Метамин (Metamin^®)

Метформин - 1000 мг

фармакодинамика. Метформин — бигуанид с антигипергликемическим эффектом. Снижает в плазме крови как исходный уровень глюкозы, так и уровень глюкозы после приема пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта, опосредованного этим механизмом.
Метформин действует тремя путями:
— подавляет выработку глюкозы в печени за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
— улучшает захват и утилизацию периферической глюкозы в мышцах за счет повышения чувствительности к инсулину;
— замедляет всасывание глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу.
Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).
Независимо от своего действия на уровень глюкозы в крови, метформин оказывает положительное влияние на метаболизм липидов: снижает содержание общего ХС, ЛПНП и ТГ.
Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Тормозит глюконеогенез в печени. Задерживает всасывание углеводов в кишечнике.
В ходе клинических исследований при применении метформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно уменьшалась.
Фармакокинетика
Всасывание. После перорального приема метформина время достижения максимальной концентрации (T_max) составляет около 2,5 ч. Биодоступность таблеток 500 или 850 мг — примерно 50–60% у здоровых добровольцев. После перорального приема фракция, которая не всосалась и выводится с калом, составляет 20–30%.
Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина нелинейна. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах дозирования стабильные концентрации в плазме крови достигаются через 24–48 ч и составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальные уровни метформина в плазме крови (C_max) не превышали 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.
При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и слегка замедляется.
После перорального приема дозы 850 мг наблюдалось снижение C_max в плазме крови на 40%, уменьшение AUC — на 25% и увеличение на 35 мин времени достижения C_max в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. С_max в крови ниже, чем С_max в плазме крови, и достигается за одинаковый период. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63–276 л.
Метаболизм. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболитов в человеческом организме не выявлено.
Выведение. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы Т_½ составляет около 6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего Т_½ увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

сахарный диабет ІІ типа при неэффективности диетотерапии, особенно у больных с избыточной массой тела;

• как монотерапия или комбинированная терапия сочетанно с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином для лечения взрослых;
• как монотерапия или комбинированная терапия с инсулином для лечения детей в возрасте старше 10 лет.

Уменьшение выраженности осложнений заболевания у взрослых пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и избыточной массой тела, которые применяли метформин как препарат первой линии при неэффективности диетотерапии.

взрослые пациенты с нормальной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥90 мл/мин).
Монотерапия или комбинированная терапия сочетанно с другими пероральными гипогликемическими средствами. Обычно начальная доза составляет 500 или 850 мг (Метамин, таблетки, покрытые оболочкой, по 500 или 850 мг) 2–3 раза в сутки во время или после приема пищи.
Через 10–15 дней проведенного лечения дозу необходимо корректировать согласно результатам измерений уровня глюкозы в плазме крови.
Медленное повышение дозы способствует уменьшению выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта.
При лечении высокими дозами (2000–3000 мг/сут) возможно замещение каждых 2 таблеток препарата Метамин, 500 мг, на 1 таблетку препарата Метамин, 1000 мг.
Максимальная рекомендованная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на 3 приема.
В случае перехода на лечение препаратом Метамин необходимо прекратить прием другого противодиабетического средства и назначить метформин, как указано выше.
Комбинированная терапия в сочетании с инсулином. Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет 500 или 850 мг препарата Метамин 2–3 раза в сутки, в то время как дозу инсулина подбирают согласно результатам измерения уровня глюкозы в крови.
Почечная недостаточность. СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, и после начала лечения по крайней мере ежегодно. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у больных пожилого возраста следует проводить тщательный мониторинг функции почек как можно чаще, например каждые 3–6 мес.

Дети
Монотерапия или комбинированная терапия сочетанно с инсулином. Препарат Метамин применяют у детей в возрасте старше 10 лет и подростков. Обычно начальная доза составляет 500 или 850 мг препарата Метамин 1 раз в сутки во время или после приема пищи. Через 10–15 дней проведенного лечения дозу необходимо корректировать согласно результатам измерений уровня глюкозы в плазме крови.
Медленное повышение дозы способствует уменьшению выраженности побочных эффектов со стороны ЖКТ.
Максимальная рекомендуемая доза составляет 2000 мг/сут, разделенная на 2–3 приема.
У пациентов пожилого возраста возможно ухудшение функции почек, поэтому дозу метформина необходимо подбирать на основании оценки функции почек, которую необходимо проводить регулярно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

• повышенная чувствительность к метформину или любому другому компоненту препарата;
• любой тип острого метаболического ацидоза (например лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
• диабетическая кома;
• почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как: обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• заболевания, которые могут приводить к развитию гипоксии тканей (особенно острые заболевания или обострения хронической): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• печеночная недостаточность, острое отравление алкоголем, алкоголизм.

наиболее частыми нежелательными реакциями в начале лечения являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для предупреждения возникновения указанных побочных явлений рекомендуется медленное повышение дозы и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема.
Нарушение обмена веществ: лактоацидоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
При длительном применении препарата может уменьшаться всасывание витамина В₁₂, что сопровождается снижением его уровня в сыворотке крови. Рекомендуется учитывать такую возможную причину гиповитаминоза В₁₂, если у пациента отмечают мегалобластную анемию.
Со стороны нервной системы: нарушение вкуса.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Чаще всего эти побочные эффекты возникают в начале лечения и в большинстве случаев спонтанно исчезают. Для предупреждения возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ рекомендуется медленное повышение дозы и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема во время или после употребления пищи.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение показателей функции печени или гепатиты, которые полностью исчезают после отмены метформина.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные аллергические реакции, включая сыпь, эритему, зуд, крапивницу.

лактоацидоз — очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, которое чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, сердечно-легочном заболевании или сепсисе. При остром ухудшении функции почек происходит кумуляция метформина, что повышает риск развития лактоацидоза.
В случае обезвоживания (сильная диарея или рвота, лихорадка или уменьшение потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформина и обратиться за медицинской помощью.
У пациентов, получающих метформин, следует с осторожностью начинать лечение средствами, которые могут остро ухудшить функцию почек (например гипотензивными препаратами, мочегонными средствами и НПВП).
Другие факторы риска возникновения лактоацидоза включают недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидотическая одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможно развитие комы. В случае появления каких-либо симптомов лактоацидоза пациент должен прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу.
Диагностические результаты лабораторных исследований — снижение уровня рН крови (<7,35), повышение концентрации лактата в плазме крови (>5 ммоль/л), увеличение анионного интервала и повышение соотношения содержания лактат/пируват. В случае развития лактоацидоза необходимо немедленно госпитализировать пациента (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА). Врач должен предупредить больного о риске развития и симптомах лактоацидоза.
Функция почек. СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после его завершения (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Применение метформина противопоказано пациентам с СКФ <30 мл/мин и должно быть приостановлено при наличии заболеваний, влияющих на функцию почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Функция сердца. У пациентов с сердечной недостаточностью отмечают более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. У больных со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Йодосодержащие рентгеноконтрастные средства. Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и повышению риска развития лактоацидоза.
Применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 ч после исследования, только после повторной оценки и стабилизации функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Хирургические вмешательства. Необходимо прекратить применение метформина во время хирургического вмешательства, которое проводят под общей, спинальной или эпидуральной анестезией, и не возобновлять ранее чем через 48 ч после операции или восстановления перорального питания и только после повторной оценки и стабилизации функции почек.
Дети. До начала лечения метформином должен быть подтвержден диагноз сахарного диабета II типа. Не выявлено действия метформина на рост и половое созревание у детей. Однако нет данных относительно действия метформина на рост и половое созревание при более длительном применении метформина, поэтому рекомендуется внимательное наблюдение за этими параметрами у детей, которые лечатся метформином, особенно в период полового созревания.
Дети в возрасте 10–12 лет. Эффективность и безопасность применения метформина у данной группы пациентов не отличались от таковых у детей старшего возраста и подростков. Препарат следует назначать с осторожностью детям в возрасте 10–12 лет.
Другие меры предосторожности. Пациентам необходимо соблюдать диету, равномерно употреблять углеводы в течение суток и контролировать лабораторные показатели. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать соблюдать низкокалорийную диету. Необходимо регулярно контролировать показатели углеводного обмена.
Монотерапия метформином не вызывает гипогликемии, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении метформина с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например производными сульфонилмочевины или меглитинидами).
Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат, поскольку он содержит лактозу.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Неконтролируемый сахарный диабет в период беременности (гестационный или постоянный) повышает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Существуют ограниченные данные о применении метформина у беременных, не указывающие на повышенный риск развития врожденных аномалий. Доклинические исследования не выявили негативного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовое развитие. В случае планирования беременности, а также при ее наступлении для лечения сахарного диабета рекомендуется применять не метформин, а инсулин — для поддержания уровня глюкозы в крови, максимально приближенного к нормальному, для снижения риска развития пороков плода.
Кормление грудью. Метформин проникает в грудное молоко, но у новорожденных/младенцев, находившихся на грудном вскармливании, побочных эффектов не отмечали. Однако, поскольку данных о безопасности применения препарата недостаточно, кормление грудью не рекомендуется в течение терапии метформином. Решение о прекращении грудного вскармливания необходимо принимать с учетом соотношения преимуществ кормления грудью и потенциального риска побочных эффектов для ребенка.
Фертильность. Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, которые почти в 3 раза превышали максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Монотерапия метформином не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами, поскольку препарат не вызывает гипогликемии. Однако следует соблюдать осторожность при применении метформина в комбинации с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин или меглитиниды) из-за риска развития гипогликемии.

