ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ-ТЕВА

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. п/плен. оболочкой 250 мг блистер, № 30, № 60

Леветирацетам 250 мг

табл. п/плен. оболочкой 500 мг блистер, № 30, № 60

Леветирацетам 500 мг

табл. п/плен. оболочкой 750 мг блистер, № 30, № 60

Леветирацетам 750 мг

табл. п/плен. оболочкой 1000 мг блистер, № 30, № 60

Леветирацетам 1000 мг

По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Активное вещество — леветирацетам — является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамид), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия. Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании результатов проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основных характеристик нервной клетки и нормальной нейротрансмиссии. Продемонстрировано, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Ca2+ путем частичного подавления тока через Ca2+-каналы N-типа и снижения высвобождения Ca2+ из интранейрональных депо. Он также частично нивелирует подавление ГАМК и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2A, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2A коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенных эпилепсий у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2A может частично объяснять механизм противоэпилептического влияния препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика. Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был похож у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно прогнозировать, основываясь на пероральной дозе леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому мониторить уровни леветирацетама в плазме крови нет необходимости.

У взрослых и детей отмечали значительную корреляцию между концентрацией препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме крови колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 ч после приема перорального р-ра).

Всасывание. После перорального приема леветирацетам хорошо абсорбируется в ЖКТ. Всасывание происходит полностью и имеет линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови прогнозируема в зависимости от принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет около 100%. Cmax в плазме крови достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном применении составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) — 43 мкг/мл. Равновесная концентрация достигается через 2 сут при двукратном применении препарата. Фармакокинетика леветирацетама у детей имеет линейный характер в пределах доз 20–60 мг/кг/сут, Cmax достигается через 0,5–1 ч.

Распределение. Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет <10%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5–0,7 л/кг.

Метаболизм. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома P450 печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

Также определены два второстепенных метаболита. Один образовавшийся в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), второй — в результате размыкания пирролидонового кольца (0,9% дозы). Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6% дозы.

Взаимного преобразования энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита не наблюдалось. Сообщалось, что леветирацетам и его основной метаболит подавляли активность основных изоформ цитохрома P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронизации вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP 1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP 2B6 и 3A4, однако в концентрациях, примерно подобных Cmax после повторного применения 1500 мг 2 раза в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Выведение. T½ препарата из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средний уровень общего КК составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% выделяется почками. Почечный клиренс леветирацетама и неактивного первичного метаболита (ucb L057) составляет соответственно 0,6 и 4,2 мл/мин/кг.

У пациентов пожилого возраста T½ увеличивается на 40% и составляет 10–11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается на >50% из-за сопутствующей почечной недостаточности. T½ у детей после однократного перорального приема препарата в дозе 20 мг/кг составляет 5–6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей на ≈40% выше, чем у взрослых и напрямую зависит от массы тела.

ПОКАЗАНИЯ

монотерапия (препарат первого выбора) в лечении при парциальных приступах со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия в лечении при:

  • парциальных приступах со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, больных эпилепсией;
  • миоклонических судорогах у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;
  • первично генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступах у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

ПРИМЕНЕНИЕ

линия разлома на таблетках предназначена для разламывания с целью облегчения глотания таблетки, а не для разделения на одинаковые дозы.

Таблетки принимают внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу необходимо разделить на два одинаковых приема.

Монотерапия для взрослых и подростков в возрасте от 16 лет. Монотерапию у взрослых и детей в возрасте >16 лет следует начинать с дозы 500 мг (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед дозу можно повысить до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). В дальнейшем дозу можно повышать на 250 мг 2 раза в сутки каждые 2 нед в зависимости от клинической картины. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).

Дополнительная терапия для детей в возрасте от 6 лет и подростков (в возрасте 12–17 лет) с массой тела <50 кг. Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов препарата — в зависимости от массы тела и дозы.

В качестве дополнительной терапии применения препарата у детей в возрасте от 6 лет следует начинать с дозы 10 мг/кг 2 раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно повышать до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу можно повышать или снижать на >10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 нед. Следует применять препарат в минимальной эффективной дозе.

Лечение детей с массой тела <25 кг желательно начинать с р-ра леветирацетама для перорального применения.

Детям с массой тела ≥50 кг дозирование осуществляется по схеме, приведенной для взрослых.

Дополнительная терапия для взрослых и подростков (в возрасте 12–17 лет) с массой тела ≥50 кг. Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет с массой тела ≥50 кг лечение следует начинать с дозы 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). Эту начальную дозу назначают в 1-й день лечения. В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно повысить до максимальной — 1500 мг 2 раза в сутки. Изменять дозу на 500 мг 2 раза в сутки можно каждые 2–4 нед.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Коррекцию дозы для пациентов пожилого возраста проводить по тем же рекомендациям, что и для лиц с почечной недостаточностью (см. Почечная недостаточность).

Почечная недостаточность. Поскольку леветирацетам выделяется из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и лицам пожилого возраста дозу следует корригировать в соответствии с состоянием функции почек.

Для коррекции дозы взрослым использовать нижеприведенную таблицу.

Для коррекции дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл/мин.

КК для взрослых и подростков с массой тела >50 кг можно рассчитать, исходя из концентрации креатинина в плазме крови, по формуле:

[140 – возраст (лет)] · масса тела (кг)

КК (мл/мин) = —————————————————————————————————— ∙ 0,85 (для женщин).

72 · КК в плазме крови (мг/дл)

КК для женщин рассчитывают, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.

Затем КК корригируется в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ):

КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,73 м2) = ———————————————— ∙ 1,73

ППТ пациента (м2)

Режим дозирования при почечной недостаточности для взрослых и детей с массой тела ≥50 кг:

Степень тяжести почечной недостаточности КК, мл/мин/1,73 м2 Режим дозирования
Нормальная функция почек >80 500–1500 мг 2 раза в сутки
Легкая степень 50–79 500–1000 мг 2 раза в сутки
Средняя степень 30–49 250–750 мг 2 раза в сутки
Тяжелая степень <30 250–500 мг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе1) 500–1000 мг 1 раз в сутки(2)

1В 1-й день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

2После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250–500 мг.

Для детей младшего возраста и младенцев применяют такую формулу (формула Шварца):

Рост (см) · ks

КК (мл/мин/1,73 м2) = ————————————————————————————— ,

Креатинин плазмы крови (мг/дл)

где ks=0,55 у детей в возрасте до 13 лет и девочек-подростков; ks=0,7 — у мальчиков-подростков.

Режим дозирования для детей с массой тела <50 кг при почечной недостаточности:

Степень тяжести почечной недостаточности КК, мл/мин/1,73 м2) Дети с массой тела <50 кг
Нормальная функция почек >80 10–30 мг/кг 2 раза в сутки
Легкая степень 50–79 10–20 мг/кг 2 раза в сутки
Средняя степень 30-49 5–15 мг/кг 2 раза в сутки
Тяжелая степень <30 5–10 мг/кг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты,

находящиеся на диализе)

10–20 мг/кг 1 раз в сутки1,2

1В 1-й день лечения леветирацетамом рекомендуется применять насыщающую дозу 15 мг/кг.

2После диализа рекомендуется применять дополнительную дозу 5–10 мг/кг.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью КК может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с КК <60 мл/мин/1,73 м2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50%.

Дети. Леветирацетам в форме таблеток рекомендован для применения у детей в возрасте от 6 лет. Возрастные ограничения, обусловленные формой заболевания, предоставленные в разделе ПОКАЗАНИЯ. Детям с массой тела <25 кг леветирацетам применяют в форме р-ра.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головная боль, усталость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, схож по возрастным группам (взрослые и дети) относительно установленных показаний эпилепсии.

Дети. У детей в возрасте от 1 мес до 4 лет с парциальными судорожными приступами отмечали побочные эффекты, связанные с леветирацетамом: раздражительность, судороги, сонливость, психомоторная гиперактивность, нарушения сна и агрессия.

Сообщалось, что применение леветирацетама не имеет когнитивных и нейропсихологических последствий у детей в возрасте от 4 до 16 лет с первичными парциальными судорожными приступами. Наблюдалось некоторое усиление агрессивного поведения. Однако у применявших препарат в долгосрочных открытых исследованиях не отмечали ухудшения в их поведенческих и эмоциональных функциях.

Инфекции и инвазии: инфекционные заболевания, назофарингит.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением костного мозга), агранулоцитоз.

Нарушение обмена веществ и пищеварения: анорексия (риск анорексии возрастает при одновременном применении топирамата с леветирацетамом), увеличение или уменьшение массы тела, гипонатриемия.

Со стороны психики: возбуждение, депрессия, эмоциональная нестабильность/изменения настроения, враждебность/агрессивность, бессонница, нервозность/раздражительность, расстройство личности, патологическое мышление, аномальное поведение, гнев, тревожность, спутанность сознания, галлюцинации, психические расстройства, самоубийство, попытки самоубийства и суицидального мышления, панические атаки.

Со стороны нервной системы: сонливость, утомляемость, головная боль, амнезия, судороги, головокружение, гиперкинезия, тремор, летаргия, нарушение равновесия, нарушение внимания, ухудшение памяти, парестезии, хореоатетоз, дискинезия, нарушения координации/атаксия.

Со стороны органа зрения: диплопия, потеря четкости зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринта: головокружение.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность, гепатит, патологические результаты печеночных проб.

Со стороны кожи и ее производных: кожная сыпь, экзема, зуд, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, алопеция.

Со стороны скелетных мышц и соединительной ткани: миалгия, мышечная слабость.

Со стороны иммунной системы: медикаментозная реакция кожи, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Нарушения общего характера: астения/повышенная утомляемость.

Раны, интоксикации и осложнения: травмы.

Риск развития анорексии выше при сочетанном применении леветирацетама с топираматом.

Сообщалось об обратимости алопеции после отмены леветирацетама.

Сообщалось о панцитопении при наличии миелосупрессии.

Возможны аллергические реакции на леветирацетам или вспомогательные вещества, содержащиеся в препарате.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста (>65 лет); при тяжелых нарушениях функции печени или почечной недостаточности (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

В случае необходимости отмену препарата рекомендуется проводить постепенно (например взрослым и детям с массой тела ≥50 кг снижать дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 нед, детям с массой тела <50 кг снижать дозу на не более чем 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 нед).

Почечная недостаточность. Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетама.

Нарушение функции печени. Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу препарата.

Суицид. У пациентов, применявших противоэпилептические препараты (в частности леветирацетам), отмечали случаи суицида, попыток суицида, суицидальное мышление и поведение. Механизм этого риска неизвестен. Следовательно, пациентов следует наблюдать относительно появления признаков депрессии и/или суицидального мышления и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентов (и тех, кто за ними ухаживает) предупреждают о необходимости обратиться к врачу при появлении признаков депрессии и/или суицидального мышления и поведения.

Вспомогательные вещества. Леветирацетам-Тева, таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 750 мг, содержит краситель желтый закат FCF (E110), который может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью. При постмаркетинговых исследованиях не сообщалось о значимом повышении риска значительных пороков развития при применении леветирацетама в период беременности. Хотя риск тератогенного влияния не может быть полностью исключен.

Терапия с применением нескольких противоэпилептических средств сопровождается более высоким риском появления пороков развития по сравнению с монотерапией, поэтому следует отдавать предпочтение монотерапии.

Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Леветирацетам не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацепцию. Как и в случае применения других противоэпилептических препаратов, физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выраженное в III триместр (до 60% исходной концентрации до беременности). Отмена противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, что может повредить матери и плоду.

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому вскармливание грудью не рекомендуется. Однако, если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить соотношение польза/риск лечения и важность кормления грудью.

Исследования на животных не выявили влияния на фертильность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе повышения дозы. Поэтому таким пациентам следует соблюдать осторожность при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

противоэпилептические препараты. Леветирацетам не влияет на концентрации в плазме крови существующих противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон), и эти противоэпилептические лекарственные препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама. Необходимо учитывать, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих ферментсодержащие противосудорожные средства. Коррекции дозы не требуется.

Леветирацетам не оказывает никакого влияния на концентрации в плазме крови карбамазепина, вальпроата.

Пробенецид. Имеются данные о том, что пробенецид (по 500 мг 4 раза в сутки), блокируя секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс первичного метаболита леветирацетама. Однако концентрация этого метаболита остается низкой. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовали, воздействие леветирацетама на другие препараты, которые активно секретируются (например НПВП, сульфаниламиды и метотрексат), неизвестно.

Пероральные контрацептивы и другие виды фармакокинетического взаимодействия. Леветирацетам в дозе 1000 мг/сут не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не изменяются. Леветирацетам в дозе 2000 мг/сут не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; протромбиновое время не меняется. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Антациды. Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама.

Пища и алкоголь. Степень всасывания леветирацетама не меняется в зависимости от приема пищи, но скорость всасывания снижается. Данные о взаимодействии леветирацетама с алкоголем отсутствуют.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

симптомы: сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.

Лечение: применить активированный уголь, промыть желудок или вызвать рвоту.

Специального антидота нет. При необходимости проводят симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (выводится до 60% леветирацетама и 74% первичного метаболита).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

не требует специальных условий хранения.

Дата добавления: 07.09.2017 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой