ВАЛЬПРОАТ-ТЕВА

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

ВАЛЬПРОАТ 300-ТЕВА

табл. пролонг. дейст. 300 мг блистер, № 60, № 100

Натрия вальпроат 300 мг

№ UA/15091/01/01 от 06.04.2016 до 06.04.2021 По рецепту B

ВАЛЬПРОАТ 500-ТЕВА

табл. пролонг. дейст. 500 мг блистер, № 60, № 100

Натрия вальпроат 500 мг

№ UA/15091/01/02 от 06.04.2016 до 06.04.2021 По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. В ходе фармакологических исследований на животных было показано, что вальпроат натрия обладает противосудорожными свойствами на различных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами).

Аналогично в ходе исследований с участием людей было показано, что вальпроат натрия оказывает противоэпилептическое действие при различных формах эпилепсии. Вероятно, механизм этого действия базируется на ГАМК-ергической (опосредованной ГАМК) активности, которая предупреждает или ограничивает диффузию разрядов.

В ходе некоторых исследований in vitro было отмечено, что вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект является слабым и в большинстве исследований не был воспроизводимым. Клинические последствия этих наблюдений у пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, неизвестны. При применении вальпроата натрия у пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, следует иметь в виду эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки.

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема препарата Вальпроат 500-Тева его биодоступность в плазме крови приближается к 100%.

В плазме крови препарат Вальпроат 500-Тева находится в форме вальпроевой кислоты. Абсорбция препарата Вальпроат 500-Тева в ЖКТ наступает сразу и продолжается, имея равномерный и удлиненный характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучшее поддержание терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени.

Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты ограничен в основном кровью и внеклеточной жидкостью, которые быстро обновляются. Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л доля ее свободной фракции составляет обычно 6–15%.

Концентрация вальпроевой кислоты в СМЖ подобна таковой ее свободной фракции в плазме крови (около 10%).

Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объем выводимой фракции значительно уменьшается из-за ее связывания с альбумином (около 10%).

Вальпроат натрия проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1–10% общей концентрации в плазме крови) женщин, получавших препарат Вальпроат-Тева в период кормления грудью.

После начала длительной терапии препаратом Вальпроат-Тева равновесная концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови достигается через 3–4 дня, в некоторых случаях — через длительный период.

Терапевтические плазменные концентрации вальпроевой кислоты обычно находятся в диапазоне 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты удерживается на уровне >150 мг/л (1040 мкмоль/л), то суточную дозу препарата следует снизить.

Метаболизм. Вальпроат-Тева метаболизируется в печени. Основными метаболическими путями являются глюкуронидация и β-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических средств, вальпроат натрия не ускоряет ни собственно расщепление, ни расщепление других веществ, таких как эстроген и прогестерон. Это свойство находит свое отражение в отсутствии любого фермент-индуцирующего влияния на ферменты, участвующие в системе цитохрома P450.

Элиминация. При постоянном применении вальпроевой кислоты ее средний T½ крови у взрослых составляет 10,6 ч (хотя он может находиться в диапазоне 5–20 ч), из-за чего суточную дозу необходимо разделять на 2 приема. У доношенных новорожденных полувыведение начинается через 20–30 ч и постепенно, в зависимости от развития ребенка, приближается к значениям, характерным для взрослых.

Выделяется вальпроевая кислота преимущественно почками. Малая доля выводится в неизмененном виде, а большая часть введенной дозы — в виде метаболитов.

Кинетика у отдельных групп пациентов

Почечная недостаточность. Уменьшается степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения концентрации в плазме крови свободной фракции вальпроевой кислоты. В случае такого повышения следует соответственно снизить дозу препарата.

Пациенты пожилого возраста. Наблюдались изменения фармакокинетических параметров, но они не были особенно значимыми. В связи с этим дозу необходимо определять на основе клинического ответа (то есть контроля судорог).

