ГРАТЕЦИАНО

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. п/плен. оболочкой 400 мг фл., № 28

Софосбувир 400 мг

№ UA/14761/01/01 от 18.11.2015 до 18.11.2020 По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Софосбувир — пангенотипный ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая является важной для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидная депо-форма, которая после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS-461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B, и действует как агент, обрывающий цепь. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинантов NS5B у вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибирующей концентрации (IC50) в пределах 0,7—2,6 мкмоль. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимеразы человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусное действие. В анализах репликации вируса гепатита С (HCV) величины эффективной концентрации (EC50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоль соответственно, а величины EC50 софосбувира против гибридных репликонов 1b, кодирующих NS5B генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкмоль. Средняя ± SD EC50 софосбувира против гибридных репликонов, кодирующих последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0,068±0,024 мкмоль для генотипа 1a (n=67), 0,11±0,029 мкмоль — для генотипа 1b (n=29), 0,035±0,018 мкмоль — для генотипа 2 (n=15) и 0,085±0,034 мкмоль — для генотипа 3a (n=106). В этих анализах противовирусное действие софосбувира in vitro против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 было похоже на наблюдаемое по генотипам 1, 2 и 3.

Фармакокинетика. Софосбувир — нуклеотидная депо-форма, интенсивно участвующая в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и не определяется в плазме крови. Основной (>90%) метаболит GS-331007 является неактивным. Он формируется секвентными и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

Абсорбция. Фармакокинетические свойства софосбувира и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивали у здоровых взрослых пациентов и пациентов с хроническим гепатитом С. После приема софосбувир быстро абсорбировался, а наивысшая концентрация в плазме крови выявлена через ≈0,5–2 ч после приема препарата независимо от его дозы. Наивысшая концентрация GS-331007 в плазме крови определена через 2–4 ч после приема дозы. На основе фармакокинетического анализа популяции у пациентов с генотипами 1–6 инфекции HCV (n=986) стационарная AUC0–24 софосбувира и GS-331007 составляла 1010 и 7200 нг•ч/мл соответственно. У здоровых пациентов (n=284) софосбувира и GS-331007 AUC0–24 были на 57% выше и на 39% ниже соответственно, чем у инфицированных HCV пациентов.

Влияние пищи. Согласно условиям диеты, прием софосбувира в одной дозе с обычной, с высоким содержанием жиров, пищей замедлил скорость всасывания софосбувира. Объем всасывания софосбувира был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на Сmax. Действие GS-331007 не изменилось при приеме пищи с высоким содержанием жиров.

Распределение. Софосбувир не является субстратом для транспортеров всасывания лекарственных средств, которые действуют на печень, полипептидов, которые транспортируют органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. Относительно активной трубчатой секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, транспортеров органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1 включительно. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2, и MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови (данные ex vivo), и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1–20 мкг/мл. Связь GS-331007 с белками плазмы крови человека была минимальной. После одной дозы [14C]-софосбувира 400 мг у здоровых пациентов отношение радиоактивности 14C крови к плазме составляло примерно 0,7.

Метаболизм. Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. К пути метаболической активации принадлежит последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется катепсином A (CatA) человека или карбоксилэстеразы 1 (CES1), и отщепление фосфорамидата протеином, который связывает трехвалентный гистиннуклеотид 1 (HINT1), что сопровождается фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида.

Выведение из организма. После одной пероральной дозы 400 мг [14C] софосбувира среднее выведение дозы составляло более 92%, состоявшее примерно из 80; 14 и 2,5%, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Основная доля дозы софосбувира выводилась с мочой в виде GS-331007 (78%), тогда как 3,5% — в виде софосбувира. Эта информация указывает на то, что выделение почками — основной путь выведения GS-331007 и большая его часть активно выделяется. В среднем Т½ софосбувира и GS-331007 длился 0,4 и 27 ч соответственно.

Линейность/нелинейность. Линейность дозы софосбувира и его основного метаболита, GS-331007, оценена у здоровых пациентов, придерживающихся диеты. Значение AUC софосбувира и GS-331007 почти пропорциональны дозам при приеме по 200–400 мг.

Возраст, пол и раса. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с полом или расой не выявлено для софосбувира и GS 331 007.

Фармакокинетику софосбувира и GS-331007 у детей не исследовали.

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19–75 лет) возраст не имел клинического влияния на эффективность софосбувира и GS-331007. В клинических исследованиях участвовали 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Скорость реагирования, наблюдаемая у лиц в возрасте старше 65 лет, была такая же, как и у более молодых пациентов.

Нарушение функции почек. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) главный циркулирующий метаболит GS-331007. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа выводится около 18% принятой дозы. Для пациентов с легким и средним нарушением функции почек не требуется коррекции дозы. Безопасность софосбувира не оценивали для пациентов с тяжелым нарушением функции почек или ХПН.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется корригировать дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

ПОКАЗАНИЯ

Гратециано применяют в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C (CHC) у взрослых (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Конкретное действие на генотип HCV см. в разделах ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

ПРИМЕНЕНИЕ

применение Гратециано следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с CHC.

Взрослые. Рекомендуемая доза — 400 мг в форме таблетки, которую принимают перорально 1 раз в сутки во время приема пищи.

Гратециано следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проводить монотерапию Гратециано. См. инструкцию по применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с Гратециано. Рекомендуемые для сочетанного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии Гратециано приведены в табл. 1.

Таблица 1 Рекомендуемые для сочетанного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии препаратом Гратециано

Группа пациентов* Терапия Продолжительность лечения
Пациенты с генотипом 1, 4, 5 или 6 CHC Гратециано + рибавирин + пегинтерферон альфа-2 12 неда,b
Гратециано + рибавирин

Только для пациентов, для которых пегинтерферон альфа-2 является неприемлемым или у которых имеется непереносимость к нему

24 нед
Пациенты с генотипом 2 CHC Гратециано + рибавирин 12 недb
Пациенты с генотипом 3 CHC Гратециано + рибавирин + пегинтерферон альфа-2 12 недb
Гратециано + рибавирин 24 нед
Пациенты с CHC, ожидающие трансплантацию печени Гратециано + рибавирин До трансплантации печениc

*В том числе пациенты с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

aДля пациентов с генотипом 1 инфекции HCV, проходивших лечение, нет данных относительно комбинации софосбувира, рибавирина и пегинтерферона альфа-2.

bСледует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 нед. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (например выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC, предварительное нереагирование на терапию интерфероном альфа-2 и рибавирином).

cСм. раздел «Пациенты, ожидающие трансплантацию печени» ниже.

Дозу рибавирина в комбинации с Гратециано определяют в зависимости от массы тела пациента (<75 кг=1000 мг; ≥75 кг=1200 мг) и применяют внутрь двумя раздельными дозами во время еды.

Информацию относительно сочетанного применения с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV см. в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Коррекция дозы. Не рекомендуется снижать дозу Гратециано.

При применении софосбувира в комбинации с интерфероном альфа-2 и появлении у пациента серьезных побочных реакций, связанных с применением этого средства, дозу пегинтерферона альфа-2 следует снизить или прекратить его применение. Дополнительную информацию о том, как снизить дозу и/или прекратить применение пегинтерферона альфа-2, см. в инструкции по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2.

В случае появления у пациента серьезных побочных реакций, потенциально связанных с рибавирином, дозу рибавирина требуется изменить или прекратить его применение (при необходимости), пока побочная реакция не пройдет или ее серьезность не уменьшится. В табл. 2 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмене на основании концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 2 Рекомендации по коррекции дозы рибавирина в случае сочетанного применения с Гратециано

Данные лабораторных анализов Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сут, если Прекратить применение рибавирина, если
Уровень гемоглобина у пациентов, не имеющих заболеваний сердца <10 г/дл <8,5 г/дл
Уровень гемоглобина у пациентов с постоянными заболеваниями сердца в анамнезе Гемоглобин снижается на ≥2 г/дл во время 4-недельного периода лечения <12 г/дл, несмотря на снижение дозы в течение 4-недельного периода

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей от нормы или клинических проявлений заболевания можно возобновить применение рибавирина с дозы 600 мг/сут и позже повысить ее до 800 мг/сут. Однако не рекомендуется повышать предварительно назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг/сут).

Прекращение приема дозы. В случае отмены других лекарственных средств в сочетании с Гратециано, применение Гратециано также следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы для лиц пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек. Для пациентов с легким и средним нарушением функции почек не требуется коррекции дозы Гратециано. Безопасность и соответствующее дозирование Гратециано не установлены для пациентов с ОПН (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.

Печеночная недостаточность. Коррекции дозы Гратециано не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и высокой степени (класс A, B или C по классификации Чайлд — Пью — Туркота (CPT)). Безопасность и эффективность Гратециано для пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени. Длительность применения Гратециано для пациентов, ожидающих трансплантацию печени, должна регулироваться оценкой потенциальной эффективности и рисков для отдельного больного.

