ВОТРИЕНТ™ (VOTRIENT™)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 мг флакон, № 30В аптеку
Пазопаниб
200 мг
№ UA/12035/01/01 от 20.03.2017
A По рецепту
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг флакон, № 30В аптеку
Пазопаниб
400 мг
Таблетки содержат пазопаниб в форме пазопаниба гидрохлорида.
Прочие ингредиенты: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмалгликолят (тип А).
Оболочка Opadry White YS-1-7706-G (для таблетки 400 мг): гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е171).
Оболочка Opadry Pink YS-1-14762-A (для таблетки 200 мг): гипромеллоза, железа оксид красный (Е172), макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е171)..
№ UA/12035/01/02 от 22.03.2017
A По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Вотриент — средство для перорального применения, мощный политаргетный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor receptors — VEGFR)-1, -2 и -3, рецепторов тромбоцитарного фактора роста (platelet-derived growth factor receptors — PDGFR)-α и -β и рецепторов фактора стволовых клеток (c-KIT), для которых IC50 препарата составляет 10; 30; 47; 71; 84 и 74 нмоль/мл соответственно. При проведении доклинических экспериментальных исследований пазопаниб дозозависимо ингибировал лиганд-индуцированное аутофосфорилирование рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. При исследовании in vivo пазопаниб ингибировал VEGF-индуцированное VEGFR-2 фосфорилирование в легких животных, ангиогенез у животных в разных экспериментальных моделях и рост множественных ксенотрансплантатов опухоли человека у животных.

Фармакокинетика. Абсорбция. Пазопаниб всасывается с медианой времени, необходимого для достижения Сmax препарата в крови, 2–4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием препарата обусловливает увеличение AUC в 1,23–4 раза. При повышении дозы Вотриента свыше 800 мг соответствующее увеличение AUC и Cmax отсутствует.

Системная абсорбция пазопаниба повышается при приеме во время еды. Прием пищи, в зависимости от высокого или низкого содержания жиров, обусловливает увеличение AUC и Cmax Вотриента примерно в 2 раза. Исходя из этого, Вотриент следует принимать по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

При приеме одной размельченной таблетки пазопаниба 400 мг показатель AUC(0–72) увеличивался на 46%, Cmax — примерно в 2 раза, а также Tmax сократился приблизительно на 1,5 ч по сравнению с приемом целой таблетки препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопаниба и уровень его абсорбции при пероральном применении повышаются при приеме размельченной таблетки по сравнению с приемом целой таблетки препарата. Поэтому, принимая во внимание такое возможное повышение абсорбции препарата, таблетки Вотриента не следует измельчать (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Распределение. Связывание пазопаниба с белками плазмы крови у человека in vivo составляет более 99% независимо от концентрации препарата в крови в пределах диапазона 10–100 мкг/мл. Исследования in vitro показали, что пазопаниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein — BCRP).

Метаболизм. Результаты исследований in vitro показали, что метаболизм пазопаниба обеспечивает преимущественно CYP 3A4 при незначительном участии CYP 1A2 и CYP 2C8.

Элиминация. Пазопаниб выводится из организма медленно, средний Т½ составляет 30,9 ч после приема рекомендуемой дозы 800 мг. Элиминация препарата происходит преимущественно с калом, при этом с мочой выводится <4% принятой дозы.

ПОКАЗАНИЯ

лечение местно-распространенной и/или метастатической почечно-клеточной карциномы (ПКК).

Лечение пациентов с распространенной саркомой мягких тканей, которые предварительно получали химиотерапию, за исключением больных со стромальной опухолью ЖКТ или липосаркомой.

ПРИМЕНЕНИЕ

рекомендуемая доза препарата Вотриент для лечения больных ПКК и саркомой мягких тканей составляет 800 мг 1 раз в сутки перорально. Лечение длится до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Вотриент следует принимать между приемами пищи (по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после еды) (см. Фармакокинетика).