ПОКАЗАНИЯ

Вальпроат 300-Тева. Для взрослых в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами:

  • для лечения генерализованных эпилептических приступов (клонических, тонических, тонико-клонических приступов, абсансов, миоклонических и атонических приступов); синдрома Леннокса — Гасто;
  • для лечения парциальных эпилептических приступов (парциальных приступов со вторичной генерализацией или без).

Для детей в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами:

  • для лечения генерализованных эпилептических приступов (клонических, тонических, тонико-клонических приступов, абсансов, миоклонических и атонических приступов); синдрома Леннокса — Гасто;
  • для лечения парциальных эпилептических приступов (парциальных приступов со вторичной генерализацией или без).

Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах.

Вальпроат 500-Тева. Основным показанием к применению препарата Вальпроат 500-Тева, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.

Также препарат Вальпроат 500-Тева в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами эффективен при следующих заболеваниях:

  • вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса — Гасто;
  • парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);
  • смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами. Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании есть терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

ПРИМЕНЕНИЕ

Вальпроат 300-Тева. Вальпроат 300-Тева — это форма с замедленным высвобождением действующего вещества, которая позволяет снизить ее Cmax в плазме крови и обеспечивает более равномерные концентрации препарата в плазме крови в течение суток.

Выбирая дозу, следует учитывать, что это лекарственное средство назначают взрослым и детям с массой тела >17 кг.

Эту лекарственную форму не назначают детям в возрасте до 6 лет (существует риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

Лечение эпилепсии. Начальная суточная доза обычно составляет 10–15 мг/кг массы тела, затем ее следует повышать до достижения оптимальной дозы (см. Начало лечения). Средняя суточная доза составляет 20–30 мг/кг массы тела. Если эпилепсия является неконтролируемой при таких дозах, их можно повысить при тщательном наблюдении за состоянием пациента.

Для детей обычная доза составляет 30 мг/кг/сут.

Для взрослых обычная доза составляет 20–30 мг/кг/сут.

Для лиц пожилого возраста дозу следует устанавливать в зависимости от уровня контроля над эпилепсией.

Суточную дозу определяют в зависимости от возраста и массы тела пациента, однако следует также учитывать широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Не установлено четкой корреляции между суточной дозой, концентрацией препарата в плазме крови и терапевтическим эффектом: дозу рекомендуется устанавливать на основании клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может стать дополнением к клиническому наблюдению в случае, когда эпилепсию не удается адекватно контролировать или когда существует подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтически эффективных концентраций вальпроата в плазме крови обычно составляет 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).

Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах. Рекомендованная начальная доза — 20 мг/кг/сут. Дозу можно корректировать в зависимости от индивидуального клинического ответа. Максимальная доза не должна превышать 3000 мг/сут. Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения биполярных расстройств 1000–2000 мг/сут. Дозы необходимо корректировать в зависимости от индивидуального клинического ответа.

Профилактическое лечение необходимо устанавливать индивидуально, начинать лечение с минимальной эффективной дозы.

Способ применения. Принимать внутрь. Суточную дозу следует принимать в 1 или 2 приема, желательно во время приема пищи. Однократный прием возможен в случае хорошо контролируемой эпилепсии.

Таблетку глотать целиком, не измельчая и не разжевывая ее.

Начало лечения. При переходе на Вальпроат 300-Тева рекомендуется сохранять суточную дозу пациентам, надлежащий контроль над заболеванием которых был достигнут при применении форм препарата с немедленным высвобождением действующего вещества.

Если пациент уже получает терапию и принимает другие противоэпилептические препараты, лечение следует начинать постепенно, достигая оптимальной дозы примерно через 2 нед, после чего, в зависимости от эффективности лечения, снижать дозы препаратов, принимаемых одновременно.

Если пациент не принимает каких-либо других противоэпилептических препаратов, дозу следует повышать постепенно с интервалом в 23 дня, чтобы достичь оптимальной дозы примерно через 1 нед.

Если необходимо, то комбинированное лечение с применением других противоэпилептических препаратов следует начинать постепенно (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Дети. Препарат назначают детям с массой тела >17 кг.

