Инлита таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 мг блистер №56

действующее вещество: акситиниб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1 мг или 5 мг акситиниба;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактозы моногидрат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; Opadry® II красный 32K15441 (HPMC 2910/гипромеллоза 15сР, титана диоксид (Е 171), лактозы моногидрат; триацетин; железа оксид красный (Е172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физические и химические свойства:

таблетки Инлита 1 мг: красная овальная таблетка, покрытая оболочкой, с гравировкой «Pfizer» с одной стороны и «1» и «XNB» с другой;

таблетки Инлита 5 мг: красная треугольная таблетка, покрытая оболочкой, с гравировкой «Pfizer» с одной стороны и «5» и «XNB» с другой.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X E17.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Было установлено, что акситиниб в терапевтических концентрациях в плазме крови угнетает рецепторы тирозинкиназы, в том числе рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста СЭФР-1, СЭФР-2 и СЭФР-3. Эти рецепторы задействованы в патологическом ангиогенезе, процессах роста опухоли и прогрессировании злокачественных новообразований. Акситиниб подавлял обусловленные влиянием СЭФР пролиферацию и выживание эндотелиальных клеток in vitro и на моделях мышей. На моделях ксенотрансплантатов опухолей мышей было показано, что акситиниб подавляет рост опухолей и фосфорилирование СЭФР-2.

Для оценки влияния однократного приема дозы препарата Инлита (5 мг) на продолжительность интервала QTc при применении с 400 мг кетоконазола и в качестве монотерапии было проведено рандомизированное слепое перекрестное исследование с двумя периодами, в котором принимали участие 35 здоровых добровольцев. В течение первых 3 часов после приема препарата не наблюдалось заметных изменений средней продолжительности интервала QTc (то есть более 20 мс) по сравнению с группой плацебо. В то же время нельзя исключить вероятность незначительного увеличения средней продолжительности интервала QTc (то есть менее чем на 10 мс).

Фармакокинетика.

В ходе популяционного анализа фармакокинетики были объединены данные 17 исследований, в которых участвовали здоровые добровольцы и онкологические больные. Характеристики зависимости концентрации акситиниба от времени адекватно описываются двухкамерной моделью распределения с первоочередным поглощением и латентным периодом.

Всасывание и распределение

Среднее Tmax после приема разовой дозы 5 мг колебалось в пределах от 2,5 до 4,1 часа. В зависимости от продолжительности периода полувыведения, достижения равновесного состояния ожидается через 2–3 дня приема препарата. Прием акситиниба в режиме 5 мг дважды в день приводил к примерно в 1,4 раза более интенсивному накоплению препарата по сравнению с приемом разовой дозы. Фармакокинетика акситиниба в равновесном состоянии является почти линейной в пределах диапазона доз от 1 до 20 мг. Средняя абсолютная биодоступность акситиниба после приема разовой дозы 5 мг составляет 58%.

Прием препарата Инлита с умеренно обогащенной жирами пищей приводил к снижению AUC примерно на 10% по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. Вследствие приема с обогащенной жирами высококалорийной пищей AUC препарата возрастала на 19% по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. Препарат Инлита можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. «Способ применения и дозы»).

Акситиниб почти полностью (более чем на 99%) связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно взаимодействуя с альбумином и умеренно связываясь с α1-кислым гликопротеином. У пациентов с распространенной почечноклеточной карциномой (n = 20), принимавших препарат в дозе 5 мг дважды в день после еды, геометрические средние значения Cmax и AUC0–24 составили 27,8 нг/мл (79%) и 265 нг*ч/мл (77%) соответственно. Клиренс и кажущийся объем распределения равнялись 38 л/ч (80%) и 160 л (105%) соответственно (в скобках указаны значения КВ в%).

Метаболизм и выведение

Период полувыведения препарата Инлита из плазмы крови колеблется от 2,5 до 6,1 часов. Метаболизм акситиниба происходит преимущественно в печени за счет CYP3A4/5. В меньшей степени участие в метаболизме акситиниба принимают CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1. После приема 5 мг радиоактивно меченого акситиниба примерно 41% радиоактивности выводится из организма с калом и приблизительно 23% — с мочой. Основным компонентом, обнаруженным в кале, был неизмененный акситиниб в количестве, соответствующем 12% принятой дозы. В моче неизмененный акситиниб отсутствует. Большая часть радиоактивности в моче обусловлена наличием карбоксильного и сульфоксидного метаболитов действующего вещества. Основным радиоактивным компонентом плазмы N-глюкуроновый метаболит, который обеспечивает 50% циркулирующей радиоактивности плазмы. Неизмененный акситиниб и сульфоксидный метаболит обеспечивают примерно по 20% циркулирующей в плазме радиоактивности.

Сродство сульфоксидного и N-глюкуронового метаболитов in vitro с рецепторами СЭФР-2 примерно в ≥400 раз ниже сродства акситиниба.

Влияние других препаратов на препарат Инлита

Метаболизм акситиниба происходит в первую очередь в печени под действием фермента CYP3A4/5. Кроме того, растворимость акситиниба в воде зависит от рН: с повышением рН растворимость снижается. Влияние мощного ингибитора CYP3A4/5, мощного индуктора CYP3A4/5 и антацида на фармакокинетику акситиниба отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 1

Влияние на фармакокинетику акситиниба лекарственных препаратов, применяемых одновременно с ним, и нарушения функций печени

AUC — площадь под кривой зависимости концентрации препарата от времени.

Cmax — максимальная концентрация.

* См. раздел «Способ применения и дозы».

ФК — фармакокинетика.

ДИ — доверительный интервал.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Не проводилось исследований препарата Инлита с участием пациентов в возрасте до 18 лет.

Нарушение функций печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику акситиниба отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Был проведен популяционный анализ фармакокинетики с участием 590 здоровых добровольцев и пациентов на основе показателей функционирования почек. Среди проанализированных пациентов пятеро имели нарушения функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина в диапазоне от 15 до <29 мл/мин), у 64 пациентов были нарушения средней степени тяжести (от 30 до <59 мл/мин) и у 139 пациентов были нарушения функции почек легкой степени (клиренс креатинина от 60 до <89 мл/мин). Нарушение функции почек легкой и тяжелой степени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику акситиниба. Данные о применении препарата при терминальных поражениях почек доступны только для одного пациента.

Другие факторы индивидуального характера

Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии клинически важного влияния возраста, пола, расы, массы и площади поверхности тела, генотипа UGT1A1 или генотипа CYP2C19 на клиренс акситиниба.

Безопасность и эффективность применения препарата Инлита детям не исследованы.

Лечение распространенной почечноклеточной карциномы в случае, если предыдущий курс системного лечения оказался неэффективным.

Повышенная чувствительность к акситинибу или к любому другому компоненту препарата.

Артериальная гипертензия и гипертонический криз

До начала лечения препаратом Инлита артериальное давление пациента должно быть хорошо контролируемым. Необходимо наблюдать за пациентами для своевременного выявления развития артериальной гипертензии и при необходимости проводить лечение стандартными гипотензивными препаратами. Если, несмотря на применение гипотензивных препаратов, у пациента развивается стойкая артериальная гипертензия, то следует снизить дозу препарата Инлита. Если у пациента возникла стойкая артериальная гипертензия в тяжелой форме, несмотря на лечение гипотензивными препаратами, и снижение дозы препарата Инлита не дает эффекта, следует прекратить применение препарата. Возможность окончательной отмены препарата Инлита следует также рассмотреть в случае возникновения у пациента признаков гипертонического криза. В случае временного прекращения лечения препаратом Инлита необходимо контролировать состояние пациентов, одновременно принимающих гипотензивные препараты, с целью своевременного выявления гипотонии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная тромбоэмболия

В ходе клинических исследований с применением препарата Инлита были зарегистрированы случаи артериальной тромбоэмболии (включая транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзии артерии сетчатки), в т. ч. с летальным исходом.

Препарат Инлита следует с осторожностью применять у пациентов, имевших в анамнезе подобные явления или входящих в группу риска возникновения этих явлений. Применение препарата Инлита для лечения пациентов, у которых в течение предыдущих 12 месяцев наблюдалась артериальная тромбоэмболия, не исследовалось.

Венозная тромбоэмболия

Во время клинических исследований сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (в том числе эмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен, окклюзии и тромбоза вен сетчатки), в т.ч. с летальным исходом.

Препарат Инлита следует с осторожностью применять у пациентов, имевших в анамнезе подобные явления или входящих в группу риска возникновения этих явлений. Применение препарата Инлита для лечения пациентов, у которых в течение предыдущих 6 месяцев наблюдалась венозная тромбоэмболия, не исследовалась.

Повышение гемоглобина или гематокрита

Во время лечения акситинибом возможно повышение гемоглобина или гематокрита, что отражает увеличение массы эритроцитов. Увеличение массы эритроцитов может увеличить риск эмболических и тромботических явлений.

Гемоглобин или гематокрит следует контролировать до начала и периодически на протяжении всего лечения акситинибом. Если гемоглобин или гематокрит превышают нормальный уровень, пациентам следует назначить лечение в соответствии со стандартной медицинской практики для снижения уровня гемоглобина или гематокрита до приемлемого уровня.

Кровотечение

Сообщалось о возникновении кровотечений, таких как кровоизлияния в мозг, гематурия, кровохаркание, кровотечения из нижних отделов пищеварительного тракта и мелена, кровотечение с летальным исходом.

Применение препарата Инлита пациентам, которые имеют признаки наличия нелеченных метастазов в головном мозге или недавнего активного кровотечения из пищеварительного тракта, не исследовалось. Таким пациентам не следует назначать этот препарат. При наличии любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, следует временно прекратить лечение препаратом Инлита.

Сердечная недостаточность

В рамках контролируемого клинического исследования применения препарата Инлита для лечения пациентов с почечноклеточным раком сердечная недостаточность наблюдалась у 6/359 пациентов (2%), получавших препарат Инлита, и у 3/355 пациентов (1%), получавших сорафениб. Сердечная недостаточность степени 3/4 наблюдалась у 2/359 пациентов (1%), получавших препарат Инлита, и у 1/355 пациентов (<1%), получавших сорафениб. Cердечная недостаточность с летальным исходом наблюдалась у 2/359 пациентов (1%), получавших препарат Инлита, и у 1/355 пациентов (<1%), получавших сорафениб. В течение всего лечения препаратом Инлита следует проводить мониторинг появления симптомов сердечной недостаточности. Лечение сердечной недостаточности может требовать окончательного прекращения применения препарата Инлита.

Перфорации пищеварительного тракта и образование фистулы

Во время клинических исследований были зарегистрированы перфорации пищеварительного тракта, в одном случае перфорация привела к летальному исходу. Также были получены сообщения о возникновении свищей.

В течение курса лечения препаратом Инлита следует периодически контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков перфорации пищеварительного тракта или образования фистулы.

Дисфункция щитовидной железы

До начала и периодически в течение курса лечения препаратом Инлита необходимо контролировать показатели функции щитовидной железы. Лечения гипо- и гипертиреоза, который может возникнуть во время лечения, следует проводить в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи таким образом, чтобы поддерживать у пациента нормальное функционирование щитовидной железы.

Затрудненное заживление ран

Формальных исследований влияния препарата Инлита на заживление ран не проводили.

Лечение препаратом Инлита следует прекратить не менее чем за 24 часа до начала плановой операции. Принимать решение о возобновлении курса лечения препаратом Инлита следует на основе клинической оценки адекватности заживления раны.

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ)

СЗОЛ является неврологическим расстройством, которое может проявляться в виде головной боли, судорожных припадков, сонливости, спутанности сознания, слепоты, расстройств зрения и других неврологических расстройств. Также может наблюдаться артериальная гипертензия любой степени (от легкой до тяжелой). Для подтверждения диагноза СЗОЛ необходимо проведение МРТ. Пациентам, у которых возникает СЗОЛ, необходимо отменить лечение препаратом Инлита. Безопасность восстановления лечения препаратом Инлита для пациентов, которые ранее переносили СЗОЛ неизвестна.

Протеинурия

До начала и периодически в течение курса лечения Инлита необходимо контролировать состояние пациентов для выявления протеинурии. Пациентам, у которых возникает протеинурия средней или тяжелой степени, необходимо снижать дозу препарата или временно приостанавливать курс лечения препаратом Инлита.

