олапариб является субстратом эффлюксного транспортера P-gp. Клинических исследований с целью оценки влияния известных ингибиторов и индукторов P-gp не проводили.

Влияние олапариба на другие лекарственные средства. Олапариб может подавлять CYP 3A4 in vitro и нельзя исключать, что он может повышать экспозиции субстратов этого фермента in vivo. Поэтому следует с осторожностью применять в комбинации с олапарибом субстраты CYP 3A4, в частности препараты с узким диапазоном терапевтического действия (например симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин).

Способность олапариба индуцировать CYP 3A, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 и P-gp неизвестна и нельзя исключать, что олапариб в случае сочетанного применения может снижать экспозиции субстратов этих метаболических ферментов и транспортных белков. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при их применении с олапарибом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

In vitro олапариб может подавлять P-gp и является ингибитором BRCP, OATP1B1, OCT1 и OCT2. Нельзя исключать, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов P-gp (например статинов, дигоксина, дабигатрана, колхицина), BRCP (например метотрексата, розувастатина и сульфасалазина), OATP1B1 (например бозентана, глибенкламида, репаглинида, статинов и валсартана), OCT1 (например метформина) и OCT2 (например креатинина в плазме крови). В частности, следует соблюдать осторожность при применении олапариба в сочетании с любыми статинами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

специального лечения в случае передозировки Линпарзы не существует, симптомы передозировки не установлены. В случае передозировки следует применять общие поддерживающие меры и начать симптоматическое лечение.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 30 °С.

Дата добавления: 17.07.2018 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой