БИПЕРИН (BIPERIN)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг + 10 мг блистер, № 30
Амлодипина бесилат
5 мг
Аторвастатин
10 мг
B По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Биперин как комбинация амлодипина с аторвастатином имеет двойной механизм действия: действие амлодипина как дигидропирединового антагониста кальция (антагонист кальция или блокатор медленных кальциевых каналов) и действие угнетения аторвастатином ГМГ-КоА-редуктазы. Амлодипиновий компонент Биперина угнетает трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц сосудов и мышц сердца. Аторвастатиновий компонент является мощным селективным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, который конвертирует 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалонат — предшественник стеролов, в том числе и холестерина.

Для комбинации амлодипина с аторвастатином не наблюдается модификации влияния амлодипина на систолическое АД по сравнению с монотерапией амлодипином.

Аналогично в комбинации амлодипина с аторвастатином не наблюдается модификации влияния аторвастатина на холестерин ЛПНП по сравнению с монотерапией аторвастатином.

Комбинация амлодипина с аторвастатином приводит к существенному снижению риска в композитной первичной конечной точке летальной ИБС и нелетального инфаркта миокарда (ИМ) по сравнению с комбинациями амлодипин + плацебо и атенолол + аторвастатин.

АД существенно снижается при обоих режимах лечения, но значительно больше при режиме амлодипин + аторвастатин, чем при режиме атенолол + аторвастатин.

Амлодипин снижает количество летальных ИБС и нелетальных ИМ и летальность по всем причинам в той же мере, что и хлорталидон.

80 мг аторвастатина снижают риск летальной ИБС или нелетального ИМ, летального или нелетального инсульта на 15% по сравнению с плацебо. 80 мг аторвастатина снижают частоту ишемического приступа и повышают частоту геморрагического инсульта по сравнению с плацебо. Риск геморрагического инсульта повышается у пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом, а риск ишемического приступа для этих групп подобен. Риск геморрагического инсульта повышается у пациентов с предыдущим лакунарным инфарктом, но снижается также риск ишемического приступа у этих пациентов. Возможно, риск инсульта повышается у пациентов с предыдущим лакунарным инфарктом, получающих 80 мг аторвастатина в сутки.

Фармакокинетика

Комбинация амлодипин + аторвастатин

После перорального приема наблюдаются два четких пика плазменных концентраций. Первый, в пределах от 1 до 2 ч после приема, обусловлен аторвастатином; второй, между 6 и 12 ч после приема, обусловлен амлодипином. Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина в комбинации амлодипин + аторвастатин несущественно отличается от биодоступности амлодипина и аторвастатина при сочетанном приеме отдельно таблеток амлодипина и аторвастатина.

На биодоступность амлодипина в комбинации амлодипин + аторвастатин не влияет прием препарата после еды. Хотя пища снижает скорость и степень всасывания аторвастатина с комбинации амлодипин + аторвастатин примерно на 32% и 11% соответственно, по оценкам Cmax AUC, аналогичные снижение плазменных концентраций после еды наблюдаются для аторвастатина без снижения действия на холестерин ЛПНП (см. ниже).

Амлодипин

Всасывание. После приема внутрь в терапевтических дозах только амлодипина всасывание приводит к появлению пика плазменных концентраций в пределах 6–12 ч после приема препарата. По оценкам, биодоступность находится в пределах от 64 до 80%.

Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Биодоступность амлодипина не изменяется при употреблении пищи.

Распределение у пациентов с АГ: примерно 97,5% циркулирующего препарата связывается белками плазмы крови.

Метаболизм: амлодипин интенсивно (около 90%) конвертируется в неактивные метаболиты путем печеночного метаболизма.

Экскреция: выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное с конечным периодом полувыведения около 30–50 ч. Плазменные уровни стабильного состояния достигаются после 7–8 дней непрерывного приема препарата. С мочой выводится 10% исходного амлодипина и 60% его метаболитов.

