Гратециано (Grateziano) (255035) - инструкция по применению ATC-классификация
Аналоги Гратециано (Grateziano)
Гратециано инструкция по применению
Состав
Софосбувир - 400 мг
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Софосбувир — пангенотипный ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая является важной для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидная депо-форма, которая после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS-461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B, и действует как агент, обрывающий цепь. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинантов NS5B у вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибирующей концентрации (IC50) в пределах 0,7—2,6 мкмоль. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимеразы человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.
Противовирусное действие. В анализах репликации вируса гепатита С (HCV) величины эффективной концентрации (EC50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоль соответственно, а величины EC50 софосбувира против гибридных репликонов 1b, кодирующих NS5B генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкмоль. Средняя ± SD EC50 софосбувира против гибридных репликонов, кодирующих последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0,068±0,024 мкмоль для генотипа 1a (n=67), 0,11±0,029 мкмоль — для генотипа 1b (n=29), 0,035±0,018 мкмоль — для генотипа 2 (n=15) и 0,085±0,034 мкмоль — для генотипа 3a (n=106). В этих анализах противовирусное действие софосбувира in vitro против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 было похоже на наблюдаемое по генотипам 1, 2 и 3.
Фармакокинетика. Софосбувир — нуклеотидная депо-форма, интенсивно участвующая в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и не определяется в плазме крови. Основной (>90%) метаболит GS-331007 является неактивным. Он формируется секвентными и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.
Абсорбция. Фармакокинетические свойства софосбувира и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивали у здоровых взрослых пациентов и пациентов с хроническим гепатитом С. После приема софосбувир быстро абсорбировался, а наивысшая концентрация в плазме крови выявлена через ≈0,5–2 ч после приема препарата независимо от его дозы. Наивысшая концентрация GS-331007 в плазме крови определена через 2–4 ч после приема дозы. На основе фармакокинетического анализа популяции у пациентов с генотипами 1–6 инфекции HCV (n=986) стационарная AUC0–24 софосбувира и GS-331007 составляла 1010 и 7200 нг•ч/мл соответственно. У здоровых пациентов (n=284) софосбувира и GS-331007 AUC0–24 были на 57% выше и на 39% ниже соответственно, чем у инфицированных HCV пациентов.
Влияние пищи. Согласно условиям диеты, прием софосбувира в одной дозе с обычной, с высоким содержанием жиров, пищей замедлил скорость всасывания софосбувира. Объем всасывания софосбувира был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на Сmax. Действие GS-331007 не изменилось при приеме пищи с высоким содержанием жиров.
Распределение. Софосбувир не является субстратом для транспортеров всасывания лекарственных средств, которые действуют на печень, полипептидов, которые транспортируют органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. Относительно активной трубчатой секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, транспортеров органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1 включительно. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2, и MATE1.
Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови (данные ex vivo), и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1–20 мкг/мл. Связь GS-331007 с белками плазмы крови человека была минимальной. После одной дозы [14C]-софосбувира 400 мг у здоровых пациентов отношение радиоактивности 14C крови к плазме составляло примерно 0,7.
Метаболизм. Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. К пути метаболической активации принадлежит последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется катепсином A (CatA) человека или карбоксилэстеразы 1 (CES1), и отщепление фосфорамидата протеином, который связывает трехвалентный гистиннуклеотид 1 (HINT1), что сопровождается фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида.
Выведение из организма. После одной пероральной дозы 400 мг [14C] софосбувира среднее выведение дозы составляло более 92%, состоявшее примерно из 80; 14 и 2,5%, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Основная доля дозы софосбувира выводилась с мочой в виде GS-331007 (78%), тогда как 3,5% — в виде софосбувира. Эта информация указывает на то, что выделение почками — основной путь выведения GS-331007 и большая его часть активно выделяется. В среднем Т½ софосбувира и GS-331007 длился 0,4 и 27 ч соответственно.
Линейность/нелинейность. Линейность дозы софосбувира и его основного метаболита, GS-331007, оценена у здоровых пациентов, придерживающихся диеты. Значение AUC софосбувира и GS-331007 почти пропорциональны дозам при приеме по 200–400 мг.
Возраст, пол и раса. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с полом или расой не выявлено для софосбувира и GS 331 007.
Фармакокинетику софосбувира и GS-331007 у детей не исследовали.
Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19–75 лет) возраст не имел клинического влияния на эффективность софосбувира и GS-331007. В клинических исследованиях участвовали 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Скорость реагирования, наблюдаемая у лиц в возрасте старше 65 лет, была такая же, как и у более молодых пациентов.
Нарушение функции почек. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) главный циркулирующий метаболит GS-331007. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа выводится около 18% принятой дозы. Для пациентов с легким и средним нарушением функции почек не требуется коррекции дозы. Безопасность софосбувира не оценивали для пациентов с тяжелым нарушением функции почек или ХПН.
Печеночная недостаточность. Для пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется корригировать дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Показания Гратециано
Гратециано применяют в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C (CHC) у взрослых (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Конкретное действие на генотип HCV см. в разделах ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Применение Гратециано
применение Гратециано следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с CHC.
Взрослые. Рекомендуемая доза — 400 мг в форме таблетки, которую принимают перорально 1 раз в сутки во время приема пищи.
Гратециано следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проводить монотерапию Гратециано. См. инструкцию по применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с Гратециано. Рекомендуемые для сочетанного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии Гратециано приведены в табл. 1.
Таблица 1 Рекомендуемые для сочетанного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии препаратом Гратециано
Группа пациентов* | Терапия | Продолжительность лечения |
---|---|---|
Пациенты с генотипом 1, 4, 5 или 6 CHC | Гратециано + рибавирин + пегинтерферон альфа-2 | 12 неда,b |
Гратециано + рибавирин Только для пациентов, для которых пегинтерферон альфа-2 является неприемлемым или у которых имеется непереносимость к нему | 24 нед | |
Пациенты с генотипом 2 CHC | Гратециано + рибавирин | 12 недb |
Пациенты с генотипом 3 CHC | Гратециано + рибавирин + пегинтерферон альфа-2 | 12 недb |
Гратециано + рибавирин | 24 нед | |
Пациенты с CHC, ожидающие трансплантацию печени | Гратециано + рибавирин | До трансплантации печениc |
*В том числе пациенты с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
aДля пациентов с генотипом 1 инфекции HCV, проходивших лечение, нет данных относительно комбинации софосбувира, рибавирина и пегинтерферона альфа-2.
bСледует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 нед. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (например выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC, предварительное нереагирование на терапию интерфероном альфа-2 и рибавирином).
cСм. раздел «Пациенты, ожидающие трансплантацию печени» ниже.
Дозу рибавирина в комбинации с Гратециано определяют в зависимости от массы тела пациента (<75 кг=1000 мг; ≥75 кг=1200 мг) и применяют внутрь двумя раздельными дозами во время еды.
Информацию относительно сочетанного применения с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV см. в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Коррекция дозы. Не рекомендуется снижать дозу Гратециано.
При применении софосбувира в комбинации с интерфероном альфа-2 и появлении у пациента серьезных побочных реакций, связанных с применением этого средства, дозу пегинтерферона альфа-2 следует снизить или прекратить его применение. Дополнительную информацию о том, как снизить дозу и/или прекратить применение пегинтерферона альфа-2, см. в инструкции по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2.
В случае появления у пациента серьезных побочных реакций, потенциально связанных с рибавирином, дозу рибавирина требуется изменить или прекратить его применение (при необходимости), пока побочная реакция не пройдет или ее серьезность не уменьшится. В табл. 2 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмене на основании концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.
Таблица 2 Рекомендации по коррекции дозы рибавирина в случае сочетанного применения с Гратециано
Данные лабораторных анализов | Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сут, если | Прекратить применение рибавирина, если |
---|---|---|
Уровень гемоглобина у пациентов, не имеющих заболеваний сердца | <10 г/дл | <8,5 г/дл |
Уровень гемоглобина у пациентов с постоянными заболеваниями сердца в анамнезе | Гемоглобин снижается на ≥2 г/дл во время 4-недельного периода лечения | <12 г/дл, несмотря на снижение дозы в течение 4-недельного периода |
После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей от нормы или клинических проявлений заболевания можно возобновить применение рибавирина с дозы 600 мг/сут и позже повысить ее до 800 мг/сут. Однако не рекомендуется повышать предварительно назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг/сут).
Прекращение приема дозы. В случае отмены других лекарственных средств в сочетании с Гратециано, применение Гратециано также следует прекратить.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы для лиц пожилого возраста не требуется.
Нарушение функции почек. Для пациентов с легким и средним нарушением функции почек не требуется коррекции дозы Гратециано. Безопасность и соответствующее дозирование Гратециано не установлены для пациентов с ОПН (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.
Печеночная недостаточность. Коррекции дозы Гратециано не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и высокой степени (класс A, B или C по классификации Чайлд — Пью — Туркота (CPT)). Безопасность и эффективность Гратециано для пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлены.
Пациенты, ожидающие трансплантацию печени. Длительность применения Гратециано для пациентов, ожидающих трансплантацию печени, должна регулироваться оценкой потенциальной эффективности и рисков для отдельного больного.
Способ применения. Таблетка, покрытая оболочкой, предназначенная для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что следует проглотить целую таблетку. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя жевать или измельчать из-за горького привкуса активного вещества. Таблетку следует принимать во время еды.
Пациентам необходимо сообщить, что если в течение 2 ч после приема возникнет рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2 ч после приема таблетки, принимать дополнительную дозу не требуется. Эти рекомендации основываются на кинетике поглощения софосбувира и GS-331007, что указывает на то, что большая часть дозы поглощается в течение 2 ч после приема.
Пациентам следует сообщить о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдет 18 ч, необходимо немедленно принять пропущенную таблетку, а потом принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 ч, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая ее.
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.
Побочные эффекты
побочные реакции перечислены в табл. 3 по классам систем органов и частоте. Классификация частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), единичные случаи (<1/10 000).
Таблица 3 Побочные реакции, связанные с приемом софосбувира в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 и рибавирином
Частота | SOFa + RBVb | SOF + PEGс + RBV |
---|---|---|
Инфекции и паразитарные инвазии | ||
Часто | Ринофарингит | |
Со стороны кровеносной и лимфатической систем | ||
Очень часто | Снижение гемоглобина | Анемия, нейтропения, уменьшение количества лимфоцитов и тромбоцитов |
Часто | Анемия | |
Со стороны обмена веществ и питания | ||
Очень часто | Снижение аппетита | |
Часто | Уменьшение массы тела | |
Психические нарушения | ||
Очень часто | Бессонница | Бессонница |
Часто | Депрессия | Депрессия, беспокойство, возбуждение |
Со стороны нервной системы | ||
Очень часто | Головная боль | Головокружение, головная боль |
Часто | Нарушение внимания | Мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания |
Со стороны органа зрения | ||
Часто | Нечеткость зрения | |
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
Очень часто | Одышка, кашель | |
Часто | Одышка, одышка во время физической нагрузки, кашель | Одышка во время физической нагрузки |
Со стороны пищеварительной системы | ||
Очень часто | Тошнота | Диарея, тошнота, рвота |
Часто | Неприятные ощущения в животе, запор, диспепсия | Запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс |
Со стороны печени и желчевыделительной системы | ||
Очень часто | Повышение билирубина в крови | Повышение билирубина в крови |
Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
Очень часто | Артралгия, миалгия | |
Часто | Артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия | Боль в спине, мышечные спазмы |
Общие нарушения | ||
Очень часто | Утомляемость, раздражительность | Озноб, утомляемость, гриппоподобные заболевания, раздражительность, боль, повышение температуры тела |
Часто | Повышение температуры тела, общая слабость | Боль в груди, общая слабость |
aSOF — софосбувир; bRBV — рибавирин; cPEG — пегинтерферон альфа-2.
Коинфекция HIV/HCV. Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин у пациентов с коинфекцией HCV/HIV аналогичны полученным в ходе исследований для пациентов с моноинфекцией HCV, проходивших лечение софосбувиром и рибавирином.
Пациенты, ожидающие трансплантацию печени. Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин для пациентов с инфекцией HCV, ожидающих трансплантацию печени, аналогичны полученным в ходе исследований для пациентов, проходивших лечение софосбувиром и рибавирином.
Сердечные нарушения. Симптоматическая брадикардия (при сочетанном применении с амиодароном и другим антивирусным препаратом прямого действия против HCV).
Особые указания
Гратециано не рекомендуется применять в качестве монотерапии и следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для терапии при инфекции вирусом гепатита С. В случае прерывания применения лекарственных средств в сочетании с Гратециано прием Гратециано следует также прекратить (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Прежде чем начать лечение Гратециано, следует ознакомиться с перечнем лекарственных средств, которые можно назначать сочетанно с этим препаратом.
Пациенты с генотипами 1, 4, 5 и 6 инфекции HCV, которые уже прошли лечение. Действие софосбувира у пациентов с генотипами 1, 4, 5 и 6 инфекции HCV, прошедшие лечение, не изучали. Поэтому оптимальную продолжительность терапии этой популяции не установлено.
Следует внимательно относиться к лечению таких пациентов и, если возможно, продлить применение софосбувира, интерферона альфа-2 и рибавирина от 12 до 24 нед. Это особенно касается подгрупп пациентов, у которых имеется один и более фактор, связанный с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC).
Пациенты с генотипами 5 или 6 инфекции HCV, прошедшие лечение. Данные по применению софосбувира у пациентов с генотипами 5 и 6 инфекции HCV, прошедших лечение, очень ограничены.
Пациенты с генотипами 1, 4, 5 и 6 инфекции HCV, получавшие терапию без интерферона. Режимы безинтерферонной терапии пациентов с генотипами 1, 4, 5 и 6 инфекции HCV с применением Гратециано не изучены. Оптимальный режим и длительность лечения не установлены. Такие режимы следует использовать только для пациентов, имеющих непереносимость или которым не подходит терапия интерфероном в случае необходимости лечения.
Сочетанное применение с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV. Гратециано следует применять в сочетании с другими антивирусными лекарственными средствами прямого действия, только если на основе доступных данных считается, что их эффективность превышает риски. Данных в поддержку сочетанного применения софосбувира и телапревира или боцепревира нет. Сочетанное применение не рекомендуется (также см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Симптоматическая брадикардия при сочетанном применении с амиодароном и другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV. При сочетанном применении амиодарона и софосбувира в сочетании с даклатасвиром и симепревиром у больных отмечены пострегистрационные случаи симптоматической брадикардии и случаи, требующие применения кардиостимулятора. Сообщается о летальном исходе в результате остановки сердца у пациента, которому вводили амиодарон в сочетании с препаратами, содержащими софосбувир (ледипасвир/софосбувир). Обычно брадикардия продолжалась от нескольких часов до нескольких дней, но также наблюдались случаи, когда она не исчезала до 2 нед после начала лечения HCV. Пациенты, которые, помимо прочего, применяют блокаторы β-адренорецепторов, или лица со значительными сопутствующими сердечными заболеваниями и/или прогрессирующим заболеванием печени подвержены повышенному риску развития симптоматической брадикардии при сочетанном применении с амиодароном. Брадикардия обычно исчезает после прекращения лечения HCV. Механизм этого эффекта неизвестен.
Сочетанное применение амиодарона и Гратециано в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV не рекомендуется. Для пациентов, применяющих амиодарон, у которых нет других альтернативных жизненно необходимых вариантов лечения и которые будут применять Гратециано в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия, целесообразно:
- проконсультироваться у врача относительно риска возникновения симптоматической брадикардии;
- обеспечить кардиомониторинг в условиях стационара в течение первых 48 ч сочетанного применения препаратов, после чего следует организовать ежедневный обязательный амбулаторный контроль или самоконтроль ЧСС по крайней мере в первые 2 нед лечения.
Пациентам, применяющим Гратециано в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия и которым необходимо начать терапию амиодароном из-за отсутствия альтернативных видов лечения, также следует обеспечить кардиомониторинг вышеприведенным способом.
Поскольку амиодарон имеет длительный Т½, пациентам, прекратившим принимать амиодарон непосредственно перед началом применения Гратециано в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия, также следует обеспечить кардиомониторинг вышеприведенным способом.
Пациентам, у которых развиваются признаки или симптомы брадикардии, следует немедленно обратиться к врачу. Симптомы могут иметь такой характер: предобморочное состояние, обморок, головокружение, ощущение тревоги, слабость, чрезмерная утомляемость, затрудненное дыхание, боль в груди, спутанность сознания или проблемы с памятью.
Применение с потенциальными индукторами P-гликопротеина. Лекарственные средства, которые являются сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин и фенитоин), могут значительно снизить концентрацию софосбувира в плазме крови, что повлечет снижение терапевтического эффекта Гратециано. Такие лекарственные средства не следует применять с Гратециано (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нарушение функции почек. Безопасность софосбувира для пациентов с ОПН (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или ХПН, нуждающихся в гемодиализе, не оценивали. Также не установлена необходимая доза. В случае применения Гратециано в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2/рибавирином также см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл мин.
Коинфекция HCV/HBV (вирус гепатита B). Данных о применении Гратециано у пациентов с коинфекцией HCV/HBV нет.
Детская популяция. Гратециано не рекомендуется применять у детей (в возрасте до 18 лет), поскольку для этой популяции безопасность и эффективность не установлены.
Женщины репродуктивного возраста/средства контрацепции для мужчин и женщин. В случае применения Гратециано в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2/рибавирином следует обращать особое внимание на предотвращение беременности у пациентов женского пола и партнеров женского пола у пациентов мужского пола. Женщины репродуктивного возраста или их партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.
Применение в период беременности и кормления грудью. Данных о применении софосбувира у беременных нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).
В качестве меры пресечения рекомендовано избегать применения Гратециано в период беременности.
Однако если вместе с софосбувиром применяют рибавирин, следует соблюдать противопоказания по применению рибавирина в период беременности (также см. инструкцию по применению рибавирина).
Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли софосбувир и его метаболиты с грудным молоком человека. Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев. Таким образом, Гратециано не следует применять у кормящих грудью.
Репродуктивная функция. Данные о влиянии софосбувира на организм человека недостаточны. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие на репродуктивную функцию.
Дети. Безопасность и эффективность Гратециано для детей (в возрасте <18 лет) не установлены. Данные недоступны.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Гратециано оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентам следует сообщить о том, что во время лечения софосбувиром в комбинации с интерфероном альфа-2 и рибавирином зарегистрированы случаи усталости и нарушения внимания, головокружения и нечеткости зрения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Взаимодействия
софосбувир — депо-форма нуклеотида. После применения Гратециано софосбувир быстро всасывается и подлежит интенсивному первоочередному метаболизму в печени и желудке.
Софосбувир — субстрат для P-гликопротеина транспортера препарата и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является субстратом. Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут снизить концентрацию софосбувира в плазме крови, что повлечет снижение терапевтического эффекта Гратециано, и поэтому их не стоит принимать с Гратециано. Сочетанное применение Гратециано с препаратами, являющимися ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP, может вызвать повышение концентрации софосбувира в плазме крови без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови, поэтому Гратециано можно применять с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP. Софосбувир и GS- 331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиления эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не предвидится.
Другие виды взаимодействий. Относительно взаимодействия Гратециано с возможными сопутствующими препаратами информация кратко изложена в табл. 4 ниже (где 90% коэффициент интервала доверия (CI) среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов (GLSM) был в пределах «↔», повысился «↑», или снизился «↓» в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не является всеобъемлющей.
Таблица 4 Взаимодействие между Гратециано и другими лекарственными средствами
Лекарственное средство согласно терапевтическому назначению | Влияние на препарат. Среднее соотношение (90% ДИ) для AUC, Cmax, Cmina, b | Рекомендации для применения с Гратециано |
---|---|---|
Аналептики | ||
Модафинил | Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007 | Ожидается, что при одновременном применении Гратециано с модафинилом концентрация софосбувира снизится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта Гратециано. Такое сочетанное применение не рекомендуют |
Антиаритмические средства | ||
Амиодарон | Влияние на концентрацию амиодарона, ледипасвира, софосбувира не известно | Введение комбинации амиодарона/ледипасвира/софосбувира может привести к симптоматической брадикардии. Механизм этого эффекта неизвестен. Сочетаное применение амиодарона и ледипасвира/софосбувира не рекомендуется. Если введение комбинации амиодарона/ледипасвира/софосбувира необходимо, рекомендуется кардиомониторинг |
Антиконвульсанты | ||
Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал Окскарбазепин | Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007 | Ожидается, что при одновременном применении Гратециано с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином концентрация софосбувира снизится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта Гратециано. Такое одновременное применение не рекомендуется. Гратециано не стоит назначать с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином, который является сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике |
Противотуберкулезные средства | ||
Рифабутин Рифампицин Рифапентин | Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007 | Ожидается, что при одновременном применении Гратециано с рифабутином или рифапентином концентрация софосбувира снизится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта Гратециано. Такое сочетанное применение не рекомендуется. Гратециано не стоит назначать с рифампицином, который является сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике |
Растительные добавки | ||
Зверобой обычный (Hypericum perforatum) | Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007 | Гратециано не стоит принимать со зверобоем обычным, который является сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике |
Противовирусные агенты HCV: ингибиторы протеаз HCV | ||
Боцепревир (BOC) Телапревир (TPV) | Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↑ Софосбувир (TPV) ↔ Софосбувир (BOC) ↔ GS-331007 (TPV или BOC) | Относительно взаимодействия Гратециано с боцепревиром нет информации |
Наркотические анальгетики | ||
Метадонf (поддерживающая терапия метадоном (3–130 мг/сут)) | R-метадон ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-метадон ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Софосбувир ↓ Cmax 0,95 c (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 c (1,00; 1,69) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22) Cmin (NA) | При одновременном применении софосбувира и метадона не требуется коррекции дозы ни одного из них |
Иммунодепрессанты | ||
Циклоспоринe (600мг одноразовая доза) | Циклоспорин ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Сmin (NA) Софосбувир ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90;1,20) Cmin (NA) | При одновременном применении софосбувира и циклоспорина не требуется коррекции дозы ни одного из них |
Такролимусe (5 мг одноразовая доза) | Такролимус ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (NA) Софосбувир ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NA) | При одновременном применении софосбувира и циклоспорина не требуется коррекции дозы ни одного из них |
GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (NA) | ||
Противовирусные агенты HIV: ингибиторы обратной транскриптазы | ||
Эфавиренцf (600 мг 1 раз в сутки)d | Эфавиренц ↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) ↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) | При одновременном применении софосбувира и эфавиренца не требуется коррекции дозы ни одного из них |
Эмтрицитабинf (200 мг 1 раз в сутки)d | Эмтрицитабин ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) | При одновременном применении софосбувира и эмтрицитабина не требуется коррекции дозы ни одного из них |
Тенофовира дизопроксил фумаратf (300 мг 1 раз в сутки)d | Тенофовир ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) | При одновременном применении софосбувира и тенофовира дизопроксил фумарат не требуется коррекции дозы ни одного из них |
Рилпивиринf (25 мг 1 раз в сутки) | Рилпивирин ↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04) Софосбувир ↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) Cmin (NA) | При одновременном применении софосбувира и рилпивирина не требуется коррекции дозы ни одного из них |
Противовирусные агенты HIV: ингибиторы протеазы HIV | ||
Дарунавир, усиленный ритонавиромf (800/100 мг 1 раз в сутки) | Дарунавир ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Софосбувир ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) Cmin (NA) | При одновременном применении софосбувира и дарунавира (усиленный ритонавиром) не требуется коррекции дозы ни одного из них |
Противовирусные агенты HIV: ингибиторы интегразы | ||
Ралтегравирf (400 мг 2 раза в сутки) | Ралтегравир ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Софосбувир ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08) Cmin (NA) | При одновременном применении софосбувира и ралтегравира не требуется коррекции дозы ни одного из них |
Пероральные контрацептивы | ||
Норгестимат/этинилэстрадиол | Норгестромин ↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20) Cmin (NA) Норгестрел ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44) Cmin (NA) Этинилэстрадиол ↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25) Cmin (NA) | При одновременном применении софосбувира и норгестимата/этинилэстрадиола не требуется коррекции дозы ни одного из них |
NA — не касается.
aСреднее соотношение (90% ДИ) для фармакокинетики лекарственного средства, применяемого одновременно, с/без софосбувира, и среднее соотношение софосбувира и GS-331007 с/без лекарственного средства, применяемого одновременно. Никакого влияния =1,00.
bВсе исследования лекарственного взаимодействия проведены с участием здоровых добровольцев.
cСравнение основывается на историческом контроле.
dПрименяется как Atripla.
eПредел биоэквивалентности — 80–125%.
fПредел эквивалентности — 70–143%.
Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут значительно снизить концентрацию софосбувира в плазме крови, что повлечет снижение терапевтического эффекта. Поэтому софосбувир не следует принимать с известными индукторами P-гликопротеина.
Передозировка
максимальная зафиксированная доза софосбувира соответствует одной сверхтерапевтической дозе 1200 мг, назначавшейся 59 здоровым пациентам. В ходе исследования на этом уровне дозы не выявлено вредного воздействия и побочных реакций, аналогичных по частоте и серьезности тем, о которых было сообщено в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувира. Последствия приема препарата в высоких дозах неизвестны.
В случае передозировки Гратециано антидота нет. В случае передозировки следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение при передозировке Гратециано заключается в общих поддерживающих мерах, в том числе контроле жизненных показателей, а также контроле клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS-331007. При 4-часовой процедуре гемодиализа выводится 18% принятой дозы.
Условия хранения
при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.