Эту лекарственную форму не рекомендуется применять у детей до 6 лет (существует риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

Вальпроат 500-Тева

Эпилепсия. Обычная доза. Суточную дозу определяют в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к препарату достаточно широк. Оптимальную дозу определяют в соответствии с полученным клиническим ответом. При неудовлетворительном контроле судорог или при подозрении на возможность развития побочных реакций может быть необходимым, кроме клинического наблюдения, определение концентраций лекарственного средства в плазме крови.

В качестве монотерапии первой линии. Благодаря лекарственной форме (таблетки пролонгированного действия) суточную дозу препарата можно применять в один прием. В идеале препарат следует принимать в начале приема пищи. Чаще всего следует применять такие суточные дозы:

  • 25 мг/кг массы тела для детей;
  • 20–25 мг/кг массы тела для подростков;
  • 20 мг/кг массы тела для взрослых;
  • 15–20 мг/кг массы тела для лиц пожилого возраста.

Если возможно, препарат Вальпроат 500-Тева следует принимать постепенно. Начальная суточная доза составляет 10–15 мг/кг массы тела, затем ее следует повышать с интервалом 2–3 дня, достигая суточной дозы примерно через неделю. После достижения необходимой дозы лекарственного средства, применяемого в качестве монотерапии, например 15 мг/кг/сут для пациентов пожилого возраста; 20 мг/кг/сут для взрослых или подростков; 25 мг/кг/сут для детей, может потребоваться наблюдение в течение определенного периода. Если клиническая эффективность на этом этапе является удовлетворительной, следует и в дальнейшем придерживаться этой дозы.

В редких случаях, особенно при монотерапии, может возникнуть необходимость в применении суточных доз, превышающих 25 мг/кг массы тела, для пациентов пожилого возраста, 30 мг/кг для взрослых или подростков или 25 мг/кг для детей.

Если эти дозы все еще не позволяют достичь контроля над судорогами, можно продолжать повышать дозы. Если суточная доза превышает 50 мг/кг массы тела, рекомендуется разделять ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клинические наблюдения и контроль показателей биохимического анализа крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Применение препарата Вальпроат 500-Тева в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Начинать применение вальпроата натрия следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно идентична дозе, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть повышена на 5–10 мг/кг массы тела.

Также следует учитывать влияние препарата Вальпроат 500-Тева на другие противоэпилептические средства (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Замена другого противоэпилептического средства на препарат Вальпроат 500-Тева. Если планируется постепенно и полностью заменить предыдущий препарат на препарат Вальпроат 500-Тева, то его следует применять в соответствии с рекомендациями для монотерапии первой линии. Дозу определенных предыдущих лекарственных средств, особенно барбитуратов, сразу следует снизить, после чего постепенно снижать их дозу до полной отмены. Отмена должна длиться 2–8 нед.

Эпизоды мании у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза составляет 20 мг/кг/сут. Эту дозу необходимо как можно быстрее повышать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, которая дает возможность получить желаемый клинический эффект.

Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови 45–125 мкг/мл.

Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства составляет 1000–2000 мг/сут. Редко дозу можно повысить до максимального уровня — 3000 мг/сут. Следует корректировать дозу в соответствии с индивидуальным клиническим ответом.

Дети и подростки: эффективность и безопасность препарата Вальпроат 500-Тева для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не исследовали.

Профилактика рецидивов эпизодов мании, которыми сопровождается биполярное расстройство. Доза для профилактики рецидивов соответствует минимальной эффективной дозе, позволяющей должным образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.

Специальные инструкции по дозировке. Таблетки Вальпроат 500-Тева следует принимать, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка.

Дети. Препарат назначают детям с массой тела >17 кг. Эту лекарственную форму не рекомендуется применять у детей в возрасте до 6 лет (существует риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применение вальпроата в качестве монотерапии, но до начала терапии следует тщательно оценить терапевтическую пользу препарату относительно риска поражения печени или развития панкреатита (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Необходимо избегать одновременного применения салицилатов у детей в возрасте до 3 лет из-за риска развития гепатотоксичности.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Вальпроат 300-Тева. Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или любому из компонентов лекарственного средства; острый и хронический гепатит; заболевания печени в индивидуальном или семейном анамнезе с проявлениями выраженных тяжелых форм недостаточности функции печени и поджелудочной железы; случаи, когда нарушение функции печени на фоне приема вальпроевой кислоты привели к летальному исходу у родного брата или сестры больного; печеночная порфирия; нарушение свертываемости крови комбинация из мефлохином и экстрактом зверобоя (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Масса тела <17 кг.

Возраст до 6 лет (в связи с риском попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

Вальпроат 500-Тева. Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе; острый гепатит; хронический гепатит; случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами; печеночная порфирия; комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

врожденные, семейные и генетические расстройства (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения, панцитопения, лейкопения поражения костного мозга, включая истинную эритроцитарную аплазию, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз; снижение уровня фибриногена или увеличение продолжительности времени кровотечения (особенно при применении высоких доз препарата), как правило, без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов.

Аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.

Имеются сообщения о нарушениях со стороны свертывания крови, которые отвечали болезни Виллебранда I типа. Необходимо выполнять анализ крови (общий клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, времени кровотечения и проведением тестов на свертывание крови, включая определение уровня фактора VIII) перед началом терапии, а также если у пациента планируется хирургическое вмешательство или в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения.

Результаты обследований: дозозависимое уменьшение количества тромбоцитов, снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения (МНО)) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью), дефицит биотина/дефицит биотинидазы.

Метаболические и алиментарные расстройства: повышение аппетита, увеличение массы тела (следует тщательно наблюдать за увеличением массы тела, поскольку оно является причиной риска развития поликистозного синдрома яичников (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)); гипонатриемия; гипераммониемия, сообщалось о гипераммониемии без значимых поражений печени, что подтверждалось по результатам стандартных печеночных проб. Если клинические проявления отсутствуют, то нет необходимости отменять терапию. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, следует провести дополнительные обследования (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны психики: дезориентация, состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушение внимания*, патологическое поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*.

*Эти побочные реакции главным образом отмечают у детей.

Со стороны нервной системы: тремор, экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, головокружение, которое может наблюдаться через несколько минут после инъекции и спонтанно исчезать в течение нескольких минут, кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезии, мелкоамплитудный постуральный тремор (в первую очередь, верхних конечностей, он может быть только временным; может потребоваться снижение дозы); обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивное расстройство.

*Ступор и летаргия, которые могут привести к транзиторной коме/энцефалопатии, могут быть отдельными или связанными с повышением частоты приступов энцефалопатии при терапии, их проявления уменьшаются после отмены или при снижении дозы препарата. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

Сообщалось о случаях седации (особенно при приеме с другими противосудорожными препаратами).

Сообщалось о случаях преходящего синдрома Паркинсона.

Со стороны органа слуха: глухота.

Сосудистые нарушения: кровотечение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью), васкулит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в верхней части живота, диарея, которые часто отмечают у некоторых пациентов в начале лечения, но обычно исчезают через несколько дней без отмены лечения. Частоту возникновения этих расстройств можно значительно снизить, если повышать дозы очень медленно, применять таблетки замедленного высвобождения и принимать препарат в начале приема пищи; в этих случаях может быть назначена симптоматическая терапия. Панкреатит, иногда летальный (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). У всех пациентов, которые жалуются на острую боль в животе на фоне приема вальпроата натрия/вальпроевой кислоты, необходимо немедленно проводить медицинское обследование (анализ ферментов поджелудочной железы, другие надлежащие лабораторные исследования).