комбинации, не рекомендованные для применения.
Алкоголь. Острая алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском развития лактоацидоза, особенно в случаях голодания, недоедания, а также при печеночной недостаточности. При лечении препаратом Метамин следует избегать употребления алкоголя и приема лекарственных средств, содержащих спирт.
Йодосодержащие рентгеноконтрастные вещества. Пациентам применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 ч после исследования, только после повторной оценки и получения нормального результата функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинации, которые следует применять с осторожностью. Некоторые лекарственные средства, например НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно повлиять на функцию почек, может повышаться риск возникновения лактоацидоза. В начале лечения вышеуказанными лекарственными средствами или при их применении в комбинации с метформином необходимо осуществлять тщательный контроль функции почек.
Лекарственные средства, оказывающие гипергликемизирующее действие (ГКС системного и местного действия, симпатомиметики, хлорпромазин). Необходимо чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Во время и после прекращения такой сочетанной терапии необходимо корригировать дозу метформина гидрохлорида с контролем гликемии.
Транспортеры органических катионов (ОСТ). Метформин является субстратом обоих типов транспортеров ОСТ1 и ОСТ2.
Одновременное применение метформина с:

• ингибиторами ОСТ1 (такими как верапамил) может снижать эффективность метформина;
• индукторами ОСТ1 (такими как рифампицин) может увеличить желудочно-кишечное всасывание и эффективность метформина;
• ингибиторами ОСТ2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может снизить почечный клиренс метформина с последующим повышением концентрации метформина в плазме крови;
• ингибиторами обоих типов ОСТ1 и ОСТ2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечный клиренс метформина.

Поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность при одновременном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрации метформина в плазме крови могут повыситься. При необходимости следует взвесить возможность коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы ОСТ могут повлиять на эффективность метформина.

при применении препарата в дозе 85 г развития гипогликемии не отмечено. Однако в этом случае выявлено возникновение лактоацидоза. Значительное превышение дозы метформина или сопутствующие риски могут привести к возникновению лактатацидоза. Лактоацидоз является неотложным состоянием, и лечение необходимо проводить в стационаре.
Самым эффективным мероприятием для выведения из организма лактата и метформина является гемодиализ.

при температуре не выше 25 °С.