Золацид (Zolacid)

• Фармакологические свойства
• Показания
• Противопоказания
• Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
• Способ применения и дозы
• Передозировка
• Побочные реакции
• Срок годности
• Условия хранения

Состав

действующее вещество: золедроновая кислота;

5 мл концентрата (1 флакон) содержат 4 мг кислоты золедроновой безводной, что соответствует 4,264 мг кислоты золедроновой моногидрата;

1 мл концентрата содержит 0,8 мг кислоты золедроновой безводной;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат (Е 331), вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, воздействующие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты.

Код АТС М05В А08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота принадлежит к новому классу бисфосфонатов, которые специфическим образом воздействуют на костную ткань. Она является одним из самых мощных среди известных на данное время час ингибиторов остеокластной костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком сродстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию остеокластной активности, на данное время не выяснен. Исследования на животных установили, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Кроме ингибирования остеокластной костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивированные клетки миеломы и рака молочной железа человека благодаря ингибированию пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на те, что золеднроновая кислота может иметь антиметастатические свойства.

In vivo ингибирование остеобластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшающего рост опухоли, антиангиогенное действие (воздействие на сосуд, приводящее к уменьшению кровоснабжения опухоли) и противоболевое действие.

In vitro ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое воздействие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5-ти 15-минутах инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменная концентрация быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии. Далее происходит быстрое уменьшение концентрации <10% от пикового значения после 4 часов и <1% от пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1% от пика, до второй инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полужизни t½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 часов. Не отмечено кумуляции препарата в плазме крови при повторном введении каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче оказывается 39 ± 16% введенной дозы. Остальной препарат связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс в организме составляет 5,04 ± 2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массе тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (АUС).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты, как и других бисфосфонатов, у разных пациентов была высокой.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученный in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, что дает возможность предполагать, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75 ± 33% клиренса креатинина, который достигал в среднем 84 ± 29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительной клиренс золедроновой кислоты 37% и 72% соответственно. Однако данные с фармакокинетики у пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) ограничены.

Выявлено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови является низким, несвязанная фракция — от 60% при 2 нг/мл до 77% при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые популяции.

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные в отношении детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза дают возможность предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса, пол пациента и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики

Показания

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или к какому-либо из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.

Период беременности и кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Во время клинических исследований одновременно с золедроновой кислотой часто назначали другие лекарственные средства — противоопухолевые препараты, диуретики, антибиотики, анальгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий отмечали.

По данным, полученным в ходе исследований in vitro, золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальных клинических исследований лекарственного взаимодействия не проводили.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут вызвать аддитивное влияние, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут проявлять аддитивное влияние, в результате чего возможно развитие гипокальциемии. Следует соблюдать осторожность при назначении золедроновой кислоты и других потенциально нефротоксических препаратов.

Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии время лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в сочетании с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получавших одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными (уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения

Общие

Перед введением Золацида следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, нужно тщательно проверить после начала терапии Золацидом. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная корректирующая терапия.

Нелеченые пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациентам, получающим терапию Золацидом, не следует одновременно принимать другие препараты, содержащие золедроновую кислоту.

Пациентам, получающим терапию Золацидом, также не следует применять любые другие бисфосфонаты.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении Золацида пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, следует оценить состояние пациента и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от лечения над возможным риском.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости, с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата проявляется через 2–3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункциях, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, которые увеличивают риск нарушения почечной функции, включают дегидратацию, нарушение функции почек, многократные циклы применения золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно.

Случаи ухудшения функции почек, прогрессирование до почечной недостаточности и необходимости в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендуемых дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко.

Перед приемом каждой дозы Золацида у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузном периоде при лечении ингибиторами ароматазы (АIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы Золацида (см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдается ухудшение почечной функции во время лечения, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10% от начальной величины. При возобновлении терапии препарат Золацид применять в той же дозе, как и до временного прекращения.

Из-за возможного влияния бисфосфонатов, в том числе Золацида, на функцию почек и в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл для пациентов с гиперкальциемией, которая индуцирована опухолью, и креатинин сыворотки > 265 мкмоль/л, или > 3 мг/дл для пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе при лечении ингибиторами ароматазы (АIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей соответственно) и наличием лишь ограниченных фармакокинетических данных у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), применение Золацида пациентами с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось об остеонекрозе челюсти преимущественно у онкологических пациентов, получающих схемы лечения, включающие бисфосфонаты, в том числе и золедроновую кислоту.

Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие из пациентов имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незаживающие открытые поражения мягких тканей в полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. До начала лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Необходимо учитывать нижеприведенные факторы риска для оценки индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

• активность бисфосфонатов (больший риск для более активных составляющих), способ введения (больший риск для парентерального введения) и кумулятивная доза;
• рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатии, инфекция), курение;
• дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, периодонтические заболевания, инвазивные дентальные процедуры и неприспособленный зубной протез.

До начала лечения бисфосфонатами нужно проводить осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой. Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные для пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, чтобы предположить, снижает ли риск развития остеонекроза челюсти прекращение лечения бисфосфонатами или нет.

Режим лечения для пациентов, у которых возникает остеонекроз челюсти, должны разрабатывать в тесном сотрудничестве лечащий врач и врач-стоматолог или хирург-стоматолог, которые имеют опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временной отмены золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном во время длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследований сообщали о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, применяющих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория препаратов включает и Золацид (золедроновую кислоту). Время до начала появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные подвертлюжные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь, у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от места чуть ниже малого вертела до места чуть выше надмыщелков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость нужно обследовать у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщали о длительном сращении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии для пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра. Во время лечения бисфосфонатами пациентам необходимо сообщить врачу о любой боли в тазу, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами нужно обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, получавших Золацид. Сообщалось о случаях сердечных аритмий и неврологических реакций (включая эпилептические припадки, оцепенение и тетании), вторичных к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелых гипокальциемий, требующих госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни.

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Период беременности

Нет достаточных данных относительно применения золедроновой кислоты беременным женщинам. Исследования репродуктивной функции у животных показали репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Побочные реакции на препараты, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, поэтому необходима осторожность при управлении автотранспортом или работе с механизмами в период применения Золацида.

Способ применения и дозы

Золацид может вводить только врач, имеющий опыт введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата Золацида, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, разводить в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. Готовый раствор Золацида для инфузий вводить в виде однократной инфузии в течение не менее 15 минут.

Концентрат Золацид нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии с применением отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях с поражением костей

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза Золацида составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3–4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция внутрь в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

При принятии решения о лечении пациентов с метастатическим поражением костей с целью предотвращения симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2–3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

При применении препарата в связи с гиперкальциемией (содержание кальция в сыворотке крови с корректировкой на альбумин ≥ 12,0 мг/дл, или 3,0 ммоль/л) рекомендуется однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушение функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л, или > 4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л, или < 4,5 мг/дл коррекция дозы не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта — Голта. Золацид не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинические исследования применения золедроновой кислоты пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 265 мкмоль/л, или > 3 мг/дл, не проводили.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30 — 60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы:

* Дозы рассчитаны с предположительным значением АUC = 0,66 мг*ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). Для пациентов с нарушением функции почек предусматривается уменьшение дозы до уровня, при котором достигается такая АUС, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Золацида. В случае нарушения функции почек лечение следует отменить. В ходе клинических исследований нарушение функции почек определялось по следующим признакам:

для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (< 1,4 мг/дл, или < 124 мкмоль/л) — повышение на 0,5 мг/дл или 44 мкмоль/л;

для пациентов с измененным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл, или > 124 мкмоль/л) — повышение на 1 мг/дл, или 88 мкмоль/л.

Во время клинических исследований терапию золедроновой кислотой восстанавливали после возвращения уровня креатинина до начального уровня в пределах 10% от начальной величины. Терапию Золацидом следует восстанавливать в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Педиатрические популяции

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям в возрасте от 1 года до 17 лет не выяснены. Нет рекомендаций относительно способа применения детям.

Способ приготовления раствора для инфузий

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата Золацид, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести рекомендованы снижены дозы Золацида.

Инструкция по приготовлению пониженных доз Золацида

Набрать соответствующий объем концентрата, как указано ниже:

4,4 мл соответствует 3,5 мг;

4,1 мл соответствует 3,3 мг;

3,8 мл соответствует 3 мг.

Перед введением Золацида и после этого нужно обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Дети

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлены.

Передозировка

Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновой кислотой ограничен. Сообщалось об ошибочном применении золедроновой кислоты в дозе 48 мг. Пациенты, которым применили дозу, превышающую рекомендованную, должны находиться под постоянным контролем, поскольку возможно нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки крови (в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии кальция глюконата по клиническим показаниям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

В течение трех дней после применения золедроновой кислоты обычно сообщали об острофазных реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгии, миалгии, озноб и артриты с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

В случае применения Золацида выявлены следующие важные побочные реакции:

нарушение функции почек, некроз челюсти, острофазные реакции, гипокальциемия, нарушения зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальная болезнь легких.

Информация о частоте нежелательных реакций при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, подобны тем, о которых сообщали при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Информация о нижеуказанных побочных реакциях была собрана во время клинических исследований преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой.

Побочные реакции классифицированы по частоте возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

часто — анемия;

иногда — тромбоцитопения, лейкопения;

редко — панцитопения.

Со стороны нервной системы:

часто — головная боль;

иногда — парестезии, головокружение, нарушения вкуса, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость;

очень редко — эпилептические припадки, оцепенение и тетания (вторичные к гипокальциемии).

Со стороны психики:

иногда — беспокойство, расстройства сна;

редко — спутанность сознания.

Со стороны органов зрения:

часто — конъюнктивиты;

иногда — помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы;

редко — увеит;

очень редко — эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто — тошнота, рвота, анорексия;

иногда — диарея, запор, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы:

иногда — диспноэ кашель, бронхоконстрикция;

редко — интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто — гипергидроз;

иногда — зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную сыпь), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани:

часто — боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль;

иногда — мышечные судороги, остеонекроз челюсти;

очень редко — остеонекроз наружного слухового прохода (неблагоприятные реакции, типичные для бисфосфонатов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

иногда — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий артериальная гипотензия, вызывает обмороки и циркуляторный коллапс;

редко — брадикардия;

очень редко — сердечная аритмия (вторичная к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы:

часто ̶ почечные нарушения;

иногда — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия;

редко — приобретенный синдром Фанкони.

Со стороны иммунной системы:

иногда — реакции гиперчувствительности;

редко — ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте применения препарата:

часто — лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы);

иногда — реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферические отеки, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница;

редко — артриты и отеки суставов как симптомы острофазных реакции.

Отклонение лабораторных показателей:

очень часто — гипофосфатемия;

часто — повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия;

иногда — гипомагниемия, гипокалиемия;

редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении золедроновой кислоты сообщали об ухудшении функции почек. На основании анализа данных по безопасности, полученных в ходе регистрационных исследований золедроновой кислоты по предупреждению нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с золедроновой кислотой, была следующей: множественная миелома — 3,2%, рак простаты — 3,1%, рак молочной железы — 4,3%, рак легких и другие солидные опухоли — 3,2%. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предыдущее нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза (в основном челюсти) сообщали преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, например удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленных факторов риска, в частности диагностированный рак, сопутствующая терапия (например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатии, инфекции, заболевания ротовой полости).

Хотя причинно-следственная связь не подтверждена, этим пациентам рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий

В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивали эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты пациенткам с постменопаузальным остеопорозом, общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5% в группе пациенток, получавших золедроновую кислоту в дозе 5 мг, и 1,9% в группе плацебо. Причина повышения частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна.

Острофазные реакции

Эти нежелательные реакции включают лихорадку, миалгии, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, а также артрит, ассоциированный с опуханием суставов, которые могут проявиться в течение первых 3 дней после инфузии Золацида. Указанные реакции называют «гриппоподобным» синдромом или синдромом «после получения препарата».

Атипичные переломы бедренной кости

В течение периода пострегистрационного применения редко сообщали о таких реакциях, как острые подвертлюжные и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении Золацида по зарегистрированным показаниям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией Золацидом, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, есть данные о связи между гипокальциемией и сообщениями о вторичных неврологических реакциях, включая эпилептические припадки, оцепенение и тетанию.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

После разведения в стерильном 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы препарат стабилен в течение 24 часов при температуре хранения 2–8 °С.

После асептического разведения необходимо использовать готовый препарат немедленно.

Несовместимость

Концентрат препарата Золацид подлежит разведению в стерильном 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. Концентрат Золацид нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной системы для инфузий.

Исследование со стеклянными флаконами, а также несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеупомянутыми упаковочными материалами.

Упаковка

По 5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий в бесцветном пластиковом флаконе с серой резиновой пробкой и алюминиевой крышкой, которая отламывается; с флип-офф компонентом.

По 1, по 4 или 10 флаконов в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Фармидея», Латвия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ул. Рупницу, 4, Олайне, район Олайне, LV-2114, Латвия.

Заявитель

Общество с ограниченной ответственностью «Рокет-ФАРМ», Украина.

Местонахождение заявителя

Украина, 01103, г. Киев, ул. Михаила Бойчука, д. 6, офис 103.