Бикалутамид-Виста таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг блистер №30
действующее вещество: bicalutamide;
1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит бикалутамида 150 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, кросповидон, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, оболочка: лактозы моногидрат, гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол (ПЕГ 4000).
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой; на одной стороне таблеток гравировка «ВСМ 150».
Антиандрогенные средства.
Код АТС L02B B03.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Бикалутамид является нестероидным антиандрогеном, не оказывает другого влияния на эндокринную систему. Препарат связывается с немутантными андрогенными рецепторами («дикого типа»), не активируя экспрессию генов, таким образом угнетая андрогенные стимулы. В результате угнетения наблюдается регрессия опухоли предстательной железы. При отмене бикалутамида у определённой части пациентов может возникнуть синдром отмены антиандрогенных препаратов.
Клиническая эффективность и безопасность
Бикалутамид 150 мг исследовали во время терапии пациентов с локализованными (Т1–Т2, N0 или Nx, M0) или местно-распространёнными (Т3–Т4, N, M0; Т1–Т2, N+, M0) опухлями предстательной железы без метастазов в ходе трёх плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. В этих исследованиях бикалутамид назначали как неотложную гормональную терапию или как вспомогательное средство при радикальной простатэктомии или радиотерапии (главным образом наружная дистанционная лучевая терапия). На момент медианы наблюдения 9,7 лет у 36,6% и 38,17% всех пациентов, которые принимали бикалутамид или плацебо соответственно, наблюдалось объективное прогрессирование заболевания.
Уменьшение риска объективного прогрессирования заболевания наблюдалось у большинства пациентов в группах, однако было наиболее заметным у тех, кто имел наивысший риск прогрессирования заболевания. Поэтому клиницисты могут решить, что оптимальной стратегией лечения для пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, особенно при адъювантном применении препарата после радикальной простатэктомии, может быть гормональная терапия до начала прогрессирования заболевания.
На момент медианы периода наблюдения 9,7 лет никакой разницы в уровне общего выживания не наблюдалось, причём смертность составляла 31,4% (соотношение рисков=1,01; доверительный интервал 0,94–1,09). Однако во время анализа результатов исследовательских групп некоторые тенденции были очевидными.
Данные относительно выживания без прогрессии заболевания и данные относительно общего выживания, которые основывались на анализе по методу Каплана-Мейера, у пациентов с местно-распространённым раком простаты приведены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1
Соотношение количества пациентов с местно-распространённым раком и пациентов с прогрессированием заболевания в подгруппах с различными схемами лечения
Таблица 2
Общее выживание у пациентов с местно-распространённым заболеванием в подгруппах с различными схемами лечения
У пациентов с локализованным заболеванием, которые получали только бикалутамид, достоверной разницы в выживании без прогрессирования заболевания нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, которые получали бикалутамид как адъювантную терапию после радиотерапии (СР = 0,98; 95% ДИ 0,80–1,20) или радикальной простатэктомии (СР = 1,03; 95% ДИ 0,85–1,25), достоверного отличия в уровне общего выживания не наблюдалось. У пациентов с локализованным заболеванием, к которым в другом случае применяли бы тактику динамического наблюдения, также наблюдается тенденция к уменьшению уровня выживания по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (СР = 1,15; 95% ДИ 1,00–1,32). С учётом этого соотношения риска/пользы применение Бикалутамида пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным.
В другой программе эффективность бикалутамида для лечения пациентов с местно-распространённым раком простаты без метастазирования, которым была показана немедленная кастрация, была продемонстрирована в 2 исследованиях, в которых приняли участие 480 предварительно не леченых пациентов с раком простаты без метастазирования (М0). На момент медианы периода наблюдения 6,3 года уровень смертности составлял 56% и достоверно не отличался в группах применения бикалутамида и кастрации (СР = 1,05; ДИ 0,81–1,36); однако равноценность обоих методов лечения нельзя оценить статистически.
В ходе 2 исследований, в которых приняли участие 805 предварительно не леченых пациентов с метастазированием (М1) при уровне смертности 43%, бикалутамид был оценен как менее эффективный, нежели кастрация, в отношении времени выживания (соотношение рисков = 1,30; доверительный интервал 1,04–1,65), при этом численная разница во времени до смерти составила 42 дня (6 недель) при медиане выживания 2 года.
Бикалутамид является рацематом с антиандрогенной активностью, представлен практически исключительно (R)-энантиомером.
Никаких исследований с участием детей не проводили (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности и кормления грудью»
Фармакокинетика.
Абсорбция
Бикалутамид хорошо всасывается после перорального приёма. Нет доказательств клинически значимого эффекта приёма пищи на биодоступность препарата.
Распределение
Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками (рацемат — 96% (R)-энантиомер — > 99%) и интенсивно метаболизируется (путём оксидирования и глюкуронизации), его метаболиты в одинаковой степени выделяются с мочой и желчью.
Биотрансформация
(S)-энантиомер очень быстро выводится по сравнению с (R)-энантиомером; период полувыведения последнего из плазмы составляет приблизительно 1 неделю.
При ежедневном применении бикалутамида (R)-энантиомер из-за его длительного периода полувыведения кумулируется в плазме в 10-кратной концентрации.
Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне приблизительно 22 мкг/мл наблюдается при приёме дневной дозы 150 мг бикалутамида. В стабильной фазе на долю преимущественно активного (R)-энантиомера приходится 99% общего количества циркулирующих энантиомеров.
Элиминация
В ходе клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, которые получали бикалутамид в дозе 150 мг, составляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально попадает в организм женщины во время полового акта, является низким и может составлять приблизительно 0,3 мкг/мл. Этот уровень является ниже того, который у лабораторных животных приводит к изменению потомства.
Особые группы пациентов.
Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, наличия повреждения почек либо лёгкого или умеренного повреждения печени. Существуют доказательства, что у пациентов з тяжелыми повреждениями печени (R)-энантиомер медленнее элиминируется из плазмы.
Бикалутамид протипоказан для применения у детей.
Бикалутамид-Виста 150 мг показан для монотерапии или как адъювантная терапия в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с местно-распространённым раком предстательной железы при высоком риске прогрессирования заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Бикалутамид-Виста 150 мг также показан для лечения пациентов с местно-распространённым неметастатическим раком предстательной железы, для которых хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства являются неприемлемыми или не могут быть применены.
Бикалутамид противопоказан для применения женщинам и детям.
Бикалутамид не следует назначать пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности к действующему веществу или каким-либо вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата.
Противопоказано одновременное применение бикалутамида с терфенадином, астемизолом или цизапридом.
Лечение следует начинать под непосредственным наблюдением врача.
Бикалутамид активно метаболизируется в печени. Некоторые данные дают основание считать, что у пациентов с тяжёлыми поражениями печени выведение препарата замедляется, а это может привести к кумуляции бикалутамида. Поэтому бикалутамид следует применять с осторожностью пациентам с умеренным или тяжёлым поражением печени.
Из-за возможности изменения функции печени следует периодически проводить контроль печёночных проб. Большинство изменений наблюдается в течение первых 6 месяцев применения бикалутамида.
Изредка при применении бикалутамида наблюдают изменения в функции печени тяжёлой степени, сообщают даже о смертельных случаях (см. раздел «Побочные реакции»). Если наблюдаются тяжёлые изменения функции печени, лечение бикалутамидом следует прекратить.
При наличии объективных признаков прогрессирования заболевания и при повышенном уровне PSA (простатического специфического антигена), следует рассмотреть возможность прекращения терапии бикалутамидом.
Показано, что бикалутамид угнетает активность цитохрома Р450 (CYP 3A4), поэтому следует проявлять осторожность в случае одновременного его назначения с препаратами, которые метаболизируются преимущественно CYP 3A4.
В редких случаях сообщалось про реакции фотосенсибилизации у пациентов, которые принимали бикалутамид 150 мг. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого влияния избыточного солнечного света или ультрафиолетового света и пользоваться солнцезащитными средствами во время приёма бикалутамид 150 мг. Если реакция фоточувствительности является более стойкой и/или тяжёлой, следует начать соответствующее симптоматическое лечение.
Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врождённой лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.
Терапия антиандрогенами может приводить к удлинению интервала QT.
У пациентов, с факторами риска или с наличием удлинения интервала QT в анамнезе, а также у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства, которые могут удлинять QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»), врач должен до начала лечения бикалутамидом оценить соотношение риск/польза, учитывая потенциальный риск возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» (Torsade de pointes).
Антиандрогенная терапия может вызвать изменения в морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не оценивали, и про такие изменения у пациентов, которые получали бикалутамид, не сообщали, пациентам и/или их партнёрам во время лечения и в течение 130 дней после терапии препаратом бикалутамид следует использовать эффективные методы контрацепции.
Взрослые пациенты мужского пола, включая пациентов пожилого возраста: перорально по 1 таблетке 50 мг один раз в сутки.
Бикалутамид-Виста 150 мг следует принимать длительно, как минимум до 2 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания.
Особые группы
Почечная недостаточность: пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна.
Печёночная недостаточность: пациентам с лёгкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не нужна.
У пациентов с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью может наблюдаться повышенное накопление препарата (см. раздел «Особенности применения»).
Побочные реакции указаны по частоте: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, ≤1/100), редкие (≥1/10 000, ≤1/1000), очень редкие (≤1/10 000), частота неизвестна (на основании доступных данных невозможно установить частоту возникновения).
1 Изменения со стороны печени редко являются тяжёлыми и часто проходят или ослабевают при продолжении лечения или после его прекращения.
2 Большинство пациентов, которые получают бикалутомид 150 мг как монотерапию, отмечают гинекомастию и/или болезненность молочных желез. В ходе исследования 5% пациентов классифицировали эти симптомы, как тяжёлые. Гинекомастия может не исчезнуть самостоятельно после отмены терапии, особенно после длительного лечения.
3 Согласно правил кодирования, которые используются в исследованиях ЕРС, побочная реакция «сухость кожи» была закодирована под COSART термином «сыпь». Поэтому отдельная частота её появления не может быть определена для бикалутамида 150 мг, однако предполагается такая же частота, как для 50 мг препарата.
4 Включена в перечень побочных реакций после получения постмаркетинговых данных. Частота была определена по частоте сообщений про случаи поражения печени у пациентов, которые получали бикалутамид 150 мг в группе открытого лечения в исследованиях Early Prostate Cancer programme (EPC).
5 Включена в перечень побочных реакций после получения постмаркетинговых данных. Частота была определена по частоте сообщений про случаи интерстициальной пневмонии в период рандомизированного лечения 150 мг ЕРС.
Сообщения про подозрение на побочные реакции.
Важно сообщать про подозрение на побочные реакции после регистрации лекарственного средства. Это даёт возможность продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Профессионалов в сфере здравоохранения просят сообщать о каких-либо подозрениях на побочные реакции.
5 лет.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 таблеток в блистере; по 3 блістера в картонной коробке.
По рецепту.
Синтон Хиспания, С. Л. (Synthоn Hispaniа, S.L.).
Пол. Лес Салинес, ул. К/Кастелло, 1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.