Гепатобилиарные расстройства: поражения печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Сообщалось о случаях возникновения тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда летального. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, которое обычно является транзиторным.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гиперчувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция; ангионевротический отек, сыпь, проблемы с волосами (например патологическая текстура волос, изменение цвета волос, патологический рост волос); токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Отмечались такие кожные реакции, как экзантематозные высыпания.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, поражения почек; энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони, но механизм действия пока еще невыяснен.

Со стороны репродуктивной системы: дисменорея, аменорея, мужское бесплодие, поликистоз яичников, гинекомастия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: плевральный выпот.

Эндокринные нарушения: синдром неадекватной секреции АКТГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение у мужчин и/или увеличение андрогена), гипотиреоз (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): миелодиспластический синдром.

Со стороны костно-мышечной системы: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, получающих долгосрочную терапию с применением вальпроата. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен; системная красная волчанка (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Общие расстройства: гипотермия, нетяжкие периферические отеки.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

хотя вальпроат натрия только в редких случаях вызывает иммунологические проявления, следует взвешивать соотношение польза/риск, прежде чем применять его у пациентов с диссеминированной красной волчанкой.

Тяжелое поражение печени

Условия возникновения. Отмечены случаи тяжелого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Опыт показывает, что самый высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, отмечают у новорожденных и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности, это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.

У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается, постепенно уменьшается с возрастом.

В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 мес лечения, обычно в течение 2–12 нед, и чаще всего при комплексной противоэпилептической терапии.

Признаки, на которые необходимо обратить внимание. Ранний диагноз базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. Условия возникновения):

  • неспецифические симптомы, которые появляются внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвота и боль в животе;
  • у пациентов с эпилепсией рецидив эпилептических приступов.

Пациента (или его семью, если болеет ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования и лабораторные исследования функции печени.

Выявление. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 мес лечения. Необходимо отметить, что часто отмечают отдельное транзиторное повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно уровень протромбина. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровня фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Вальпроат-Тева. В качестве меры предосторожности и при одновременном применении следует также прекратить терапию салицилатами, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь. Следует повторно выполнить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.

Панкреатит. Очень редко выявляли случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Особенно высок этот риск у детей раннего возраста. С возрастом риск этого осложнения снижается. Факторами риска могут быть тяжелые эпилептические судороги, неврологический дефицит и противосудорожная политерапия. Риск летального исхода возрастает при наличии у пациента нарушения функции печени на фоне панкреатита.

Если у пациента возникает острая боль в животе, необходимо как можно быстрее провести медицинское обследование. У пациентов с панкреатитом применение вальпроата натрия следует прекратить.

Детям в возрасте до 3 лет препарат Вальпроат-Тева следует назначать только в качестве монотерапии. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после оценки клинических преимуществ и риска поражения печени или панкреатита. Вместе с тем не следует применять салицилаты у детей в возрасте до 16 лет (см. справочную информацию о ацетилсалициловой кислоте/салицилатах при синдроме Рея).

В качестве меры предосторожности, учитывая риск гепатотоксичности, не следует применять одновременно с этим препаратом производные салициловой кислоты.

У пациентов с нарушением функции почек могут быть повышенными концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, в связи с чем дозу для таких пациентов следует снижать.

До начала терапии необходимо выполнить анализ крови (общий клинический анализ крови, с определением количества тромбоцитов, времени кровотечения и времени свертывания крови), если у пациента планируется хирургическая операция или в случае возникновения гематом или спонтанного кровотечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

При подозрении на дефицит ферментов, который влияет на цикл образования мочевины в печени, до начала лечения следует проверить метаболическую функцию, поскольку существует риск развития гипераммониемии под действием вальпроата.

Необходимо предупреждать пациента о риске увеличения массы тела в начале лечения и принимать надлежащие меры для снижения этого эффекта (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Женщины репродуктивного возраста. Решение о применении препарата Вальпроат-Тева у женщин репродуктивного возраста следует принимать только после очень тщательной оценки, если преимущества от его применения превышают риск возникновения врожденных пороков развития ребенка. Такую оценку следует выполнять как перед первым назначением препарата Вальпроат-Тева, так и для женщин, которые уже получают терапию этим препаратом и планируют беременность.

Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по изучению противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен.

В связи с этим следует наблюдать пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.

Не рекомендуется употреблять алкогольные напитки во время лечения вальпроатом.

Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выделяется в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Риск, связанный с эпилепсией и препаратами против эпилепсии. У новорожденных, матери которых в период беременности получали антиэпилептическое лечение, общий уровень пороков развития был выше, чем показатели (около 3%), полученные в общей популяции. Сообщалось, что при применении нескольких препаратов отмечалось увеличение количества детей с пороками развития. Частыми пороками развития были заячья губа и сердечно-сосудистые нарушения.

Не следует внезапно прекращать антиэпилептическую терапию, так как это может привести к возникновению судорог, что может представлять серьезную угрозу для беременной и плода.

Отменять применение препаратов для лечения эпилепсии необходимо под наблюдением специалиста.

Риск, связанный с судорогами. В период беременности тонико-клонические судороги и эпилептическое состояние с гипоксией составляют особый риск летального исхода для беременной и нерожденного ребенка.

Риск, связанный с вальпроатом. У животных: было показано наличие тератогенных эффектов у мышей, крыс и кроликов. У человека: доступные данные свидетельствуют о повышенной частоте незначительных и значительных пороков развития, включая, в частности, нарушение закрытия эмбриональной нервной трубки, черепно-лицевые дефекты, деформации конечностей, пороки развития сердечно-сосудистой системы, гипоспадию и многочисленные заболевания различных систем организма детей, матери которых получали вальпроат для лечения эпилепсии, по сравнению с этой частотой для определенных других противоэпилептических средств.

Существующие данные свидетельствуют о том, что тератогенный риск выше при применении вальпроата в составе политерапии противоэпилептическими средствами, чем при его применении в качестве монотерапии.

Некоторые данные указывают на связь между воздействием вальпроата на плод во время внутриутробного развития и риском задержки развития, особенно вербального развития (вербального IQ), у ребенка.

Задержка развития часто сопровождается нарушениями развития и/или дисморфией. Однако установить причинно-следственную связь трудно, учитывая возможное влияние на эти явления других факторов, таких как низкий уровень IQ у матери или отца ребенка, социальные и экологические факторы и неудовлетворительный контроль судорог у матери в период беременности.

Также сообщалось о расстройствах аутистического спектра у детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития.

Учитывая вышесказанное, женщин репродуктивного возраста необходимо информировать о рисках и преимуществах от применения вальпроата в период беременности. Женщинам перед первым назначением препарата Вальпроат-Тева или женщинам, которые уже получают Вальпроат-Тева и планируют беременность, необходима консультация с врачом; при этом врачам настоятельно рекомендуется обсудить с пациентками вопросы, связанные с влиянием данного лекарственного средства на репродуктивную систему.

Если пациентка планирует беременность, необходимо пересмотреть целесообразность дальнейшего применения препарата Вальпроат-Тева независимо от того, по каким показаниям он применяется. Если препарат Вальпроат-Тева применяется с целью профилактики при биполярных расстройствах, целесообразно отменить его. Если после тщательной оценки рисков и преимуществ было решено продолжать терапию препаратом Вальпроат-Тева по любым показаниям в период беременности, рекомендуется применять самую низкую эффективную дозу, разделяя суточную дозу на несколько приемов в течение дня. Форма пролонгированного действия может быть лучше любых других лекарственных форм.

Кроме того, если возможно, еще до планируемой беременности следует начать прием фолиевой кислоты в надлежащих дозах (например 5 мг ежедневно), поскольку это может минимизировать риск нарушения закрытия эмбриональной нервной трубки.

В период беременности терапию вальпроатом не следует отменять без повторной оценки соотношения польза/риск.

Необходимо начать пренатальное наблюдение специалистами для своевременного выявления возможного развития нарушения закрытия эмбриональной нервной трубки или других пороков развития.

Риск для новорожденных. Сообщалось об отдельных случаях геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых получали вальпроат натрия/вальпроевую кислоту в период беременности. Этот геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией и гипофибриногенемией. Также сообщалось о случаях афибриногенемии, в том числе с летальным исходом. Однако этот синдром следует отличать от снижения уровня факторов свертывания крови, зависимых от витамина K, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов.

В связи с этим для новорожденных следует делать анализ крови с определением количества тромбоцитов, плазменного уровня фибриногена, тесты на свертываемость крови и определение уровня факторов свертывания крови.

Случаи гипогликемии были зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в III триместр беременности.

Случаи гипотиреоза были зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности.

Абстинентный синдром отмены (в частности возбуждение, раздражительность, повышенная возбудимость, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор, судороги и нарушение питания) возможен у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в последний триместр беременности.

Кормление грудью. Экскреция вальпроата натрия в грудное молоко составляет около 1–10% от его концентрации в плазме крови.

Этот препарат может проявлять фармакологические эффекты у новорожденных. Женщинам следует отказаться от кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Из-за возможных побочных эффектов препарат Вальпроат-Тева может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Также пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию бензодиазепинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота является ингибитором изоферментов CYP 2C9 и CYP 3A системы цитохрома P450. Ожидаемые метаболические эффекты могут быть выведены на основе соответствующих схем лечения.

Особенно важны следующие виды взаимодействий.

Нейролептики, ингибиторы МАО (иМАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Вальпроат-Тева может усиливать эффекты других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, иМАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В связи с этим необходимо клиническое наблюдение и, возможно, коррекция терапии. Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапина к терапии вальпроатом или литием может значительно повысить риск возникновения побочных реакций, связанных с оланзапином, а именно нейтропения, тремор, сухость во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, расстройства речи и сонливость.

Фенобарбитал. Вальпроат-Тева повышает плазменные концентрации фенобарбитала путем ингибирования печеночного метаболизма, в результате чего возникает сонливость, особенно у детей. Поэтому необходимо клиническое наблюдение за состоянием пациентов в течение первых 15 дней комбинированной терапии. При возникновении сонливости дозу фенобарбитала следует немедленно снизить и, если необходимо, определить его плазменную концентрацию.

Примидон. Вальпроат-Тева повышает плазменные концентрации примидона, при этом ассоциированные с ним побочные эффекты (такие как сонливость) усиливаются. Этот вид взаимодействия исчезает при длительной терапии. Рекомендуется клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с коррекцией дозы примидона в случае необходимости.

Фенитоин. Вальпроат-Тева снижает общие плазменные концентрации фенитоина. В частности, он повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из его мест связывания с белками плазмы крови и уменьшает его печеночный катаболизм). В связи с этим рекомендуется клиническое наблюдение. При проведении анализа на определение плазменных концентраций фенитоина следует измерять именно уровень его свободной фракции.

Карбамазепин. Сообщалось о случаях возникновения клинической токсичности у пациентов, получавших вальпроат натрия/вальпроевую кислоту одновременно с карбамазепином. Это обусловлено тем, что вальпроат натрия/вальпроевая кислота может усиливать токсические эффекты карбамазепина. В связи с этим рекомендуется клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с коррекцией дозы в случае необходимости.

Ламотригин. При одновременном применении ламотригина и вальпроевой кислоты может повышаться риск возникновения высыпаний, когда на фоне терапии вальпроевой кислотой, которая уже длится некоторое время, начинают применение ламотригина. В результате применения вальпроата натрия метаболизм ламотригина может уменьшаться, а его T½ увеличиваться. Если возможно, дозу ламотригина в таких случаях следует снизить.

Зидовудин. Применение вальпроата натрия/вальпроевой кислоты может приводить к выраженному повышению плазменной концентрации зидовудина, при этом повышается риск токсического воздействия зидовудина.

Литий. Вальпроат не влияет на уровень лития в плазме крови.

Фелбамат. Вальпроат снижает средний клиренс фельбамата на 16%.

Темозоломид. Одновременное применение темозоломида и препарата Вальпроат-Тева может привести к незначительному снижению клиренса темозоломида, которое с клинической точки зрения не является значимым.

Влияние других лекарственных средств на вальпроевую кислоту. Противоэпилептические средства с фермент-индуцирующими эффектами (особенно фенитоин, фенобарбитал, примидон и карбамазепин) снижают сывороточные концентрации вальпроевой кислоты. При применении комбинированной терапии этими лекарственными средствами следует корректировать дозы в соответствии с клиническим ответом и их уровнем в крови.

Комбинация фельбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22–50% и, соответственно, повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо контролировать ее концентрацию в плазме крови.

Мефлохин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты. Кроме того, он может вызвать судороги, что приводит к риску возникновения эпилептического приступа, если эти два лекарственные средства применять одновременно. Поэтому может возникнуть необходимость в коррекции дозы препарата Вальпроат-Тева.

Применение препарата Вальпроат-Тева одновременно с лекарственными средствами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (например с ацетилсалициловой кислотой), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.

Одновременное применение с циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к повышению плазменных концентраций вальпроевой кислоты (из-за снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).

Карбапенемы. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов (панипенем, меропенем, имипенем), что приводит к 60–100% снижению уровня вальпроевой кислоты в течение 2 дней, иногда связанного с судорогами. В связи с быстрым развитием и степенью снижения уровня вальпроевой кислоты следует избегать одновременного применения препаратов группы карбапенемов у пациентов, стабилизированных на вальпроевой кислоте (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Если лечения этими антибиотиками нельзя избежать, следует проводить тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови.

Колестирамин может снижать абсорбцию препарата Вальпроат-Тева.

Рифампицин может снижать уровень вальпроата в крови, что приводит к снижению его терапевтического эффекта. При применении вальпроата одновременно с рифампицином может потребоваться коррекция дозы вальпроата.

Комбинации, которые требуют особых предостережений при применении. С азтреонамом. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимы клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.

Комбинации, которые следует принимать во внимание. С нимодипином (перорально и как экстраполяция парентерально). Усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроата).

Другие взаимодействия. Вальпроевая кислота обычно не вызывает фермент-индуцирующего влияния, поэтому она не снижает общую плазменную концентрацию эстрогенов и прогестерона у женщин, принимающих гормональные контрацептивы. По этой же причине она не снижает общую плазменную концентрацию антагонистов витамина K.

В отличие от этого, препарат Вальпроат-Тева может повышать концентрацию свободной фракции варфарина путем конкурирования за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина K, следует более тщательно контролировать протромбиновое время.

Одновременное применение вальпроата и топирамата было ассоциировано с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих эту комбинацию лекарственных средств, для своевременного выявления признаков и симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении/лейкопении.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

при плазменных концентрациях, превышающих в 56 раз терапевтический максимум, возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.

Признаки острой массивной передозировки обычно включают: поверхностную или глубокую кому, мышечную гипотензию, гипорефлексию, миоз, нарушение дыхательной функции, метаболический ацидоз, артериальную гипотензию, циркуляторный коллапс/шок. Были случаи, когда массивная передозировка имела летальный исход. Однако прогноз при передозировке обычно благоприятный.

Симптомы могут варьировать, и при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможно возникновение судорог.

Сообщалось о случаях внутричерепной АГ, вызванной отеком головного мозга.

Наличие содержания натрия в составе препарата может привести к гипернатриемии при передозировке.

Стационарные медицинские мероприятия должны быть такими: промывание желудка может быть полезным в течение периода до 10–12 ч после приема препарата; необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции.

В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. В случае массивной передозировки успешно применяли гемодиализ и гемоперфузию.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке и сухом месте для защиты от влаги. Таблетки вынимать из блистера непосредственно перед употреблением. Блистер не следует разрезать.

Дата добавления: 07.09.2017 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой