Аминокапроновая кислота (Acidum aminocaproicum)
Кислота аминокапроновая - 50 мг/мл
фармакодинамика. Р-р кислоты аминокапроновой оказывает гемостатическое, антифибринолитическое действие при кровотечениях, обусловленных повышенным фибринолизом. Ее действие связано с блокадой активаторов плазминогена и частичным угнетением влияния плазмина. Препарат ингибирует также биогенные полипептиды — кинины, способствует стабилизации фибрина и его отложению в сосудистом русле, индуцирует агрегацию тромбоцитов и эритроцитов.
Аминокапроновая кислота оказывает противоаллергическое, противовирусное действие, усиливает детоксикационную функцию печени. Препарат ингибирует протеолитическую активность, ассоциированную с вирусом гриппа. Аминокапроновая кислота тормозит ранние этапы взаимодействия вируса с чувствительными клетками, а также подавляет протеолитический процессинг гемагглютинина. Вследствие этого создается функционально активный белок вируса гриппа, обеспечивающий его инфекционную активность и уменьшается количество дочернего инфекционного вируса. Аминокапроновая кислота не только проявляет противовирусную активность, но также улучшает некоторые клеточные и гуморальные показатели специфической и неспецифической защиты организма при респираторных вирусных инфекциях.
Фармакокинетика. При в/в введении действие проявляется через 15–20 мин. Препарат быстро выделяется почками: 40–60% введенного количества через 4 ч выделяется с мочой. При нарушении выделительной функции почек концентрация кислоты аминокапроновой в крови значительно возрастает.
хирургические операции и патологические процессы, сопровождающиеся повышением фибринолитической активности крови и тканей.
Для предотвращения вторичной гипофибриногенемии при массивных переливаниях консервированной крови.
лекарственное средство применяют в/в.
При необходимости достижения быстрого эффекта (острая гипофибриногенемия) взрослым вводить капельно не более 100 мл 5% р-ра со скоростью 50–60 капель/мин в течение 15–30 мин. В течение первого часа вводить 4–5 г, а при длительном кровотечении — до полной остановки — каждый час по 1 г, но не более 8 г. При повторном кровотечении введение лекарственного средства повторять с промежутками 4 ч, однако не более 8 ч.
Детям. При умеренном повышении фибринолитической активности Аминокапроновую кислоту-Дарница назначают однократно в дозе 0,05 г/кг массы тела в сутки. Доза в зависимости от возраста составляет: детям в возрасте до 1 года: разовая — до 2,5 мл, суточная — 15 мл; от 2 до 6 лет: разовая — 2,5–5 мл, суточная — 15–30 мл; от 7 до 10 лет: разовая — 5–7 мл, суточная — 30–45 мл; от 11 до 18 лет: разовая — 7–14 мл, суточная — 45–90 мл.
При острых кровотечениях дозы составляют: детям в возрасте до 1 года: разовая — 5 мл, суточная — 30 мл; от 2 до 4 лет: разовая — 5–7,5 мл, суточная — 30–45 мл; от 5 до 8 лет: разовая — 7,5–10 мл, суточная — 45–60 мл; от 9 до 10 лет: разовая — 15 мл, суточная — 90 мл; от 11 до 14 лет: разовая — 20 мл, суточная — 120 мл; от 15 до 18 лет: разовая — 28 мл, суточная — 160 мл.
Курс лечения — от 3 до 14 дней.
тромбоэмболия, коагулопатии вследствие диффузного внутрисосудистого свертывания крови, почечная недостаточность, роды, нарушение мозгового кровообращения, склонность к тромбозам, гематурия, тяжелая форма ИБС, повышенная чувствительность к компонентам препарата, склонность к тромбоэмболическим заболеваниям, заболевания почек с нарушением их функции.
со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, субэндокардиальное кровоизлияние, брадикардия, аритмия.
Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, рвота.
Со стороны свертывающей системы крови: нарушение свертываемости крови, при длительном применении (>6 дней) высоких доз (для взрослых — >24 г/сут) — кровоизлияние.
Со стороны нервной системы, органов чувств и психики: головная боль, головокружение, шум в ушах, судороги.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: заложенность носа, катаральные явления верхних отделов дыхательных путей.
Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки: аллергические реакции, кожная сыпь.
Со стороны мочевыделительной системы: миоглобинурия, ОПН.
Другие: рабдомиолиз. При превышении скорости введения возможна брадикардия, экстрасистолия, озноб, повышение температуры тела.
применяют с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца. При необходимости применения лекарственного средства у пациентов с сердечными заболеваниями рекомендуется мониторинг уровня КФК в плазме крови. Применение лекарственного средства требует контроля коагулограммы, особенно при ИБС, после инфаркта миокарда, при патологических процессах в печени. При гематурии применение лекарственного средства нежелательно из-за угрозы возникновения ОПН. Рекомендовано исключить жирную пищу при терапии препаратом.
Остаток препарата не применять.
Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности. Нецелесообразно применение женщинам с целью профилактики повышенной кровопотери при родах в связи с возможным возникновением тромбоэмболических осложнений.
При необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.
Дети. Препарат можно применять в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами или работу с другими механизмами отсутствуют, поскольку препарат применяют в условиях стационара.
эффект препарата ослабляют антикоагулянты и антиагреганты прямого и непрямого действия.
Сочетанное применение с эстрогенсодержащими контрацептивами, фактором свертывания крови IX повышает риск возникновения тромбоэмболии. Применяют с осторожностью у пациентов, принимающих ретиноиды (в том числе третионин).
симптомы. Усиление таких побочных реакций, как головокружение, тошнота, диарея, кожная сыпь, ортостатическая гипотензия, судороги, головная боль, заложенность носа, ОПН, рабдомиолиз, миоглобинурия, гиперкоагуляция, усиленное тромбообразование.
Лечение. Для предотвращения повышенного тромбообразования следует вводить реосорбилакт, 0,9% р-р натрия хлорида, р-р Рингера. При наличии показаний возможно дополнительное применение дипиридамола или других препаратов антикоагулянтного действия.
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
Аминокапроновая кислота (ε-аминокапроновая кислота) применяется в комплексной терапии различных неотложных состояний: хирургических вмешательствах на паренхиматозных органах (из-за высокого содержания тканевого плазминогена при их повреждении активируются процессы фибринолиза), кровотечениях различной локализации, гематологических заболеваниях, остром панкреатите, ожоговой болезни, массивных переливаниях консервированной крови, а также в комплексной терапии аллергических заболеваний и респираторных вирусных инфекций (инструкция МЗ Украины). Этот препарат занимает свою нишу в медицинской практике, хотя показания к его применению, способы и дозы постоянно расширяются и пересматриваются.
Механизм действия аминокапроновой кислоты
ε-Аминокапроновая кислота является синтетическим ингибитором плазминоген-плазминовой системы (Griffin J.D., 1978) и представляет собой лизиновый аналог с антифибринолитическим действием (Eaton M.P., 2016). Механизм ее антигеморрагического действия заключается в насыщающей связи лизина с плазминогеном, благодаря чему последний устраняется с поверхности фибрина (Vesteraete M., 1985). Также ε-аминокапроновая кислота является слабым ингибитором всех протеолитических ферментов и биогенных полипептидов (инструкция МЗ Украины), в частности подавляет активность свободного калликреина в плазме крови (Tseimakh E.A., 1999), нейтрализует эффекты гиалуронидазы и трипсина (инструкция МЗ Украины). Противовоспалительный эффект препарата связывают с его способностью ингибировать активированный протеин С–медиатор воспалительного процесса и гемодинамической стабильности (Kong H., 2014).
Еще в 1962 г. установлено, что для эффективного ингибирования фибринолитической активности плазмы in vitro требуется концентрация 130 мг/л ε-аминокапроновой кислоты, что в 2007 г. V.G. Nielsen и соавторы подтвердили методом тромбоэластографии (Eaton M.P., 2016). Установлено, что такая доза сопровождается умеренным повышением D-димера. Рекомендованные режимы дозирования ε-аминокапроновой кислоты варьируют в широком диапазоне, однако по данным некоторых исследователей эффективная антифибринолитическая концентрация для взрослого человека составляет 130 мг/л, в то время как режим дозирования для детей рекомендуют подбирать для достижения целевой концентрации 260 мг/л. Причиной такой разницы является то, что ε-аминокапроновая кислота выделяется преимущественно почками, а у новорожденных и грудных детей уровень гломерулярной фильтрации превышает такой показатель у детей старшего возраста и взрослых приблизительно на 30%. В то же время другие авторы придерживаются мнения, что из-за незрелости фибринолитической системы новорожденных, достаточная для ингибирования фибринолиза доза ниже и составляет около 50 м/л (Eaton M.P., 2016). Так что единого режима применения ε-аминокапроновой кислоты нет, рекомендуется подбирать минимальную дозу препарата для уменьшения выраженности побочных эффектов при достаточном антифибринолитическом действии (Nielsen V., 2007).
Интересным эффектом ε-аминокапроновой кислоты является ее способность подавлять активность ингибитора VIII фактора. Доказано, что применение препарата является более эффективным средством для остановки кровотечения, чем обработка раны, у пациентов с гемофилией А. Причем это свойство нельзя объяснить его фибринолитической активностью (Ghosh K., 2000).
Клиническая оценка безопасности и эффективности аминокапроновой кислоты
В рандомизированном проспективном клиническом исследовании было продемонстрировано, что ε-аминокапроновая кислота эффективно подавляет фибринолиз, не оказывая при этом влияния на выработку тромбина. Благодаря этому препарат применяется для индукции гиперкоагуляционного претромботического состояния в периоперационный период при вмешательствах на сердце и коронарных сосудах, требующих проведения искусственного кровообращения. Эффект оценивали по таким показателям, как Д-димер, тромбин-антитромбин III и растворимый фибрин перед вмешательством, а также через 1; 3 и 20 ч после его завершения (Slaughter T.F., 1997).
Рекомендовано назначать ε-аминокапроновую кислоту в краниофациальной хирургии и кардиохирургии, особенно при проведении аортокоронарного шунтирования. Установлено, что поскольку у взрослых после операции клиренс снижается до 91% от исходного показателя, а у новорожденных и детей — до 38%, ингибирование фибринолиза может достигаться при дозировке не только 50 мг/л, но и 40 мг/л и даже 30 мг/л (Eaton M.P., 2016).
В исследованиях in vitro установлено, что концентрация ε-аминокапроновой кислоты не изменяется при процедуре экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Секвестрация активного вещества в контуре оксигенатора минимальна (Wagner D., 2016), так что при проведении интенсивной терапии с применением ЭКМО не требуется индивидуальная коррекция терапевтической дозы.
В 2008–2013 гг. было проведено исследование выживаемости пациентов после ортотопической трансплантации печени, в котором доказано, что несмотря на наличие у ε-аминокапроновой кислоты антифибринолитического действия, ее применение не ассоциировано с повышением риска тромбоэмболических осложнений (включая внутрисердечный тромбоз, легочную тромбоэмболию и интраоперационную смерть) у пациентов (Nicolau-Raducu R., 2016). Ортотопическая трансплантация печени часто сопровождается хирургическим кровотечением и требует массивной гемотрансфузии. Патогенез хирургического кровотечения состоит из таких компонентов, как ранее существующая коагулопатия, дилюционная коагулопатия, фибринолиз и, возможно, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Несмотря на применение защищенных гепарином вено-венозных шунтов все же запускается каскад коагуляции. Одним из элементов этого каскада является активный фибринолиз, который проявляется массивным капиллярным кровотечением с ранее «сухой» раневой поверхности и не отвечает на заместительную терапию. Поскольку активация фибринолитической системы является важным моментом в процедуре трансплантации печени, применение антифибринолитических препаратов, в частности ε-аминокапроновой кислоты, является патогенетически обоснованным. Методом тромбоэластографии установлено, что через 10 мин после введения препарата среднее время коагуляции снижается с 21,1 до 14,2 мин, а время лизиса белого кровяного сгустка увеличивается с 75,7 до >180 мин при практически неизменном уровне фибриногена (Kang Y., 2010).
В хирургической гепатологии большое количество летальных исходов связано с неуправляемыми кровотечениями. Так, пациенты с декомпенсированным циррозом печени имеют высокий риск гиперфибринолиза. Для их лечения рекомендуется применять ε-аминокапроновую кислоту, которая ограничивает частоту и длительность кровоизлияний под кожу и в мягкие ткани, при этом не повышая риск тромбоэмболических осложнений (Gunawan B., 2006).
ε-Аминокапроновую кислоту применяют при интенсивных, не поддающихся купированию гематуриях. Такие состояния возникают редко, преимущественно у пациентов с гемофилией или серповидно-клеточной анемией (Kaye J., 2010). Описан также опыт локальной инстилляции препарата при некупируемом кровотечении из мочевого пузыря на фоне радиационного цистита или циклофосфамид-индуцированного цистита (Singh I., 1992).
Геморрагические диатезы также наблюдаются у больных промиелоцитарной лейкемией. Установлено, что клинически значимое кровотечение возникает, когда уровень ингибитора α2-плазмина снижается менее 30% от исходного уровня. Одновременное применение антикоагулянтов и антифибринолитических препаратов в таком случае приводит к устойчивому гемостазу и снижению потребности в переливании компонентов крови (Schwartz B., 1986). Препарат также может применяться с целью стабилизации кровяного сгустка у пациентов с рефрактерной тромбоцитопенией вследствие онкогематологических заболеваний (Marshall A., 2016). Включение его в схему лечения позволяет снизить потребность в переливании тромбоконцентрата (Antun A., 2013), поскольку полный терапевтический эффект от введения ε-аминокапроновой кислоты наблюдается у 66% пациентов, а частичный — у 17% пациентов с тромбоцитопеническими кровотечениями (Kalmadi S., 2006).
Существует также рекомендация применять ε-аминокапроновую кислоту в качестве стабилизатора концентрата фибриногена — человеческого аутологического препарата крови, который может заготавливаться для снижения интраоперационной кровопотери. Поскольку кроме собственно фибриногена в концентрате содержатся фибронектин, фактор XIII, ингибиторы протеаз и плазминоген, ε-амнокапроновая кислота как ингибитор протеолиза блокирует активацию коагуляционного гемостаза и предотвращает конверсию фибриногена в активный фибрин (Veremeenko K.N., 1991).
По данным метаанализа, рекомендуется применять ε-аминокапроновую кислоту в/в во время операций по тотальному протезированию коленного и тазобедренного сустава. Включение ее в схему инфузионной терапии позволяет уменьшить общую кровопотерю, снижение уровня гемоглобина и потребность в заместительной гемотрансфузии (Dong A., 2018). Кроме того, благодаря стабилизации кровяного сгустка препарат позволяет снизить скрытую кровопотерю при сложных переломах бедра (Zhang R., 2019).
В оперативной стоматологии ε-аминокапроновую кислоту применяют локально: после проведения экстракции зуба у пациентов, систематически принимающих антикоагулянты, рекомендуется вводить препарат интраальвеолярно и ежедневно орошать им полость рта (da Silva R., 2018).
Хотя ε-аминокапроновая кислота является средством для блокирования действия тромболитиков (таких как урокиназа (Isachenkov V.A., 1988) и стрептокиназа (инструкция МЗ Украины)), ее нельзя рассматривать как средство для реверса коагулопатии, индуцированной высокими дозами пероральных антикоагулянтов (Levine M., 2016).
Безопасность ε-аминокапроновой кислоты подтверждена экспериментально. В течение 2010–2012 гг. проведено исследование, при котором 122 собаки длительно получали препарат перорально или в/в. В ходе эксперимента собакам проводились гемотрансфузии или моделировалось кровотечение различной этиологии. При этом не выявлено разницы в проявлениях побочных эффектов между представителями группы исследования и группы контроля (Davis M., 2016).
В литературе описан опыт применения ε-аминокапроновой кислоты для проточного дренирования забрюшинного пространства при тяжелом остром панкреатите (Цеймах Е.А., 2019), орошения слизистой оболочки ЖКТ с целью гемостаза при кровотечениях язвенной и неязвенной этиологии (Крайнюков П.Е., 2013). Антипротеазный и антифибринолитический эффекты препарата успешно дополняют основную этиопатогенетическую схему.
Противовирусная активность аминокапроновой кислоты
Более 30 лет назад выявлена способность ε-аминокапроновой кислоты действовать на вирусные протеазы — в частности, препарат угнетает протеолитический процессинг гемагглютинина вируса гриппа (инструкция МЗ Украины). Этот терапевтический эффект с успехом применяется в качестве вспомогательной терапии гриппа: при применении препарата в форме ингаляций сокращается персистенция антигенов вируса гриппа в назофарингеальном эпителии и сокращается длительность клинических симптомов болезни (Zhirnov O., 1984).
Аминокапроновая кислота: заключение
ε-Аминокапроновая кислота является эффективным препаратом для коррекции гиперфибринолитических состояний у пациентов при декомпенсированном циррозе печени, массивных кровопотерях, связанных с операционной травмой (в трансплантологии, кардиохирургии) и прочих неотложных состояниях. Препарат хорошо переносится даже при длительном системном применении и не повышает риск тромботических осложнений.