Повышение активности ферментов печени

До начала и периодически в течение курса лечения Инлита необходимо контролировать уровень АЛТ, АСТ и билирубина.

Нарушение функций печени

В ходе специализированного исследования пациентов с нарушением функции печени уровни системной экспозиции после приема разовых доз препарата Инлита у больных с имеющимся нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд — Пью) не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печени, а у пациентов с имеющимся нарушением функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд — Пью) уровень системной экспозиции акситиниба был выше по сравнению с пациентами, у которых функция печени была в норме. Если препарат Инлита назначен пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), рекомендуется снижать начальную дозу препарата. Применение препарата Инлита пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не исследовалась (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Возраст (≥ 65 лет) и раса

В контролируемом клиническом исследовании применения препарата Инлита для лечения почечноклеточной карциномы 34% пациентов в группе лечения Инлита были в возрасте от 65 лет. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (77%) или имели азиатское происхождение (21%). Хотя вероятность повышенной чувствительности к препарату у пациентов более старшего возраста и азиатов полностью исключить нельзя, в общем различий в показателях безопасности и эффективности препарата Инлита между пациентами в возрасте ≥65 лет и моложе пациентами, а также между европеоидами и представителями других рас отмечено не было.

Изменение дозы в зависимости от возраста пациента и расы не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы.

Рекомендуемая начальная пероральная доза Инлита составляет 5 мг дважды в сутки. Интервалы между приемами доз препарата Инлита должны быть примерно 12 часов; препарат можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблетки глотают целиком, запивая стаканом воды.

В случае возникновения рвоты после приема дозы или в случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата. Необходимо в надлежащее время принять следующую плановую дозу препарата.

Рекомендации по изменению дозировки.

Повышение или снижение дозы проводят в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата.

Можно повышать дозу Инлиты пациентам, во время лечения нормально переносили препарат в течение не менее двух недель подряд, без возникновения побочных реакций второй и выше степеней тяжести (согласно Общими критериями оценки токсичности для нежелательных реакций), имеют нормальное артериальное давление и не применяют антигипертензивные препараты. Если повышение дозы рекомендуется при режиме дозирования 5 мг дважды в сутки, дозу препарата Инлита можно повышать до 7 мг дважды в сутки.

В дальнейшем возможно повышение до 10 мг дважды в сутки с использованием тех же критериев, что и для предыдущего повышения.

В течение курса применения Инлиты лечение определенных нежелательных реакций на препарат может потребовать временного или окончательного прекращения применения и/или снижения дозы препарата. В случае если возникает необходимость снизить дозу 5 мг, которую принимают два раза в день, рекомендуемая дозировка составляет 3 мг дважды в день. При необходимости дальнейшего снижения дозы рекомендуемая дозировка составит мг 2 раза в день.

Мощные ингибиторы CYP3A4/5.

Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4/5 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол). Для одновременного применения с препаратом Инлита рекомендуется подбирать альтернативный препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом подавления активности CYP3A4/5. Возможности изменения дозировки препарата Инлита для пациентов, которые одновременно принимают мощные ингибиторы CYP3A4/5, не исследовалась. Но при необходимости одновременного назначения препарата Инлита и мощного ингибитора CYP3A4/5 рекомендуется снижать дозу препарата Инлита примерно вдвое, поскольку считается, что такое снижение дает возможность вернуть значение AUC к диапазону значений, наблюдаемых при применении препарата без ингибиторов. В дальнейшем возможно повышение или снижение дозы препарата Инлита учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости препарата. После окончания одновременного приема мощного ингибитора (через 3–5 периодов полувыведения ингибитора) дозу препарата Инлита следует снова повысить до уровня, который был назначен до начала применения мощного ингибитора CYP3A4/5 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функций печени. В случае назначения препарата Инлита пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд — Пью) снижение начальной дозы препарата не требуется. Учитывая данные фармакокинетики, пациентам с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд — Пью) по состоянию на начало лечения следует снижать начальную дозу препарата Инлита примерно вдвое. В дальнейшем возможно повышение или снижение дозы препарата Инлита, учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости препарата. Применение препарата Инлита для лечения пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не исследовалась (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Нарушение функции почек.

Специализированных исследований по применению акситиниба пациентам с нарушениями функции почек не проводили. Результаты популяционных анализов с фармакокинетики показали, что у пациентов с существующими нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина ≤15 мл/мин до . Пациенты с существующим легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек не требуется коррекции начальной дозы. Применять препарат для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл / мин) следует с осторожностью.

Применение у пациентов пожилого возраста

Больные пожилого возраста не требуется коррекции дозы препарата (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Поскольку клинические исследования проводятся в очень вариабельных условиях, частота побочных реакций, зарегистрированных во время клинических исследований лекарственного препарата, не может быть непосредственно сопоставима с частотой побочных реакций, полученных в ходе клинических исследований другого препарата также эта частота может не отражать той, что наблюдается в клинической практике.

Безопасность применения препарата Инлита оценивали в ходе исследований режима монотерапии с участием 715 пациентов, из которых у 537 была распространенная почечноклеточная карцинома. Приведенные в разделе «Побочные реакции» данные касаются применения препарата Инлита 359 пациентам с распространенной почечноклеточной карциномой, которые участвовали в рандомизированном клиническом исследовании, где препарат Инлита сравнивали с сорафенибом.

Такие риски, как: артериальная гипертензия, артериальная и венозная тромбоэмболия, кровотечение, сердечная недостаточность, перфорация пищеварительного тракта и образования свищей, дисфункция щитовидной железы, затрудненное заживление ран, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ), протеинурия, повышение активности ферментов печени, нарушение функции печени и нарушения развития плода, а также надлежащие меры, которые следует проводить в случае их возникновения, более подробно описаны в разделе «Особенности применения».

Опыт применения во время клинических исследований.

Средняя продолжительность лечения составила 6,4 месяца (диапазон от 0,03 до 22 месяцев) для пациентов, получавших Инлиту, и 5 месяцев (диапазон 0,03–20,1 месяца) для пациентов, получавших сорафениб. Коррекция дозы или временное прекращение лечения из-за развития нежелательной реакции требовались 199 пациентам из 359 (55%), получавших препарат Инлита, и 220 пациентам из 355 (62%), получавших сорафениб. Из-за развития нежелательных реакций лечение было окончательно прекращено 34 пациентам из 359 (9%), получавших препарат Инлита, и 46 пациентам из 355 (13%), получавших сорафениб.

Наиболее распространенными (частота возникновения ≥20%) побочными реакциями, которые наблюдались при применении препарата Инлита, были: диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела, рвота, астения и запоры .

В таблице 2 отражены побочные реакции, зарегистрированные в ≥10% пациентов, получавших препарат Инлита или сорафениб.

Таблица 2

Приведенные ниже побочные реакции (всех степеней тяжести) у пациентов, получавших лечение препаратом Инлита, возникали с частотой <10%. Среди этих реакций были головокружение (9%), боль в верхней части живота (8%), миалгия (7%), дегидратация (6%), носовое кровотечение (6%), анемия (4%), геморрой (4%) , гематурия (3%), звон в ушах (3%), повышение уровня липазы (3%), глосодиния (3%), эмболия легочной артерии (2%), кровотечение из прямой кишки (2%), кровохарканье (2% ), тромбоз глубоких вен (1%), окклюзия/тромбоз вен сетчатки (1%), полицитемия (1%) и транзиторная ишемическая атака (1%).

В таблице 3 приведены наиболее распространенные отклонения показателей лабораторных анализов, которые зарегистрированы у ≥10% пациентов, получавших препарат Инлита или сорафениб.

Таблица 3

а Критерии обобщенной терминологии для побочных реакций Национального института рака, версии 3.0.

ЩФ — щелочная фосфатаза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза.

Изменения отдельных лабораторных показателей (всех степеней выраженности) наблюдались в <10% пациентов, получавших препарат Инлита, в том числе повышение уровня гемоглобина выше верхней границы нормы (9% в группе препарата Инлита по сравнению с 1% в группе сорафениба) и гиперкальциемия (6% в группе препарата Инлита сравнению с 2% в группе сорафениба).

3 года.

Хранить при температуре ниже 30 °С в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере. По 2 или по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.