Аторвастатин

Всасывание: аторвастатин быстро всасывается, максимальные плазменные концентрации достигаются в пределах от 1 до 2 ч. Степень всасывания возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное вещество) — примерно 12%, а системная биодоступность для подавления ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 30%. Низкая системная биодоступность связана с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или пресистемным печеночным метаболизмом. Хотя пища снижает скорость и степень всасывания примерно на 25% и 9% соответственно, по оценкам Cmax и AUC, снижение холестерина ЛПНП подобное, независимо от того, аторвастатин принимают с пищей или без нее. Плазменные концентрации аторвастатина ниже (примерно на 30% для Сmax и AUC) после вечернего приема препарата по сравнению с утренним приемом. Однако снижение холестерина ЛПНП такое же, независимо от времени суток приема препарата.

Распределение: средний объем распределения аторвастатина примерно 381 л. Более 95% аторвастатина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм: аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Угнетение in vitro ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно такому же угнетению аторвастатином. Примерно 70% ингибирующей активности относительно циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами.

Экскреция: аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако этот препарат, очевидно, не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови у людей составляет примерно 14 ч, а период полувыведения ингибирующей активности для ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 ч за счет активных метаболитов. После перорального приема аторвастатина с мочой выделяется менее 2% дозы.

Применение амлодипина и аторвастатина у пациентов особых категорий

Пациенты пожилого возраста: время достижения максимальных концентраций амлодипина в плазме крови у пожилых пациентов подобно таковому, как и у более молодых людей. Клиренс амлодипина проявляет тенденцию к снижению, что ведет к увеличению AUC и периода полувыведения. Рост AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью являются такими, как ожидались.

Плазменные концентрации аторвастатина у здоровых лиц пожилого возраста (старше 65 лет) выше (примерно на 40% для Cmax и 30% для AUC), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные позволяют предположить большее снижение уровня ХС в популяции пожилых людей по сравнению с молодыми взрослыми людьми при любой дозе аторвастатина.

Дети: фармакокинетические данные по популяции детского возраста отсутствуют.

Пол: концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличаются от концентраций в плазме крови у мужчин (примерно на 20% выше для максимальной концентрации на 10% меньше для AUC). Эти различия не являются клинически значимыми и не приводят к существенным клиническим различиям в действии на липиды для мужчин и женщин.

Почечная недостаточность не влияет существенно на фармакокинетику амлодипина. Амлодипин не подвергается диализу. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут принимать обычную начальную дозу амлодипина.

Почечная недостаточность не влияет на плазменные концентрации аторвастатина или снижение холестерина ЛПНП, таким образом для пациентов с почечной дисфункцией нет необходимости корректировать дозу аторвастатина.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью снижен клиренс амлодипина, что приводит к росту AUC примерно на 40–60%. Печеночная дисфункция от умеренной до тяжелой степени не влияет на терапевтический ответ пациентов на аторвастатин, но экспозиция этого препарата значительно возрастает. Плазменные концентрации аторвастатина у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) заметно повышаются (приблизительно 16-кратно для Cmax 11-кратно для AUC).

ПОКАЗАНИЯ

для предотвращения сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с АГ, имеющих три сопутствующих фактора сердечно-сосудистого риска, нормальный или умеренно повышенный уровень холестерина, не имеющих клинических проявлений ИБС, в случаях когда считается целесообразным комбинированное применение амлодипина и низкой дозы аторвастатина, при неэффективности диеты и других нефармакологических мероприятий.

ПРИМЕНЕНИЕ

Биперин предназначен для перорального применения. Применяют взрослым 1 таблетку (5 мг/10 мг) 1 раз в сутки.

Препарат можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи. Биперин можно применять как отдельно, так и в комбинации с гипотензивными средствами, но его нельзя применять с другим блокатором кальциевых каналов или с другим статином. Необхидно избегать комбинации Биперина с фибратами.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Биперин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов пожилого возраста.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к дигидропиридинам, амлодипину и аторвастатину или к вспомогательным веществам препарата; активные заболевания печени или постоянно повышенные по непонятным причинам уровни плазменных трансаминаз, которые в 3 раза превышают верхнюю границу нормы; комбинации с итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином; тяжелая артериальная гипотензия; шок (включая кардиогенный шок); обструкция путей оттока левого желудочка (например аортальный стеноз высокой степени); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда (у больных с нестабильной стенокардией и в течение 8 суток после инфаркта миокарда).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

нежелательные явления, которые могут наблюдаться при приеме аторвастатина или амлодипина отдельно, можно рассматривать как потенциальные побочные эффекты при приеме препарата Биперин.

Нежелательные явления приведены по системам органов и частоте согласно MedDRA, касающиеся отдельно амлодипина и аторвастатина.

Очень часто ≥1/10, частые: ≥1/100 <1/10, нечасто ≥1/1000 <1/100, редко: ≥1/1000 <1/100, очень редко <1/10000 , неизвестно (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

Система органов Побочные эффекты Частота
Амлодипин Аторвастатин
Со стороны системы крови и лимфатической системы Лейкопения Очень редко  
Тромбоцитопения Очень редко Редко
Со стороны иммунной системы Аллергические реакции Очень редко Нечасто
Анафилаксия   Очень редко
Нарушения обмена веществ, метаболизма Гипогликемия   Нечасто
Гипергликемия Очень редко Часто
Увеличение массы тела Нечасто Нечасто
Уменьшение массы тела Нечасто  
Анорексия   Нечасто
Психические нарушения Бессонница Нечасто Нечасто
Изменения настроения (включая страх) Нечасто  
Кошмарные сновидения   Нечасто
Депрессия Нечасто Неизвестно
Спутанность сознания Редко  
Неврологические нарушения Сонливость Часто  
Головокружение Часто Нечасто
Головная боль (особенно в начале лечения) Часто Часто
Тремор Нечасто  
Гипестезия, парестезия Нечасто Нечасто
Периферическая нейропатия Очень редко Редко
Амнезия   Нечасто
Дисгевзия Нечасто Нечасто
Экстрапирамидный синдром Неизвестно  
Гипертонус Очень редко  
Со стороны органа зрения Ухудшение остроты зрения   Нечасто
Нарушения зрения (включая диплопию) Нечасто Редко
Со стороны органа слуха Звон в ушах Нечасто Нечасто
Потеря слуха   Очень редко
Тиннитус Нечасто  
Кардиальные нарушения Ускоренное сердцебиение Нечасто  
Синкопе Нечасто  
Боль при стенокардии Редко  
Инфаркт миокарда Очень редко  
Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий) Очень редко  
Пальпитация Нечасто  
Сосудистые нарушения Гиперемия Часто  
Артериальная гипотензия Нечасто  
Васкулит Очень редко  
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Диспноэ Нечасто  
Ринит Нечасто  
Кашель Очень редко  
Назофарингит   Неизвестно
Боль в горле   Неизвестно
Носовое кровотечение   Неизвестно
Интерстициальное заболевание легких, особенно при продолжительном лечении   Неизвестно
Со стороны ЖКТ Гипертрофический гингивит Очень редко  
Боль в животе, тошнота Часто Часто
Рвота Нечасто Нечасто
Диспепсия Нечасто Часто
Нарушение функции кишечника (включая диарею и запор) Нечасто  
Сухость во рту Нечасто  
Изменения вкусовой чувствительности Нечасто  
Диарея, запор, метеоризм Нечасто Часто
Гастрит Нечасто  
Панкреатит Нечасто Редко
Гперплазия десен    
Со стороны гепатобилиарной системы Гепатит Очень редко Нечасто
Холестаз   Редко
Печеночная недостаточность   Очень редко
Желтуха Очень редко Неизвестно
Повышение уровня печеночных трансаминаз (что чаще ассоциировалось с холестазом) Очень редко  
Со стороны кожи и подкожной клетчатки Отек Квинке Очень редко Очень редко
Мультиформная эритема Очень редко  
Алопеция Нечасто Нечасто
Пурпура Нечасто  
Изменение цвета кожи Нечасто  
Зуд Нечасто Нечасто
Сыпь Нечасто Нечасто
Повышенное потоотделение Нечасто  
Экзантема Нечасто  
Буллезная сыпь   Редко
Крапивница Очень редко Нечасто
Ангионевротический отек Очень редко Редко
Эксфолиативный дерматит Очень редко  
Фоточувствительность Очень редко  
Синдром Стивенса — Джонсона Очень редко Очень редко
Синдром Лайелла   Очень редко
Зуд Нечасто  
Токсический эпидермальный некролиз   Нечасто
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Отек суставов (включая отек голеностопного сустава) Часто Часто
Артралгия, миалгия Нечасто Часто
Судороги мыщц Нечасто Часто
Боль в поясничной области Нечасто Часто
Утомляемость   Нечасто
Миозит   Редко
Острый некроз скелетных мышц, миопатия   Редко
Тендинопатия, в единичных случаях — разрыв ахиллова сухожилия   Очень редко
Экссудативная мультиформная эритема   Нечасто
Рабдомиолиз   Нечасто
Со стороны мочевыделительной системы Нарушения мочеиспускания, повышение частоты мочеиспускания Нечасто  
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Импотенция Нечасто Нечасто
Гинекомастия Нечасто Очень редко
Общие нарушения Отек, периферические отеки Часто Нечасто
Утомляемость Часто Нечасто
Боль в груди Нечасто Нечасто
Астения Нечасто Нечасто
Боль Нечасто  
Недомогание Нечасто Нечасто
Лихорадка (повышение температуры тела) Нечасто Неизвестно
Исследования Повышение уровня печеночных ферментов АлАТ, АсАТ (в основном связано с холестазом) Очень редко Часто
Повышение уровня КФК   Часто

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

влияние на печень

Результаты печеночных тестов необходимо определять перед началом лечения, периодически после лечения, а также в случае появления симптомов, свидетельствующих о поражении печени, если уровни трансаминаз повышены, необходимо контролировать их до нормализации показателей.

Если уровни АлАТ или АсАТ остаются повышенными более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), лечение необходимо прекратить.

Из-за содержания аторвастатина Биперин необходимо применять с осторожностью пациентам, которые в значительных количествах употребляют алкоголь, пациентам с печеночной недостаточностью и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Влияние на скелетные мышцы

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, что иногда могут прогрессировать до острого некроза скелетных мышц, который характеризуется значительным повышением уровней КФК (>10-кратной ВГН), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности, а в редких случаях могут быть летальными.

При отсутствии симптоматики у пациентов, которые лечатся статинами, регулярный контроль уровня КФК или других мышечных ферментов не нужен. Для пациентов с факторами риска развития острого некроза скелетных мышц и пациентов с симптомами со стороны мышц перед началом любого лечения статинами, а также при лечении статинами рекомендуется мониторинг КФК (см. ниже).

Перед началом лечения

Пациентам со склонностью к острому некрозу скелетных мышц Биперин необходимо назначать с осторожностью. Перед началом лечения статинами уровень КФК необходимо измерять в следующих случаях:

у лиц пожилого возраста (более 70 лет);

при почечной недостаточности;

при гипотиреозе;

при наследственных заболеваниях мышц в личном или семейном анамнезе;

при мышечной токсичности, связанной с применением статинов или фибратов в анамнезе;

при злоупотреблении алкоголем.

В таких ситуациях необходимо проанализировать риск по сравнению с возможным положительным эффектом и рекомендуется вести клинический мониторинг.

Если на начальном этапе уровне КФК значительно повышены (>5-кратной ВГН), начинать лечение нельзя.

Измерение КФК

Нельзя измерять КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой причины вероятного повышения КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни КФК на начальном этапе существенно повышены (>5-кратной ВГН), их необходимо систематически измерять через 5–7 дней для подтверждения результатов. Если уровни КФК в 5 раз превышают ВГН на начальном этапе, начинать лечение нельзя.

Во время лечения

Пациентов необходимо попросить сразу же сообщать о мышечной боли, судорогах мышц или слабости мышц по непонятным причинам, особенно если они сопровождаются общей слабостью или повышением температуры.

Если такие симптомы возникают, когда пациенты получают лечение, необходимо измерить их уровни КФК. Если окажется, что эти уровни значительно повышены (>5-кратной ВГН), лечение необходимо прекратить.

Если мышечные симптомы тяжелые и вызывают неудобства в повседневной жизни, возможно прекращение лечения, даже если уровни КФК не превышают 5-кратную ВГН.

Если симптомы исчезли и уровни КФК вернулись к норме, возможно повторное применение Биперина при тщательном мониторинге.

Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.

Применение в период беременности и кормления грудью. Биперин противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Беременность. Холестерин и его производные очень важны для развития плода, поэтому в период беременности риск угнетения ГМГ-КоА-редуктазы преобладает над пользой, что ожидается от лечения статинами.

При диагностировании беременности во время лечения прием Биперина необходимо прекратить.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли амлодипин в грудное молоко, однако, поскольку аторвастатин Биперина все же проникает в него, Биперин противопоказан в период кормления грудью.

Дети. Безопасность и эффективность Биперина у детей не установлены, поэтому не рекомендуется применять Биперин для этой категории пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не проведено ни одного исследования для выяснения влияния Биперина на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Однако учитывая фармакологические свойства амлодипина, при управлении транспортными средствами или работе с другими автоматизированными системами необходимо учитывать возможность возникновения головокружения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

сопутствующее лечение другими лекарственными средствами

Не рекомендуется комбинация Биперина с дантроленом (инфузия), гемфиброзилом и другими фибратами.

Как и в случае с другими лекарственными препаратами класса статинов, риск острого некроза мышц и миопатии возрастает при сочетанном приеме Биперина и лекарственных средств, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, таких как: иммуносупрессанты, например циклоспорин; макролидные антибиотики, например эритромицин; кларитромицин; азольные противогрибковые средства, например итраконазол, кетоконазол, нефазодон; липидомодифицирующие дозы ниацина; гемфиброзил, другие производные фиброевой кислоты или ингибиторы протеазы ВИЧ.

Не рекомендуется комбинация аторвастатина и фузидовой кислоты. При лечении фузидовой кислотой, возможно, целесообразно временно приостановить прием аторвастатина.

Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина

Среди пациентов без ИБС, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), риск геморрагического инсульта выше у пациентов, которые первоначально получают 80 мг аторвастатина по сравнению с плацебо. Повышенный риск отмечается, в частности, у пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом. Для пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс рисков и положительных эффектов 80 мг аторвастатина неизвестен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта.

Интерстициальное заболевание легких

Во время лечения некоторыми статинами наблюдались исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении. Особенности проявления могут включать диспноэ, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и повышение температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами необходимо прекратить.

Взаимодействия, связанные с комбинированным препаратом

Исследование взаимодействия лекарственных препаратов при приеме 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина свидетельствует, что фармакокинетика амлодипина не изменяется, когда эти препараты принимают одновременно. Не было продемонстрировано никакого влияния амлодипина на Cmax аторвастатина, но AUC аторвастатина в присутствии амлодипина возрастала на 18%.

Исследования лекарственного взаимодействия Биперина с другими препаратами не проводились, хотя были проведены исследования с отдельно взятыми амлодипином и аторвастатином, что описано ниже.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Нежелательная комбинация

Дантролен (инфузия): у животных при в/в введении верапамила и дантролена неизменно наблюдалась летальная фибрилляция желудочков.

Необходимо избегать комбинации амлодипина и дантролена.

Комбинации, требующие осторожности

Баклофен: усиливает гипотензивное действие. Необходимо вести мониторинг АД и корректировать при необходимости дозу гипотензивного препарата.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампицин): риск снижения уровней блокаторов кальциевых каналов в плазме крови вследствие усиления этими индукторами печеночного метаболизма. Необходимо вести клинический мониторинг. Коррекцию дозы амлодипина, при необходимости, проводят при лечении такими индукторами и после прекращения их приема.

Комбинации, на которые следует обратить внимание

Блокаторы α1-адренорецепторов в урологии (празозин, алфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин): усиление гипотензивного действия. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.

Амифостин: усиление гипотензивного действия вследствие добавления нежелательных эффектов. Имипраминовые антидепрессанты, нейролептики: гипотензивное действие и риск усиления ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Блокаторы β-адренорецепторов при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол): риск артериальной гипотензии и сердечной недостаточности у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью (отрицательный инотропный эффект дигидропиридинов in vitro зависит от препаратов, которые могут усилить негативный инотропный эффект блокаторов β-адренорецепторов). Лечение при наличии блокаторов β-адренорецепторов может минимизировать симпатические реакции в случае чрезмерной гемодинамической реперфузии.

ГКС, тетракозактид: ослабление гипотензивного действия (эффект задержки воды и натрия).

Другие гипотензивные препараты: одновременное применение амлодипина с другим гипотензивным препаратом (блокаторы β-адренорецепторов, блокаторы ангиотензина II, диуретики, ингибиторы АПФ) может усилить гипотензивное действие амлодипина. Необходимо с осторожностью назначать лечение тринитратами, нитратами или другими вазодилаторамы.

Силденафил: однократная доза силденафила 100 мг не влияла на фармакокинетические параметры амлодипина у субъектов с эссенциальной гипертензией. При применении комбинации амлодипина и силденафила каждый препарат влиял на снижение АД независимо.

В исследованиях взаимодействия показано также, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия/магния и дигоксин не влияли на фармакокинетику амлодипина.

Взаимодействия, связанные с аторвастатином

Противопоказанные комбинации

Итраконазол, кетоконазол: повышенный риск нежелательных эффектов (дозозависимых), таких как острый некроз скелетных мышц (сниженный метаболизм аторвастатина).

Телитромицин: повышенный риск нежелательных эффектов (дозозависимых), таких как острый некроз скелетных мышц (сниженный метаболизм аторвастатина).

Нежелательная комбинация

Гемфиброзил и другие фибраты: повышенный риск нежелательных эффектов (дозозависимых), таких как острый некроз скелетных мышц.

Комбинации, требующие осторожности

Ингибиторы цитохрома P450 3A4: аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Взаимодействие может иметь место, когда аторвастатин принимают с ингибиторами цитохрома P450 3A4 (например иммуносупрессорами, такими как циклоспорин, макролидные антибиотики, например эритромицином и кларитромицином, нефазодоном, азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами протеазы ВИЧ). Сочетанный прием может привести к повышению плазменных концентраций аторвастатина. Поэтому, когда аторвастатин применяется в сочетании с такими лекарственными средствами, необходимо принимать специальные меры.

В случае, если считается необходимым прием этих лекарственных средств одновременно с аторвастатином, необходимо проанализировать пользу и риск такого сопутствующего лечения. Поэтому при приеме с указанными выше препаратами может быть целесообразным снижение начальных и поддерживающих доз аторвастатина.

Ингибиторы транспортеров: аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортеров, которые могут подавляться сопутствующими лекарственными препаратами, такими как циклоспорин, что в результате увеличивает биодоступность аторвастатина. Сочетанный прием 10 мг аторвастатина и 5,2 мг/кг/сутки циклоспорина ведет к росту в 7,7 раза экспозиции аторвастатина. В случае если сочетанный прием аторвастатина и циклоспорина считается необходимым, доза аторвастатина не должен превышать 10 мг.

Индукторы цитохрома P450 3A4: сочетанный прием аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A4 (например эфавиренц, рифампин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифабутин или зверобой) может привести к снижению плазменных концентраций аторвастатина. Это снижение может достигать максимального значения 80% при применении рифампина. Для обеспечения эффективности необходимо вести мониторинг уровней холестерина.

Ингибиторы протеазы: сочетанный прием аторвастатина и ингибиторов протеазы, известных ингибиторов цитохрома P450 3A4, был связан с повышенными плазменными концентрациями аторвастатина.

Варфарин: одновременный прием аторвастатина может усилить антикоагулянтный эффект варфарина, что ведет к риску кровотечения. Необходимо проводить мониторинг состояния пациента, поскольку может возникнуть потребность в коррекции дозы перорального антикоагулянта.

Фузидовая кислота: в постмаркетинговых исследованиях применение аторвастатина и фузидовой кислоты, которые принимали одновременно, сообщалось о связанных с мышцами явления, включая острый некроз скелетных мышц, что характерно и для других статинов. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента и, может быть целесообразным временно прекратить лечение.

Ниацин: риск миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном приеме липидомодифицирующих доз ниацина возрастает, и в редких случаях результатом становится острый некроз скелетных мышц с почечной дисфункцией, вторичной относительно миоглобинурии. Поэтому необходимо взвесить пользу и риск сопутствующего лечения.

Комбинации, на которые следует обратить внимание

Антацид: сочетанный прием аторвастатина с пероральной суспензией антацида (гидроксиды алюминия и магния) снижает плазменные концентрации аторвастатина и его активного метаболита примерно на 35%. Однако снижение холестерина ЛПНП не изменялось.

Грейпфрутовый сок: рост плазменных концентраций гиполипидемических препаратов с риском наступления нежелательных явлений, таких как мышечные явления.

Пероральные контрацептивы: сочетанный прием аторвастатина с пероральным контрацептивом вызывает рост плазменных концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола. Назначая дозы пероральных контрацептивов, необходимо учесть повышение концентрации.

Колестипол: при сочетанном приеме колестипола с аторвастатином плазменные концентрации аторвастатина и его активного метаболита снижаются (примерно на 25%). Однако липидные эффекты сильнее тогда, когда аторвастатин и колестипол принимаются одновременно, чем когда их принимают отдельно.

Другие взаимодействия

Дилтиазем: сочетанный прием 40 мг аторвастатина с 240 мг дилтиазема приводит к 51% росту экспозиции аторвастатина.

Феназон: сочетанный прием многократных доз аторвастатина и феназона продемонстрировал незначительное или небольшое влияние на клиренс феназона. Не наблюдалось никакого взаимодействия с НПВП, антибиотиками, гипогликемическими средствами, циметидином и дигоксином.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

информация о передозировке Биперина у людей отсутствует.

Есть отдельные данные об умышленной передозировке амлодипина у людей. Значительная передозировка может привести к чрезмерной вазодилатации с последующей значимой и, вероятно, длительной системной артериальной гипотензией. Любая артериальная гипотензия, обусловленная передозировкой амлодипина, требует мониторинга в отделении интенсивной терапии.

Для восстановления сосудистого тонуса и АД можно применять вазоконстриктор. Амлодипин не подвергается диализу.

Специфическое лечение передозировки аторвастатина отсутствует. Если произошла передозировка, пациента нужно лечить симптоматически и начинать, при необходимости, поддерживающие мероприятия. Необходимо вести мониторинг функции печени и уровней КФК. Учитывая существенное связывание препарата с белками плазмы крови, не ожидается, что гемодиализ существенно улучшит клиренс аторвастатина.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Дата добавления: 01.09.2019 г. Версия для печати

Developed by Maxim Levchenko