Способ применения. Таблетка, покрытая оболочкой, предназначенная для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что следует проглотить целую таблетку. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя жевать или измельчать из-за горького привкуса активного вещества. Таблетку следует принимать во время еды.

Пациентам необходимо сообщить, что если в течение 2 ч после приема возникнет рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2 ч после приема таблетки, принимать дополнительную дозу не требуется. Эти рекомендации основываются на кинетике поглощения софосбувира и GS-331007, что указывает на то, что большая часть дозы поглощается в течение 2 ч после приема.

Пациентам следует сообщить о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдет 18 ч, необходимо немедленно принять пропущенную таблетку, а потом принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 ч, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая ее.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

побочные реакции перечислены в табл. 3 по классам систем органов и частоте. Классификация частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), единичные случаи (<1/10 000).

Таблица 3 Побочные реакции, связанные с приемом софосбувира в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 и рибавирином

Частота SOFa + RBVb SOF + PEGс + RBV
Инфекции и паразитарные инвазии
Часто Ринофарингит  
Со стороны кровеносной и лимфатической систем
Очень часто Снижение гемоглобина Анемия, нейтропения, уменьшение количества лимфоцитов и тромбоцитов
Часто Анемия  
Со стороны обмена веществ и питания
Очень часто   Снижение аппетита
Часто   Уменьшение массы тела
Психические нарушения
Очень часто Бессонница Бессонница
Часто Депрессия Депрессия, беспокойство, возбуждение
Со стороны нервной системы
Очень часто Головная боль Головокружение, головная боль
Часто Нарушение внимания Мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания
Со стороны органа зрения
Часто   Нечеткость зрения
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто   Одышка, кашель
Часто Одышка, одышка во время

физической нагрузки, кашель

Одышка во время физической нагрузки
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто Тошнота Диарея, тошнота, рвота
Часто Неприятные ощущения в животе, запор, диспепсия Запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс
Со стороны печени и желчевыделительной системы
Очень часто Повышение билирубина в крови Повышение билирубина в крови
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто   Артралгия, миалгия
Часто Артралгия, боль в спине,

мышечные спазмы, миалгия

Боль в спине, мышечные спазмы
Общие нарушения
Очень часто Утомляемость, раздражительность Озноб, утомляемость, гриппоподобные

заболевания, раздражительность, боль,

повышение температуры тела

Часто Повышение температуры тела, общая слабость Боль в груди, общая слабость

aSOF — софосбувир; bRBV — рибавирин; cPEG — пегинтерферон альфа-2.

Коинфекция HIV/HCV. Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин у пациентов с коинфекцией HCV/HIV аналогичны полученным в ходе исследований для пациентов с моноинфекцией HCV, проходивших лечение софосбувиром и рибавирином.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени. Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин для пациентов с инфекцией HCV, ожидающих трансплантацию печени, аналогичны полученным в ходе исследований для пациентов, проходивших лечение софосбувиром и рибавирином.

Сердечные нарушения. Симптоматическая брадикардия (при сочетанном применении с амиодароном и другим антивирусным препаратом прямого действия против HCV).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Гратециано не рекомендуется применять в качестве монотерапии и следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для терапии при инфекции вирусом гепатита С. В случае прерывания применения лекарственных средств в сочетании с Гратециано прием Гратециано следует также прекратить (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Прежде чем начать лечение Гратециано, следует ознакомиться с перечнем лекарственных средств, которые можно назначать сочетанно с этим препаратом.

Пациенты с генотипами 1, 4, 5 и 6 инфекции HCV, которые уже прошли лечение. Действие софосбувира у пациентов с генотипами 1, 4, 5 и 6 инфекции HCV, прошедшие лечение, не изучали. Поэтому оптимальную продолжительность терапии этой популяции не установлено.

Следует внимательно относиться к лечению таких пациентов и, если возможно, продлить применение софосбувира, интерферона альфа-2 и рибавирина от 12 до 24 нед. Это особенно касается подгрупп пациентов, у которых имеется один и более фактор, связанный с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC).

Пациенты с генотипами 5 или 6 инфекции HCV, прошедшие лечение. Данные по применению софосбувира у пациентов с генотипами 5 и 6 инфекции HCV, прошедших лечение, очень ограничены.

Пациенты с генотипами 1, 4, 5 и 6 инфекции HCV, получавшие терапию без интерферона. Режимы безинтерферонной терапии пациентов с генотипами 1, 4, 5 и 6 инфекции HCV с применением Гратециано не изучены. Оптимальный режим и длительность лечения не установлены. Такие режимы следует использовать только для пациентов, имеющих непереносимость или которым не подходит терапия интерфероном в случае необходимости лечения.

Сочетанное применение с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV. Гратециано следует применять в сочетании с другими антивирусными лекарственными средствами прямого действия, только если на основе доступных данных считается, что их эффективность превышает риски. Данных в поддержку сочетанного применения софосбувира и телапревира или боцепревира нет. Сочетанное применение не рекомендуется (также см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Симптоматическая брадикардия при сочетанном применении с амиодароном и другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV. При сочетанном применении амиодарона и софосбувира в сочетании с даклатасвиром и симепревиром у больных отмечены пострегистрационные случаи симптоматической брадикардии и случаи, требующие применения кардиостимулятора. Сообщается о летальном исходе в результате остановки сердца у пациента, которому вводили амиодарон в сочетании с препаратами, содержащими софосбувир (ледипасвир/софосбувир). Обычно брадикардия продолжалась от нескольких часов до нескольких дней, но также наблюдались случаи, когда она не исчезала до 2 нед после начала лечения HCV. Пациенты, которые, помимо прочего, применяют блокаторы β-адренорецепторов, или лица со значительными сопутствующими сердечными заболеваниями и/или прогрессирующим заболеванием печени подвержены повышенному риску развития симптоматической брадикардии при сочетанном применении с амиодароном. Брадикардия обычно исчезает после прекращения лечения HCV. Механизм этого эффекта неизвестен.

Сочетанное применение амиодарона и Гратециано в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV не рекомендуется. Для пациентов, применяющих амиодарон, у которых нет других альтернативных жизненно необходимых вариантов лечения и которые будут применять Гратециано в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия, целесообразно:

  • проконсультироваться у врача относительно риска возникновения симптоматической брадикардии;
  • обеспечить кардиомониторинг в условиях стационара в течение первых 48 ч сочетанного применения препаратов, после чего следует организовать ежедневный обязательный амбулаторный контроль или самоконтроль ЧСС по крайней мере в первые 2 нед лечения.

Пациентам, применяющим Гратециано в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия и которым необходимо начать терапию амиодароном из-за отсутствия альтернативных видов лечения, также следует обеспечить кардиомониторинг вышеприведенным способом.

Поскольку амиодарон имеет длительный Т½, пациентам, прекратившим принимать амиодарон непосредственно перед началом применения Гратециано в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия, также следует обеспечить кардиомониторинг вышеприведенным способом.

Пациентам, у которых развиваются признаки или симптомы брадикардии, следует немедленно обратиться к врачу. Симптомы могут иметь такой характер: предобморочное состояние, обморок, головокружение, ощущение тревоги, слабость, чрезмерная утомляемость, затрудненное дыхание, боль в груди, спутанность сознания или проблемы с памятью.

Применение с потенциальными индукторами P-гликопротеина. Лекарственные средства, которые являются сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин и фенитоин), могут значительно снизить концентрацию софосбувира в плазме крови, что повлечет снижение терапевтического эффекта Гратециано. Такие лекарственные средства не следует применять с Гратециано (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Нарушение функции почек. Безопасность софосбувира для пациентов с ОПН (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или ХПН, нуждающихся в гемодиализе, не оценивали. Также не установлена необходимая доза. В случае применения Гратециано в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2/рибавирином также см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл мин.

Коинфекция HCV/HBV (вирус гепатита B). Данных о применении Гратециано у пациентов с коинфекцией HCV/HBV нет.

Детская популяция. Гратециано не рекомендуется применять у детей (в возрасте до 18 лет), поскольку для этой популяции безопасность и эффективность не установлены.

Женщины репродуктивного возраста/средства контрацепции для мужчин и женщин. В случае применения Гратециано в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2/рибавирином следует обращать особое внимание на предотвращение беременности у пациентов женского пола и партнеров женского пола у пациентов мужского пола. Женщины репродуктивного возраста или их партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Применение в период беременности и кормления грудью. Данных о применении софосбувира у беременных нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).

В качестве меры пресечения рекомендовано избегать применения Гратециано в период беременности.

Однако если вместе с софосбувиром применяют рибавирин, следует соблюдать противопоказания по применению рибавирина в период беременности (также см. инструкцию по применению рибавирина).

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли софосбувир и его метаболиты с грудным молоком человека. Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев. Таким образом, Гратециано не следует применять у кормящих грудью.

Репродуктивная функция. Данные о влиянии софосбувира на организм человека недостаточны. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие на репродуктивную функцию.

Дети. Безопасность и эффективность Гратециано для детей (в возрасте <18 лет) не установлены. Данные недоступны.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Гратециано оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентам следует сообщить о том, что во время лечения софосбувиром в комбинации с интерфероном альфа-2 и рибавирином зарегистрированы случаи усталости и нарушения внимания, головокружения и нечеткости зрения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

софосбувир — депо-форма нуклеотида. После применения Гратециано софосбувир быстро всасывается и подлежит интенсивному первоочередному метаболизму в печени и желудке.

Софосбувир — субстрат для P-гликопротеина транспортера препарата и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является субстратом. Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут снизить концентрацию софосбувира в плазме крови, что повлечет снижение терапевтического эффекта Гратециано, и поэтому их не стоит принимать с Гратециано. Сочетанное применение Гратециано с препаратами, являющимися ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP, может вызвать повышение концентрации софосбувира в плазме крови без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови, поэтому Гратециано можно применять с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP. Софосбувир и GS- 331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиления эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не предвидится.

Другие виды взаимодействий. Относительно взаимодействия Гратециано с возможными сопутствующими препаратами информация кратко изложена в табл. 4 ниже (где 90% коэффициент интервала доверия (CI) среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов (GLSM) был в пределах «↔», повысился «↑», или снизился «↓» в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не является всеобъемлющей.

Таблица 4 Взаимодействие между Гратециано и другими лекарственными средствами

Лекарственное средство согласно терапевтическому назначению Влияние на препарат. Среднее соотношение (90% ДИ) для AUC, Cmax, Cmina, b Рекомендации для применения с Гратециано
Аналептики
Модафинил Взаимодействие

не изучено.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↓ GS-331007

Ожидается, что при одновременном применении Гратециано с модафинилом концентрация софосбувира снизится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта Гратециано. Такое сочетанное применение не рекомендуют
Антиаритмические средства
Амиодарон Влияние на концентрацию амиодарона, ледипасвира, софосбувира не известно Введение комбинации амиодарона/ледипасвира/софосбувира может привести к симптоматической брадикардии. Механизм этого эффекта неизвестен. Сочетаное применение амиодарона и ледипасвира/софосбувира не рекомендуется. Если введение комбинации амиодарона/ледипасвира/софосбувира необходимо, рекомендуется кардиомониторинг
Антиконвульсанты
Карбамазепин

Фенитоин

Фенобарбитал

Окскарбазепин

Взаимодействие

не изучено.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↓ GS-331007

Ожидается, что при одновременном применении Гратециано с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином концентрация софосбувира снизится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта Гратециано. Такое одновременное применение не рекомендуется.

Гратециано не стоит назначать с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином, который является сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике

Противотуберкулезные средства
Рифабутин

Рифампицин

Рифапентин

Взаимодействие

не изучено.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↓ GS-331007

Ожидается, что при одновременном применении Гратециано с рифабутином или рифапентином концентрация софосбувира снизится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта Гратециано. Такое сочетанное применение не рекомендуется.

Гратециано не стоит назначать с рифампицином, который является сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике

Растительные добавки
Зверобой обычный (Hypericum perforatum) Взаимодействие не изучено.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↓ GS-331007

Гратециано не стоит принимать со зверобоем обычным, который является сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике
Противовирусные агенты HCV: ингибиторы протеаз HCV
Боцепревир (BOC)

Телапревир (TPV)

Взаимодействие не изучено.

Ожидается:

↑ Софосбувир (TPV)

↔ Софосбувир (BOC)

↔ GS-331007 (TPV или BOC)

Относительно взаимодействия Гратециано с боцепревиром нет информации
Наркотические анальгетики
Метадонf (поддерживающая терапия метадоном

(3–130 мг/сут))

R-метадон

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

S-метадон

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

Софосбувир

↓ Cmax 0,95 c (0,68; 1,33)

↑ AUC 1,30 c (1,00; 1,69)

Cmin (NA)

GS-331007

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

Cmin (NA)

При одновременном применении софосбувира и метадона не требуется коррекции дозы ни одного из них
Иммунодепрессанты
Циклоспоринe

(600мг одноразовая доза)

Циклоспорин

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

Сmin (NA)

Софосбувир

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

Cmin (NA)

GS-331007

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

↔ AUC 1,04 (0,90;1,20)

Cmin (NA)

При одновременном применении софосбувира и циклоспорина не требуется коррекции дозы ни одного из них
Такролимусe

(5 мг одноразовая доза)

Такролимус

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

Cmin (NA)

Софосбувир

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NA)

При одновременном применении софосбувира и циклоспорина не требуется коррекции дозы ни одного из них
  GS-331007

↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

Cmin (NA)

 
Противовирусные агенты HIV: ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренцf

(600 мг 1 раз в сутки)d

Эфавиренц

 ↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06)

↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03)

↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98)

Софосбувир

↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)

↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)

Cmin (NA)

GS-331007

↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)

↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)

Cmin (NA)

При одновременном применении софосбувира и эфавиренца не требуется коррекции дозы ни одного из них
Эмтрицитабинf

(200 мг 1 раз в сутки)d

Эмтрицитабин

 ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05)

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

Софосбувир

↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)

↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)

Cmin (NA)

GS-331007

↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)

↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)

Cmin (NA)

При одновременном применении софосбувира и эмтрицитабина не требуется коррекции дозы ни одного из них
Тенофовира дизопроксил фумаратf

(300 мг 1 раз в сутки)d

Тенофовир

 ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45)

↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05)

↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07)

Софосбувир

↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)

↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)

Cmin (NA)

GS-331007

↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)

↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)

Cmin (NA)

При одновременном применении софосбувира и тенофовира дизопроксил фумарат не требуется коррекции дозы ни одного из них
Рилпивиринf

(25 мг 1 раз в сутки)

Рилпивирин

↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15)

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09)

↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04)

Софосбувир

↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62)

↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27)

Cmin (NA)

GS-331007

↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14)

↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)

Cmin (NA)

При одновременном применении софосбувира и рилпивирина не требуется коррекции дозы ни одного из них
Противовирусные агенты HIV: ингибиторы протеазы HIV
Дарунавир, усиленный ритонавиромf

(800/100 мг 1 раз в сутки)

Дарунавир

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

Софосбувир

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

Cmin (NA)

GS-331007

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

Cmin (NA)

При одновременном применении софосбувира и дарунавира (усиленный ритонавиром) не требуется коррекции дозы ни одного из них
Противовирусные агенты HIV: ингибиторы интегразы
Ралтегравирf

(400 мг 2 раза в сутки)

Ралтегравир

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

Софосбувир

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

Cmin (NA)

GS-331007

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)

↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)

Cmin (NA)

При одновременном применении софосбувира и ралтегравира не требуется коррекции дозы ни одного из них
Пероральные контрацептивы
Норгестимат/этинилэстрадиол Норгестромин

↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22)

↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20)

Cmin (NA)

Норгестрел

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44)

Cmin (NA)

Этинилэстрадиол

↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36)

↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25)

Cmin (NA)

При одновременном применении софосбувира и норгестимата/этинилэстрадиола не требуется коррекции дозы ни одного из них

NA — не касается.

aСреднее соотношение (90% ДИ) для фармакокинетики лекарственного средства, применяемого одновременно, с/без софосбувира, и среднее соотношение софосбувира и GS-331007 с/без лекарственного средства, применяемого одновременно. Никакого влияния =1,00.

bВсе исследования лекарственного взаимодействия проведены с участием здоровых добровольцев.

cСравнение основывается на историческом контроле.

dПрименяется как Atripla.

eПредел биоэквивалентности — 80–125%.

fПредел эквивалентности — 70–143%.

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут значительно снизить концентрацию софосбувира в плазме крови, что повлечет снижение терапевтического эффекта. Поэтому софосбувир не следует принимать с известными индукторами P-гликопротеина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

максимальная зафиксированная доза софосбувира соответствует одной сверхтерапевтической дозе 1200 мг, назначавшейся 59 здоровым пациентам. В ходе исследования на этом уровне дозы не выявлено вредного воздействия и побочных реакций, аналогичных по частоте и серьезности тем, о которых было сообщено в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувира. Последствия приема препарата в высоких дозах неизвестны.

В случае передозировки Гратециано антидота нет. В случае передозировки следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение при передозировке Гратециано заключается в общих поддерживающих мерах, в том числе контроле жизненных показателей, а также контроле клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS-331007. При 4-часовой процедуре гемодиализа выводится 18% принятой дозы.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Дата добавления: 07.09.2017 г.