Кадсила® порошок для концентрата для раствора для инфузий 160 мг флакон №1

1 флакон содержит трастузумаб эмтансина 100 мг или 160 мг для приготовления 5 мл или 8 мл концентрата для инфузий с содержанием трастузумаб эмтансина 20 мг/мл;
вспомогательные вещества: сахароза, натрия гидроксид, кислота янтарная, полисорбат 20.

Трастузумаб эмтанзин - 160 мг

фармакодинамика. Механизм действия. Кадсила, трастузумаб эмтансин, представляет собой конъюгат антитела с препаратом, в котором антитело представлено трастузумабом — гуманизированным моноклональным антителом к рецепторам 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) класса IgG1, ковалентно связанным с микротубулярным ингибитором DM1 (производным майтансина) через стабильный тиоэфирный связывающий агент MCC (4-[N-малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). Эмтансин относится к комплексу MCC-DM1. С каждой молекулой трастузумаба конъюгировано в среднем 3,5 молекулы DM1. Трастузумаб эмтансин специфически связывается с HER2.
Конъюгация DM1 с трастузумабом обеспечивает селективность цитотоксического агента, действие которого направлено на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, тем самым увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно к злокачественным клеткам. После связывания с HER2 трастузумаб эмтансин подлежит рецепторопосередованной интернализации и дальнейшей деградации лизосомами, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (прежде всего лизин-MCC-DM1).
Кадсила сочетает механизмы действия трастузумаба и DM1:

• трастузумаб эмтансин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2 (ECD), а также с Fcγ-рецепторами и комплементом C1q. Кроме того, Кадсила, как и трастузумаб, тормозит высвобождение ECD HER2, ингибирует передачу сигнала через PI3-K (фосфатидилинозитол-3-киназа)-зависимый путь и опосредует антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC) в клетках рака молочной железы человека, которые избыточно экспрессируют HER2;
• DM1, цитотоксический компонент лекарственного средства Кадсила, связывается с тубулином. Путем ингибирования полимеризации тубулина DM1 и трастузумаб эмтансин задерживают клетки в G2/M-фазе клеточного цикла, вызывая гибель клеток вследствие апоптоза. Результаты анализов цитотоксичности в условиях in vitro показали, что активность DM1 в 20–200 раз выше, чем активность таксанов и алкалоидов барвинка;
• связующий агент MCC предназначен для ограничения системного высвобождения и увеличения целевой доставки DM1, о чем свидетельствует выявление очень низких уровней свободного DM1 в плазме крови.

Фармакокинетика
Всасывание. Трастузумаб эмтансин вводят в/в. Исследования по изучению других путей введения не проводились.
Распределение. У пациентов, которые принимали участие в исследовании TDM4370g/BO21977 и получали препарат Кадсила в дозе 3,6 мг/кг в/в каждые 3 нед, средняя C_max трастузумаб эмтансина в плазме крови составляла 83,4 (±16,5) мкг/мл. На основе данных популяционного фармакокинетического анализа после в/в введения препарата центральный объем распределения трастузумаб эмтансина составлял 3,13 л и приближался к объему плазмы крови.
Метаболизм. Ожидается, что трастузумаб эмтансин подвергается деконъюгации и катаболизму путем протеолиза в клеточных лизосомах. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаб эмтансина, метаболизируется с участием CYP 3A4 и в меньшей степени — CYP 3A5. DM1 не ингибирует основные ферменты P450 in vitro. Низкие уровни катаболитов, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1, выявляются в плазме крови человека. In vitro DM1 является субстратом P-гликопротеина.
Выведение. На основе данных популяционного фармакокинетического анализа после введения препарата Кадсила пациентам с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы клиренс составлял 0,68 л/сут, а T_½ — около 4 дней. Не наблюдалось накопления лекарственного средства после повторного введения в виде в/в инфузии каждые 3 нед.
На основе данных популяционного фармакокинетического анализа масса тела, уровень альбумина, сумма самых длинных диаметров целевых поражений, определенная по Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), внеклеточный домен HER2, начальная концентрация трастузумаба, а также уровень АсАТ были определены как статистически значимые ковариаты для фармакокинетических параметров трастузумаб эмтансина. Однако масштабы влияния этих ковариат показывают, что, за исключением массы тела, они вряд ли будут иметь клинически значимое влияние на экспозицию препарата Кадсила. Кроме того, результаты многомерного анализа показали, что влияние ковариат (то есть функция почек, раса и возраст) на фармакокинетику в целом трастузумаба и DM1 было ограниченным и клинически незначимым. В ходе проведения доклинических исследований было установлено, что катаболиты трастузумаб эмтансина, включая DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, выводятся в основном с желчью, в минимальном количестве с мочой.
Линейность/нелинейность. Препарат Кадсила при в/в введении каждые 3 нед демонстрировал линейную фармакокинетику в зависимости от дозы в диапазоне 2,4–4,8 мг/кг; пациенты, которые получали более низкие дозы или на уровне 1,2 мг/кг, имели более быстрый клиренс.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Применение у пациентов пожилого возраста. Популяционный анализ препарата Кадсила показал, что возраст пациента не влияет на его фармакокинетику. Никаких существенных различий не наблюдалось в фармакокинетике препарата Кадсила среди пациентов в возрасте <65 лет (n=577), в возрасте 65–75 лет (n=78) и >75 лет (n=16).
Нарушение функции почек. Ни одного формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Популяционный анализ препарата Кадсила показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику препарата. Данный показатель у пациентов с легким (клиренс креатинина 60–89 мл/мин, n=254) или умеренным (клиренс креатинина 30–59 мл/мин, n=53) нарушением функции почек был подобен таковому, наблюдавшемуся у лиц с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин, n=361). Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) ограничены (n=1), поэтому никаких рекомендаций по дозированию препарата сделать невозможно.
Нарушения функции печени. Ни одного формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось.
Другие отдельные группы пациентов. Популяционный анализ препарата Кадсила показал, что раса пациента, очевидно, не влияет на его фармакокинетику. Поскольку большую часть пациентов, участвовавших в клинических исследованиях лекарственного средства, составляли женщины, влияние пола на его фармакокинетику формально не оценивали.

препарат Кадсила применяется у пациентов с HER2-положительным неоперабельным местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы в виде монотерапии, после предыдущей химиотерапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации), или при рецидиве заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации).

лечение препаратом Кадсила следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических больных. Пациенты, получающие препарат Кадсила, должны иметь опухоль с HER2-положительным статусом, который оценивается с помощью иммуногистохимического анализа (IHC) на 3+ балла или имеет степень ≥2,0 при оценке методом гибридизации in situ (ISH) с применением валидированного метода.
С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственное средство, которое было подготовлено и вводится, — это Кадсила (трастузумаб эмтансин), а не Герцептин (трастузумаб).
Препарат Кадсила должен восстанавливаться и разводиться медицинским работником и применяться в виде в/в инфузии. Нельзя вводить препарат в/в струйно или в виде болюсной инъекции.
Рекомендуемая доза Кадсила составляет 3,6 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 3 нед (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Начальную дозу вводят в виде 90-минутной инфузии. Необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 90 мин после введения начальной дозы препарата на предмет появления лихорадки, озноба или других реакций, связанных с инфузией. Следует внимательно следить за возможным появлением подкожной инфильтрации в месте введения при проведении инфузии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Если предыдущие инфузии переносились хорошо, следующие дозы препарата Кадсила можно вводить в виде 30-минутной инфузии; необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 30 мин после нее.
Скорость инфузии препарата Кадсила необходимо замедлить или прервать ее проведение, если у больного развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При появлении опасных для жизни инфузионных реакций введение лекарственного средства необходимо прекратить.
Для немедленного применения должны быть доступны препараты для устранения таких реакций, а также оборудование для оказания неотложной помощи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Отсроченная или пропущенная доза препарата. Если запланированная доза пропущена, ее необходимо ввести как можно скорее; не следует ждать до следующего запланированного цикла. Схемы введения препарата должны быть скорректированы для поддержки 3-недельного интервала между введениями доз. Следующую дозу следует вводить в соответствии с рекомендациями по дозировке (3,6 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 3 нед (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности).
Изменение дозы препарата. Устранение симптоматических побочных реакций может потребовать временного прекращения введения препарата или прекращения лечения в соответствии с рекомендациями, приведенными в табл. 1–5. Дозу препарата Кадсила не следует повторно повышать после того, как было проведено ее снижение.
Таблица 1 Схема снижения дозы препарата

Таблица 2 Рекомендации по изменению дозы препарата в случае повышения уровней трансаминаз (АсАТ/АлАТ)

*ВГН — здесь и далее — верхняя граница нормы.
Таблица 3 Рекомендации по изменению дозы препарата в случае развития гипербилирубинемии

Таблица 4 Рекомендации по изменению дозы препарата в случае развития тромбоцитопении

Таблица 5 Изменение дозы препарата в случае дисфункции левого желудочка

LVEF — фракция выброса левого желудочка.
Периферическая нейропатия. Пациентам, у которых развилась периферическая нейропатия III или IV степени, следует временно отменить препарат Кадсила, пока нейропатия не восстановится до <II степени. При возобновлении лечения, возможно, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы (см. табл. 1).
Инструкции по дозировке препарата для отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥65 лет не нужна. Недостаточно данных, чтобы обеспечить безопасность и эффективность лекарственного средства у больных в возрасте ≥75 лет. Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют, что возраст пациента не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику трастузумаб эмтансина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Нарушение функции почек. Коррекции дозы при применении препарата Кадсила в начальной дозе у пациентов с легким или умеренно выраженным нарушением функции почек не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Потенциальная потребность в коррекции дозы у больных с тяжелым нарушением функции почек не может быть определена из-за недостаточности данных. Поэтому за состоянием пациентов с тяжелым нарушением функции почек следует внимательно наблюдать.
Нарушения функции печени. Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила у пациентов с нарушением функции печени не изучались. Специфических рекомендаций относительно дозирования сделать нельзя (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.
Специальные инструкции по применению
При работе с лекарственным средством следует использовать соответствующую асептическую методику. При подготовке химиотерапевтических препаратов необходимо выполнять соответствующие процедуры.
Восстановленный р-р препарата Кадсила следует разводить в инфузионных пакетах из поливинилхлорида или полиолефина, который не содержит в составе латекса и поливинилхлорида.
Если для инфузии применяется р-р 0,9% (9 мг/мл) натрия хлорида, необходимо использование полиэфирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,22 мк.
С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что препарат, который был подготовлен и вводится, — это Кадсила (трастузумаб эмтансин), а не трастузумаб.
Инструкции по разведению:

• с помощью стерильного шприца медленно вводят 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг трастузумаб эмтансина;
• с помощью стерильного шприца медленно вводят 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг трастузумаб эмтансина;
• путем вращения осторожно перемешивают содержимое флакона до полного его растворения. Флакон не встряхивают!

Восстановленный р-р перед применением необходимо проверить визуально на присутствие твердых частиц и возможное изменение цвета. Он не должен содержать видимых частиц, должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Цвет восстановленного р-ра — от бесцветного до светло-коричневого. Не следует использовать р-р, если он содержит видимые частицы, мутный, или изменил цвет.
Инструкции по разведению. Определяют необходимый объем р-ра на основе дозы 3,6 мг/кг массы тела (относительно режима снижения дозы препарата см. выше):
общая доза для введения (масса тела (кг) × доза (мг/кг))
Объем (мл) = ——————————————————————————————————————————————————
20 мг/мл (концентрация восстановленного р-ра)
Соответствующее количество р-ра необходимо взять из флакона и добавить в инфузионный пакет, содержащий 250 мл р-ра 0,45% (4,5 мг/мл) натрия хлорида или 0,9% (9 мг/мл) натрия хлорида. Р-р глюкозы (5%) использовать не следует (см. Несовместимость). Р-р 0,45% натрия хлорида можно использовать без полиэфирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,22 мк. Если для инфузии применяется р-р 0,9% натрия хлорида, необходимым является использование полиэфирсульфонного фильтра с диаметром пор 0,22 мк. Р-р, подготовленный для проведения инфузии, необходимо немедленно использовать. При хранении его не замораживают и не встряхивают.
Восстановленный продукт не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения. Любые неиспользованные остатки необходимо утилизировать.
Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать согласно локальным требованиям.
Срок годности восстановленного р-ра. Восстановленный р-р физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если лекарственное средство не применяется немедленно, флаконы с восстановленным р-ром могут храниться в течение 24 ч часов при температуре 2–8 °C при условии, что его приготовление происходило в контролируемых и валидированных условиях. После 24 ч хранения неиспользованный трастузумаб эмтансин следует утилизировать.
Срок годности готового (разведенного) р-ра для инфузий. Готовый (разведенный) р-р препарата Кадсила в 0,9% (9 мг/мл) или 0,45% (4,5 мг/мл) р-ре натрия хлорида стабилен в течение 24 ч при температуре 2–8 °C при условии, что его приготовление происходило в контролируемых и валидированных условиях. Могут наблюдаться частицы при хранении в случае разведения в 0,9% р-ре натрия хлорида.

повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

клинические исследования. Безопасность применения препарата Кадсила оценивалась в ходе проведения клинических исследований с участием более 880 пациентов с раком молочной железы, при этом:

• наиболее частыми серьезными побочными реакциями были: гипертермия, тромбоцитопения, рвота, боль в животе, тошнота, запор, диарея, одышка и пульмонит;
• наиболее частыми побочными реакциями (≥25%) при применении трастузумаб эмтансина были: кровотечения (включая носовые кровотечения), повышение уровня трансаминаз, слабость, скелетно-мышечная боль, головная боль; большая часть — I или II степени тяжести;
• наиболее частыми побочными реакциями III или IV степени тяжести (>2%) по критериям NCI-CTCAE были: тромбоцитопения, слабость, повышение уровня трансаминаз, анемия, гипокалиемия, скелетно-мышечная боль, нейтропения.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке снижения степени тяжести. Побочные реакции описаны по критериям NCI-CTCAE.
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — нейтропения, лейкопения.
Со стороны иммунной системы: очень часто — повышенная чувствительность к препарату.
Нарушение обмена веществ и питания: очень часто — гипокалиемия.
Психические нарушения: очень часто — бессонница.
Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; часто — дисгевзия, ухудшение памяти.
Со стороны органов зрения: часто — сухость глаз, конъюнктивит, нечеткость зрения, увеличение слезотечения.
Со стороны сердца: часто — дисфункция левого желудочка.
Со стороны сосудов: очень часто — кровоизлияния; часто — АГ.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто — пульмонит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто — диспепсия, кровоточивость десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатотоксичность, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь; часто — зуд, алопеция, нарушения со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — скелетно-мышечная боль, боль в суставах, боль в мышцах.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто — слабость, лихорадка, астения, озноб; часто — периферические отеки; нечасто — экстравазация в месте инъекции.
Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования: очень часто — повышение уровня трансаминаз; часто — повышение уровня ЩФ в крови.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто — инфузионные реакции.
Описание отдельных побочных реакций
Повышение уровня трансаминаз. В ходе проведения клинических исследований при лечении препаратом Кадсила наблюдалось повышение уровня трансаминаз в плазме крови (I–IV степени) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Оно было, как правило, временным. Также наблюдалось кумулятивное воздействие препарата Кадсила на уровни трансаминаз с последующим восстановлением до исходного уровня после прекращения лечения. Такое повышение в ходе клинических исследований было зарегистрировано у 28% пациентов; повышение уровня АсАТ и АлАТ III или IV степени — у 4,1 и 2,8% больных соответственно и обычно наблюдалось в начале циклов лечения (1–6). Обычно события со стороны печени ≥III степени не ассоциировались с худшими клиническими последствиями; результаты дальнейших обследований демонстрировали тенденцию к улучшению показателей, что позволило пациентам продолжать участие в исследовании и получать препарат в той же или сниженной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумаба эмтансина (AUC), C_max в сыворотке крови, общей экспозицией трастузумаба эмтансина (AUC) или C_max DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации по модификации дозы при повышении уровня трансаминаз см. в разделах ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Дисфункция левого желудочка. В ходе проведения клинических исследований при лечении препаратом Кадсила о дисфункции левого желудочка сообщалось у 2% пациентов. Большая часть случаев снижения LVEF была бессимптомной, I или II степени тяжести. Снижение LVEF III или IV степени наблюдалось у 0,3% пациентов и обычно возникало в начале циклов лечения (1–2). Рекомендуется дополнительный мониторинг этого показателя у больных с LVEF ≤45% (см. табл. 5).
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции характеризуются наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. Во время клинических исследований о инфузионных реакциях сообщалось у 4,5% пациентов. О побочных реакциях III или IV степени не сообщалось. У большинства пациентов эти реакции проходили в промежутке времени от нескольких часов до суток после прекращения инфузии. В ходе клинических исследований не наблюдалось связи с дозой. Рекомендации по коррекции дозы при возникновении инфузионных реакций см. в разделах ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Реакции повышенной чувствительности. О реакции повышенной чувствительности в ходе клинических исследований сообщалось у 2,6% пациентов. О побочных реакциях III или IV степени не сообщалось. В целом большая часть реакций повышенной чувствительности была легкой или средней степени тяжести и исчезала на фоне лечения. Рекомендации по коррекции дозы при возникновении реакций повышенной чувствительности см. в разделах ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Тромбоцитопения. В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила тромбоцитопения, или уменьшенное количество тромбоцитов, регистрировалась у 31,4% пациентов и была частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения (1,4%). У большинства пациентов наблюдалась тромбоцитопения I или II степени (≥50 000/мм³), при этом максимальное снижение уровня тромбоцитов наблюдалось на 8-й день и в целом повысилось до 0 или I степени (≥75 000/мм³) до момента введения следующей запланированной дозы. В ходе клинических исследований частота случаев и степень тяжести тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы. Независимо от расы, частота тромбоцитопении (<50 000/мм³) составила 11,3% у больных, получавших лечение трастузумаб эмтансином. Частота возникновения геморрагических явлений (≥III степени тяжести) составляла 1,7% среди всех пациентов и 1% среди таковых монголоидной расы. В некоторых зарегистрированных случаях больные также получали антикоагулянтную терапию. Наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Рекомендации по модификации дозы при тромбоцитопении см. в разделах ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Иммуногенность. Как и все белки, обладающие терапевтическим эффектом, трастузумаб эмтансин имеет потенциал для иммунного ответа. Всего 836 пациентов из 6 клинических исследований были обследованы в разные моменты времени относительно ответа на применение препарата Кадсила в виде образования антитерапевтических антител. У 5,3% больных (44/836) была положительная реакция на антитела против препарата Кадсила в одной или нескольких точках времени после введения дозы лекарственного средства. Клиническое значение появления антител против трастузумаб эмтансина пока неизвестно.
Экстравазация. Во время клинических исследований трастузумаб эмтансина наблюдались реакции, вторичные к экстравазации (эритема, болезненность, раздражение кожи, боль, отек в месте инфузии), которые были обычно легкой степени тяжести. Такие реакции чаще наблюдались в течение 24 ч после инфузии. На сегодня неизвестно специфическое лечение экстравазации, вызванной трастузумаб эмтансином.
Отклонение лабораторных показателей от нормы. В табл. 6 приведена информация об отклонении лабораторных показателей от нормы, которые наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила в ходе проведения клинического исследования TDM4370g/BO21977.
Таблица 6 Отклонение лабораторных показателей от нормы, которые наблюдались у пациентов, принимавших участие в исследовании TDM4370g/BO21977

с целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название примененного препарата (Кадсила) должно быть четко указано в медицинской документации пациента.
С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственное средство, которое было подготовлено и вводится, — Кадсила (трастузумаб эмтансин), а не трастузумаб.
Токсическое воздействие на легкие. В ходе клинических исследований препарата Кадсила были зарегистрированы случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), включая пневмониты, которые иногда приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или летального исхода (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Симптомы включают одышку, кашель, утомляемость и инфильтраты в легких.
Рекомендуется окончательно прекратить лечение препаратом Кадсила у пациентов, у которых установлен диагноз ИЗЛ или пневмонита.
У больных с одышкой в состоянии покоя из-за вызванных прогрессирующим злокачественным новообразованием осложнений и сопутствующих заболеваний может наблюдаться повышенный риск развития нежелательных явлений со стороны легких.
Гепатотоксичность. В ходе проведения клинических исследований при лечении препаратом Кадсила наблюдалась гепатотоксичность, преимущественно в виде бессимптомного повышения концентраций плазменных трансаминаз (трансаминит степени I–IV) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Повышение уровней трансаминаз были, как правило, временными, с максимальным повышением на 8-й день после применения препарата и с последующим восстановлением до степени I или ниже до начала следующего цикла. Также наблюдалось кумулятивное воздействие лекарственного средства Кадсила на уровни трансаминаз (количество пациентов с отклонением уровня АлАТ/АсАТ увеличивалось в следующих циклах).
В большинстве случаев у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз наблюдалось снижение показателей до степени I или до нормальных уровней в течение 30 дней с момента приема последней дозы препарата Кадсила (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
У больных, получавших лечение трастузумаб эмтансином, наблюдались серьезные нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая узловую регенеративную гиперплазию (УРГ) печени, которые иногда имели летальные последствия из-за поражения печени, индуцированного применением препарата. На полученные результаты, возможно, влияли наличие сопутствующих заболеваний и/или одновременное применение лекарственных средств с известным гепатотоксическим потенциалом.
Функцию печени необходимо контролировать до начала терапии и каждый раз после применения дозы препарата Кадсила. У пациентов с начальным повышением уровня АлАТ (например в связи с метастазами в печень) может наблюдаться склонность к поражению печени с более высоким риском возникновения событий со стороны печени III–V степени или повышения уровня печеночных проб. Рекомендации по снижению доз препарата или прекращению его применения в случае повышения уровней трансаминаз и общего билирубина в плазме крови указаны в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
У пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила, в результате проведения биопсии печени были выявлены случаи УРГ. УРГ является редким заболеванием печени, которое характеризуется распространенной доброкачественной трансформацией печеночной паренхимы на мелкие узелки регенерации; УРГ может привести к развитию портальной гипертензии без цирроза печени. Диагноз УРГ можно подтвердить только при гистопатологическом исследовании. Возможность развития УРГ следует рассматривать у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или при наличии структур, характерных для цирроза печени, наблюдающихся при компьютерной томографии (КТ) печени, но с нормальными уровнями трансаминаз и при отсутствии других проявлений цирроза печени. После установления диагноза УРГ лечение препаратом Кадсила необходимо окончательно прекратить.
Не изучали применение лекарственного средства у пациентов с уровнями плазменных трансаминаз >2,5 × ВГН или общего билирубина >1,5 × ВГН до начала терапии. Лечение препаратом Кадсила больных с уровнями плазменных трансаминаз >3 × ВГН с сопутствующим уровнем общего билирубина >2 × ВГН необходимо окончательно прекратить.
Дисфункция левого желудочка. Пациенты, получающие терапию препаратом Кадсила, входят в группу повышенного риска развития дисфункции левого желудочка. У больных, получавших такое лечение, LVEF составляла <40%, следовательно, существует потенциальная вероятность симптоматической застойной сердечной недостаточности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Общими факторами риска возникновения кардиальных событий и событий, идентифицированных в ходе исследований терапии трастузумабом при адъювантном лечении рака молочной железы, является возраст пациента старше 50 лет, низкий начальный уровень LVEF (<55%), низкий уровень LVEF до или после применения паклитаксела в адъювантном режиме, предварительное или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств, предшествовавшая терапия антрациклинами и высокий индекс массы тела (>25 кг/м²).
До начала терапии и через регулярные промежутки времени (например 1 раз в 3 мес) во время лечения препаратом Кадсила необходимо проводить стандартные исследования сердечной функции (эхокардиографию или радионуклидную вентрикулографию (MUGA)). В ходе клинических исследований пациенты имели начальную LVEF ≥50%. Из клинических исследований исключали больных с анамнезом застойной сердечной недостаточности, серьезной кардиальной аритмией, которая требует лечения, анамнезом инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 мес рандомизации, или имеющейся одышкой в состоянии покоя из-за прогрессирующего злокачественного новообразования. При дисфункции левого желудочка введение препарата следует отсрочить или лечение прекратить (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Инфузионные реакции. Не изучали применение препарата Кадсила у пациентов, у которых терапия трастузумабом была окончательно прекращена в связи с возникновением инфузионных реакций; лечение препаратом Кадсила не рекомендуется таким больным. Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии. При проведении клинических исследований применения препарата Кадсила были зарегистрированы инфузионные реакции, которые характеризовались наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В целом эти симптомы не были тяжелыми (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). У большинства пациентов такие реакции проходили в промежутке времени от нескольких часов до суток после прекращения инфузии. Лечение препаратом Кадсила пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует приостановить. Решение о повторной терапии должно основываться на клинической оценке тяжести реакции. Лечение препаратом Кадсила нужно окончательно прекратить в случае возникновения угрожающих жизни инфузионных реакций (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Реакции повышенной чувствительности. Не изучали лечение трастузумаб эмтансином пациентов, у которых терапия трастузумабом была окончательно прекращена в связи с реакциями гиперчувствительности; назначение трастузумаб эмтансина не рекомендуется таким больным.
Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать относительно реакций гиперчувствительности и аллергических реакций, которые могут иметь те же проявления, что и инфузионные реакции. При проведении клинических исследований применения препарата Кадсила наблюдались случаи серьезных анафилактических реакций. Для немедленного применения должны быть доступны лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудование для оказания неотложной помощи. При развитии истинной реакции гиперчувствительности (тяжесть реакции увеличивается при следующих инфузиях) лечение трастузумаб эмтансином нужно окончательно прекратить.
Тромбоцитопения. В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила часто регистрировали тромбоцитопению, или уменьшенное количество тромбоцитов, которая была частой побочной реакцией, приводящей к прекращению лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Во время клинических исследований частота случаев и степень тяжести тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Наблюдались случаи кровотечения с летальным исходом. В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила были зарегистрированы случаи геморрагических явлений тяжелой степени, включая кровоизлияния в ЦНС; эти явления возникали независимо от этнической принадлежности. В некоторых зарегистрированных случаях пациенты также получали антикоагулянтную терапию.
Рекомендуется контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозы препарата Кадсила. Пациентов с тромбоцитопенией (≤100 000/мм³) и получающих антикоагулянтную терапию (например варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин) следует тщательно наблюдать во время лечения трастузумаб эмтансином. Не изучали применение препарата Кадсила у пациентов с количеством тромбоцитов <100 000/мм³ до начала терапии. В случае снижения количества тромбоцитов до степени III или выше (<50 000/мм³) препарат Кадсила применять не следует до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до степени I (≥75 000/мм³) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нейротоксичность. В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила были зарегистрированы случаи периферической нейропатии, главным образом степени I, которые были представлены преимущественно сенсорной нейропатией. Пациенты с начальной периферической нейропатией ≥III степени были исключены из клинических исследований. Следует временно прекратить лечение препаратом Кадсила больных, у которых наблюдается периферическая нейропатия степени III или IV, до исчезновения симптомов или до улучшения результатов до степени ≤II. Состояние пациентов необходимо клинически контролировать на постоянной основе в отношении появления признаков/симптомов нейротоксичности.
Содержание натрия в вспомогательных веществах. Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/дозу, то есть считается таковым, который не содержит натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Кадсила и по меньшей мере в течение 6 мес после окончания терапии. Мужчинам-пациентам и их партнершам также следует использовать эффективные методы контрацепции.
Беременность. Нет данных относительно применения препарата Кадсила у беременных женщин. При назначении лекарственного средства беременной трастузумаб, компонент препарата Кадсила, может негативно влиять на плод или привести к его гибели. В постмаркетинговый период применения препарата случаи олигогидрамниона, некоторые связанные с летальной легочной гипоплазией, были зарегистрированы у беременных, получавших трастузумаб. Исследования применения у животных — близкородственного химического соединения того же класса майтансиноидов, что и DM1, дают основания предположить, что DM1, — ингибирующий микротрубочки цитотоксический компонент препарата Кадсила, очевидно, имеет тератогенный и потенциально эмбриотоксический эффекты.
Применение препарата Кадсила у беременных не рекомендуется. Женщин следует предупредить о возможности вредного влияния препарата на плод. Женщины, которые забеременели, должны немедленно обратиться к врачу. Рекомендуется проведение тщательного мониторинга многопрофильной группой врачей в случае, если беременная получает лечение препаратом Кадсила.
Кормление грудью. Остается неизвестным, проникает ли Кадсила в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства выделяются в грудное молоко и из-за возможности развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщины должны прекратить кормление грудью до начала лечения препаратом Кадсила. Они могут возобновить его через 6 мес после завершения терапии.
Фертильность. Исследования репродуктивной токсичности и исследования отдаленной токсичности не проводились для трастузумаб эмтансина.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Трастузумаб эмтансин не имеет никакого или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Влияние таких известных побочных реакций, как утомляемость, головная боль, головокружение, нечеткость зрения, на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами неизвестно. Пациентам, у которых развились инфузионные реакции, следует советовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

никаких официальных исследований взаимодействия препарата Кадсила с другими лекарственными средствами у человека не проводилось. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба эмтансина, метаболизируется с участием CYP 3A4 и в меньшей степени — CYP 3A5. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Кадсила с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазолоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) в связи с потенциальной возможностью увеличения экспозиции DM1 и токсичности. С учетом этого следует рассмотреть применение альтернативного лекарственного средства, у которого отсутствует или минимальный потенциал ингибирующего влияния на CYP 3A4. Если нельзя избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP 3A4, следует рассмотреть вопрос об отсрочке лечения трастузумаб эмтансином до тех пор, пока не произойдет клиренс мощных ингибиторов CYP 3A4 кровяного русла (примерно 3 Т_½ ингибиторов). В случае назначения одновременного применения мощного ингибитора CYP 3A4 и лечения трастузумаб эмтансином, состояние пациентов необходимо тщательно мониторировать на предмет побочных реакций.
Несовместимость. Не следует использовать р-р глюкозы (5%), поскольку он приводит к агрегации белка.
Трастузумаб эмтансин не следует смешивать или разводить с другими препаратами, за исключением указанных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

антидот трастузумаб эмтансина неизвестен. Состояние пациента в случае передозировки препарата следует тщательно контролировать в отношении симптомов побочных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Большая часть случаев передозировки, о которых сообщалось при лечении трастузумаб эмтансином, была связана с тромбоцитопенией; также сообщалось об 1 летальном случае, когда пациент неправильно принял препарат в дозе 6 мг/кг и умер приблизительно через 3 нед после передозировки; причинная связь между смертью и применением препарата Кадсила не установлена.

при температуре 2–8 °C. Восстановленный р-р и р-р для инфузий не замораживать.