Фолиграф (Foligraf^®)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фолиграф — это рекомбинантный человеческий фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), полученный методом генной инженерии на культуре клеток яичников китайского хомяка, стимулирует рост фолликулов. Проявляет гонадотропное (стимулирует пролиферацию эндометрия, овуляцию у женщин с подавленной эндогенной секрецией гонадотропина) и эстрогенное (стимулирует рост и созревание фолликулов яичников, способствует развитию многочисленных фолликулов при проведении контролируемой овариальной гиперстимуляции для программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)) действие.
Фармакодинамика. Во время исследований пациенток с тяжелой недостаточностью ФСГ и лютенизирующего гормона (ЛГ) определяли по плазменному уровню эндогенного ЛГ <1,2 МЕ/л, измеренному в лаборатории. Однако следует принять во внимание, что уровень ЛГ, измеренный в различных лабораториях, может отличаться.
Фармакокинетика. После п/к введения биодоступность препарата составляет около 70%. Многократное введение приводит к увеличению его кумуляции в 3 раза с достижением равновесного состояния в течение 3–4 дней. Установлено, что у женщин с подавленной эндогенной секрецией гонадотропинов Фолиграф эффективно стимулирует развитие фолликулов и стероидогенез, несмотря на низкие уровни ЛГ, которые находятся за чертой измерения.

ПОКАЗАНИЯ:

— ановуляция (включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ)) у женщин, которые оказались нечувствительными к лечению кломифена цитратом;
— стимуляция развития множественных фолликулов у пациенток, подвергающихся суперовуляции при применении ВРТ, таких как оплодотворение in vitro (IVF), трансфер гаметы в фаллопиевую трубу (GIFT) и трансфер оплодотворения до фаллопиевой трубы (ZIFT).

ПРИМЕНЕНИЕ:

Фолиграф предназначен только для п/к введения.
Лечение препаратом Фолиграф следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения бесплодия.
Суточные дозы, режим введения и процесс мониторинга лечения с применением Фолиграфа не должны отличаться от применяющихся для препаратов мочевого ФСГ. Клинические исследования показали, что по сравнению с мочевым ФСГ применяют более низкую общую дозу Фолиграфа в течении короткого периода, что позволяет не только оптимизировать лечение, но и снизить риск нежелательной овариальной гиперстимуляции.
Рекомендуется соблюдать предложенные начальные дозы, приведенные ниже.
Женщины с ановуляцией, включая СПКЯ. Целью терапии препаратом Фолиграф является развитие одного созревшего граафова фолликула, из которого после введения чХГ высвободится яйцеклетка.
Препарат Фолиграф можно назначить в виде курса ежедневных инъекций. У пациенток с менструацией лечение следует начинать в течение первых 7 дней менструального цикла.
Лечение необходимо адаптировать к индивидуальной реакции пациентки, которая оценивается по УЗИ размера фолликула и/или уровню секреции эстрогенов. Обычно применяют режим, который начинается с введения 75–150 МЕ ФСГ ежедневно. Для получения адекватной, но не чрезмерной реакции в случае необходимости дозу можно повышать на 37,5 (лучше) или 75 МЕ с 7 или (лучше) 14-дневными интервалами. Максимальная суточная доза обычно не превышает 225 МЕ ФСГ. Если пациентка в течение 4 нед не реагирует на лечение должным образом, этот лечебный цикл прекращают и повторно начинают лечение с более высокой, чем в предыдущем цикле, начальной дозы.
При достижении оптимальной реакции необходимо в течение 24–48 ч после последней инъекции препарата Фолиграф однократно ввести 5000–10 000 МЕ чХГ. Пациентке рекомендуется на следующий после введения чХГ день иметь половые сношения. Альтернативно можно провести внутриматочное оплодотворение (ВМО).
При чрезмерной реакции лечение необходимо прекратить и отменить введение чХГ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В следующем цикле лечение необходимо начать с дозы ниже применяемой в предыдущем цикле.
Женщины, которые подвергаются овариальной стимуляции для развития множественных фолликулов перед проведением оплодотворения in vitro или других ВРТ. Режим лечения, который обычно применяют для суперовуляции, включает введение 150–225 МЕ препарата Фолиграф ежедневно, начиная со 2-го или 3-го дня цикла. Лечение продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто адекватное фолликулярное развитие (оцениваемое по плазменному уровню эстрогенов и (или) по данным УЗИ). Для этого дозу подбирают в соответствии с реакцией пациентки, но обычно она не должна превышать 450 МЕ ежедневно. Надлежащее фолликулярное развитие достигается в среднем на 10-й день лечения (в пределах 5–20 дней).
Для индукции конечного созревания фолликулов через 24–48 ч после последней инъекции препарата Фолиграф вводят разовую инъекцию чХГ в дозе до 10 000 МЕ.
Для подавления резкого повышения уровня эндогенного ЛГ и контроля за тоническим уровнем ЛГ сегодня обычно применяют угнетающую регуляцию агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (Гн-РГ). По обычному протоколу лечения введение Фолиграфа начинают примерно через 2 нед после начала лечения агонистом и продолжают их сочетанное введение до достижения надлежащего фолликулярного развития. Например, после 2 нед лечения агонистом начинают вводить по 150–225 МЕ Фолиграфа в течение первых 7 дней. Затем дозу изменяют в зависимости от реакции яичников.
Общий опыт применения IVF свидетельствует, что в целом частота успешного лечения остается стабильной в течение первых 4 попыток и затем постепенно снижается.
Фолиграф предназначен для п/к введения. Самостоятельное введение препарата могут проводить только должным образом обученные пациенты, которые в случае необходимости могут консультироваться со специалистом. Первую инъекцию препарата Фолиграф необходимо проводить под непосредственным наблюдением медицинского работника. Следующую инъекцию следует делать в то же время на следующий день, каждый раз меняя участок для введения. Р-р препарата нельзя вводить, если он непрозрачен или содержит частицы.
Непосредственно перед применением порошок следует развести растворителем, который прилагается к упаковке. Чтобы предотвратить введение больших объемов р-ра, в 1 мл растворителя можно разводить максимально содержание 3 флаконов препарата.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

— гиперчувствительность к действующему веществу, любому вспомогательному веществу препарата;
— опухоли гипоталамуса или гипофиза;
— увеличение яичников или кист, не связанное с СПКЯ;
— гинекологические кровотечения неизвестной этиологии;
— карциномы яичников, матки или молочных желез.
Фолиграф не следует применять, если невозможно получить эффективную реакцию на лечение, например, при наличии:
— первичной недостаточности яичников;
— пороков развития половых органов, несовместимых с беременностью;
— фиброзных опухолей матки, несовместимых с беременностью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

со стороны иммунной системы: незначительные системные аллергические реакции (эритема, сыпь, отек лица, крапивница, затрудненное дыхание). Также сообщалось о серьезных случаях аллергических реакций, включая анафилактические.
Со стороны нервной системы: головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромбоэмболия, обычно с сопутствующим тяжелым синдромом гиперстимуляции яичников (СГСЯ).
Со стороны дыхательной системы: обострение или ухудшение состояния БА.
Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе и желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея, спазмы и вздутие живота.
Со стороны репродуктивной системы: кисты яичников, СГСЯ легкой и средней степени тяжести, тяжелое течение СГСЯ, искажения яичника, осложнения СГСЯ.
Общие нарушения и реакции в месте введения: реакции в месте инъекции от легкой до тяжелой степени (боль, гиперемия, кровоподтеки, отек и/или раздражение в месте инъекции).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

препарат Фолиграф проявляет значительную гонадотропную активность, которая может привести к развитию умеренных или выраженных побочных реакций, поэтому он может применяться только врачами, хорошо знакомыми с проблемами бесплодия и его лечения.
Терапия гонадотропинами требует определенных временных обязательств от врачей и других медицинских работников, а также наличия соответствующей аппаратуры для мониторинга лечения. У женщин безопасное и эффективное применение препарата Фолиграф предусматривает регулярный мониторинг реакции яичников с помощью УЗИ, преимущественно с одновременным определением сывороточного уровня эстрадиола. Реакция пациентов на введение ФСГ имеет индивидуальный характер, причем некоторые пациенты реагируют на ФСГ очень слабо. Для лечения необходимо применять самую низкую эффективную дозу препарата в целях лечения.
Самостоятельное введение препарата Фолиграф могут проводить только хорошо осведомленные, должным образом обученные пациенты, которые имеют возможность консультироваться со специалистом в случае необходимости.
Первую инъекцию препарата Фолиграф необходимо проводить под непосредственным наблюдением медицинского работника.
Перед началом лечения бесплодной семейной паре необходимо пройти обследование в отношении существующих и вероятных противопоказаний к беременности. В частности, пациентов необходимо обследовать относительно гипотиреоза, недостаточности надпочечников, гиперпролактинемии и наличия опухолей гипофиза или гипоталамуса и назначить соответствующее специфическое лечение. У пациенток, подвергающихся стимуляции роста фолликулов в рамках лечения ановуляторного бесплодия или процедур ВРТ, возможно увеличение яичников или развитие гиперстимуляции. Соблюдение дозирования и режима введения препарата Фолиграф, а также тщательный мониторинг терапии снизят частоту подобных явлений. Точная интерпретация показателей фолликулярного развития и созревания требует привлечения специалиста, имеющего опыт толкования соответствующих тестов.
Клинические испытания показали усиление чувствительности яичников к препарату Фолиграф при одновременном введении лютропина альфа. Если повышение дозы ФСГ считается необходимым, его лучше проводить с 7–14-дневными интервалами с повышением дозы на 37,5–75 МЕ.
Непосредственного сравнения применения Фолиграфа/ЛГ и человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ) не проводили. Анализ опубликованных данных дает возможность предположить, что частота овуляций, полученная при применении Фолиграфа/ЛГ, сходна с таковой при применении чМГ.
СГСЯ. Ожидаемым следствием контролируемой овариальной стимуляции является некоторое увеличение размеров яичников. Это явление, которое наиболее распространено среди женщин с СПКЯ, обычно проходит без соответствующего лечения.
В отличие от неосложненного увеличения яичников, СГСЯ — это синдром, который проявляется с нарастанием степени тяжести. Он включает заметное увеличение яичников, высокие сывороточные уровни половых стероидов и повышение сосудистой проницаемости, которое может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и изредка в перикардиальной полостях.
В тяжелых случаях СГСЯ может наблюдаться такая симптоматика: боль и ощущение растяжения в брюшной полости, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и желудочно-кишечная симптоматика, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании могут быть выявлены гиповолемия, гемоконцентрация, электролитный дисбаланс, асцит, гемоперитонеум, плевральный выпот, гидроторакс и острая легочная недостаточность. В очень редких случаях тяжелый СГСЯ может быть осложнен перекручиванием яичников и тромбоэмболическими нарушениями, такими как эмболия легочной артерии, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.
Независимые факторы риска развития СГСЯ включают СПКЯ, высокие абсолютные или быстро повышающиеся сывороточные уровни эстрадиола (например >900 нг/мл или > 3300 нмоль/л при ановуляции; >3000 нг/мл или >11 000 нмоль/л при ВРТ) и большое количество растущих фолликулов (например >3 фолликулов диаметром ≥14 мм при ановуляции; ≥20 фолликулов диаметром ≥12 мм при ВРТ).
Соблюдение дозирования и режима введения Фолиграфа может минимизировать риск развития овариальной гиперстимуляции. Для раннего установления соответствующих факторов риска рекомендуется проводить мониторинг циклов стимуляции с помощью УЗИ и определения уровня эстрадиола.
Известно, что чХГ играет ключевую роль в инициации СГСЯ, и этот синдром может становиться тяжелее и длительнее при наступлении беременности. Поэтому при наличии признаков овариальной гиперстимуляции, таких как сывороточные уровни эстрадиола >5500 нг/мл или >20 200 нмоль/л и развитие более 40 фолликулов в целом, рекомендуется отменить введение чХГ и посоветовать пациентке воздержаться от половых сношений или применять барьерные средства контрацепции в течение не менее 4 дней. СГСЯ может быстро прогрессировать (в пределах 24 ч) и в течение нескольких дней стать серьезным медицинским осложнением. Чаще всего он отмечается после прекращения гормонального лечения и достигает максимальной частоты примерно на 7–10-й день после завершения лечения. Итак, после введения чХГ пациентки должны находиться под контролем в течение не менее 2 нед.
При применении ВРТ частоту развития гиперстимуляции может снизить аспирация всех фолликулов до овуляции.
Обычно легкие или умеренные формы СГСЯ исчезают спонтанно. Если выявлена тяжелая форма СГСЯ, лечение гонадотропинами необходимо прекратить, если оно еще продолжается, пациентку следует госпитализировать и начать соответствующую терапию СГСЯ.
Многоплодная беременность. Многоплодная беременность несет повышенный риск неблагоприятного исхода родов и перинатального периода.
При индукции овуляции с применением Фолиграфа частота многоплодных беременностей выше, чем при естественном оплодотворении. Большинство множественных оплодотворений представлено двойнями. Для снижения риска многоплодной беременности рекомендуется тщательно контролировать овариальную реакцию.
При проведении процедур ВРТ риск многоплодной беременности связан главным образом с количеством пересаженных эмбрионов, их качеством и возрастом пациентки.
Пациенток необходимо проинформировать о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения.
Прерывание беременности. У пациенток при проведении стимуляции роста фолликулов для индукции овуляции или ВРТ частота случаев прерывания беременности в результате выкидыша или спонтанного аборта выше, чем в общей популяции.
Внематочная беременность. Женщины с заболеваниями фаллопиевых труб в анамнезе подвержены риску внематочной беременности независимо от того, наступила она в результате спонтанного оплодотворения или лечения бесплодия. Сообщалось, что распространенность внематочной беременности после проведения ВРТ выше, чем в общей популяции.
Новообразования репродуктивной системы. Сообщалось о развитии как доброкачественных, так и злокачественных новообразований в яичниках и других органах репродуктивной системы женщин, для лечения бесплодия применяли несколько лекарственных препаратов. Пока не выяснено, увеличивает ли лечение гонадотропинами начальный риск развития таких опухолей у бесплодных женщин.
Врожденные пороки. Распространенность врожденных пороков после проведения ВРТ может быть немного выше, чем после спонтанного оплодотворения, хотя еще не выяснено, связано ли это с причинами, обусловившими бесплодие, или собственно с процедурами ВРТ. При проведении клинических исследований и послерегистрационного надзора не было получено доказательств того, что гонадотропины увеличивают риск появления врожденных пороков.
Тромбоэмболические явления

У женщин, для которых в целом установлены факторы риска развития тромбоэмболических явлений, такие как индивидуальные или семейные случаи, а также у женщин с существующими или недавними тромбоэмболическими заболеваниями лечение гонадотропинами может привести к дальнейшему повышению такого риска. У таких женщин необходимо оценить преимущество применения гонадотропинов над риском развития подобных явлений. Однако следует отметить, что собственно беременность и СГСЯ повышают риск развития тромбоэмболических осложнений.
Применение в период беременности и кормления грудью. Показаний к применению препарата Фолиграф в период беременности нет. После клинического применения гонадотропинов в рамках контролируемой овариальной гиперстимуляции не сообщалось о каком-либо тератогенном риске. В случае применения препарата в период беременности клинических данных для исключения тератогенного эффекта рекомбинантного ФСГ недостаточно, хотя о случаях развития врожденных пороков до сих пор не сообщалось. В ходе исследований на животных тератогенного эффекта препарата не отмечено.
Фолиграф не показан для применения в период кормления грудью. В период кормления грудью прогноз по овариальной стимуляции неблагоприятный из-за секреции пролактина.
Дети. Препарат не предназначен для применения у детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследований о влиянии препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

одновременное применение препарата Фолиграф с другими препаратами, которые применяют для стимуляции овуляции (как чХГ, кломифена цитрат), может усиливать фолликулярную реакцию, тогда как сочетанное применение с агонистами Гн-РГ для индуцирования десенсибилизации гипофиза может привести к увеличению дозировки препарата Фолиграф, необходимого для достижения адекватной овариальной реакции. О других клинически значимых лекарственных взаимодействиях во время терапии препаратом Фолиграф не сообщалось.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

проявления передозировки Полиграфа неизвестны, однако нельзя исключать возможности развития СГСЯ, описанного в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре 2–8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать.
Восстановленный р-р следует использовать сразу же после приготовления.
Неиспользованный р-р следует утилизировать.
Растворитель хранить при температуре не выше 25 °С.