Вотриент следует глотать не разжевывая и запивать водой, убедившись в том, что таблетка не разломана и не раздавлена (см. Фармакокинетика).

Если очередной прием препарата пропущен, таблетку не следует принимать менее чем за 12 ч до следующего приема.

Модификации дозы. С целью контроля за побочными реакциями или в случае повышенной индивидуальной чувствительности к препарату возможна модификация дозы. Изменения дозирования — как при повышении, так и при снижении дозы — проводятся поэтапно, с шагом в 200 мг, учитывая индивидуальную переносимость препарата, для обеспечения надлежащего контроля побочных реакций. Доза Вотриента не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. До настоящего времени отсутствует опыт применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, поэтому назначать Вотриент таким больным не рекомендуют. Почечная недостаточность не должна иметь клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба с учетом низкого уровня экскреции пазопаниба и его метаболитов через почки, коррекции дозы препарата при этом не требуется больным с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин (см. Фармакокинетика).

Печеночная недостаточность. Безопасность применения пазопаниба и особенности его фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью до настоящего времени недостаточно изучены (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Больным с легкой печеночной недостаточностью, которая определяется по уровню аминотрансферазы (АлАТ) и билирубина, дозу менять не надо (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

У пациентов с умеренной дисфункцией печени дозу Вотриента необходимо снизить до 200 мг/сут. До настоящего времени недостаточно данных о применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) независимо от уровня АлАТ), в связи с этим назначение Вотриента таким пациентам не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам в возрасте старше 65 лет не требуется коррекции дозы, частоты и способа приема препарата.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

гиперчувствительность к какому-либо компоненту препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

ниже приведены побочные реакции в соответствии с классификацией «система — орган — класс» MedDRA. Для классификации по частоте возникновения использованы такие условные обозначения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000).

Категории определены на основании абсолютной частоты побочных реакций по данным клинических исследований.

Органы и системы Частота
ПКК Саркома мягких тканей
Инфекции и инвазии
Инфекции (с нейтропенией или без)* Нечасто **
Инфекции десен ** Часто
Со стороны доброкачественных новообразований, злокачественных и неспецифических (включая кисты и полипы)
Опухолевая боль ** Очень часто
Со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения Часто Очень часто
Тромбоцитопения Часто Очень часто
Лейкопения Часто Очень часто
Тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитический уремический синдром)* Редко Редко
Со стороны эндокринной системы
Гипотиреоидизм Часто Часто
Метаболические и алиментарные нарушения
Снижение аппетита, включая анорексию Очень часто Очень часто
Гиперальбуминемия ** Очень часто
Дегидратация ** Часто
Гипофосфатемия Нечасто **
Гипомагнезиемия Нечасто Нечасто
Психические нарушения
Бессонница ** Часто
Со стороны нервной системы
Головокружение Часто Часто
Дисгевзия (включая агевзию и гипогевзию) Очень часто Очень часто
Головная боль Часто Очень часто
Летаргия Часто **
Парестезия Часто Нечасто
Периферическая сенсорная нейропатия Нечасто Часто
Гипестезия Нечасто **
Ишемический инсульт Нечасто Нечасто
Транзиторные ишемические атаки Нечасто **
Церебральный инфаркт Нечасто Нечасто
Сонливость ** Нечасто
Синдром задней обратной энцефалопатии/задней обратной лейкоэнцефалопатии* Редко **
Со стороны органа зрения
Обесцвечивание век Нечасто **
Ухудшение зрения ** Часто
Со стороны сердца
Дисфункция сердца (дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность, обструктивная кардиомиопатия) Нечасто Часто
Брадикардия Нечасто Часто
Инфаркт миокарда Нечасто Нечасто
Ишемия миокарда Нечасто **
Со стороны сосудов
АГ Очень часто Очень часто
Венозные тромбоэмболические осложнения (включая тромбоз глубоких вен, легочной тромбоз) Нечасто Часто
Приливы Часто Часто
Приливы крови к лицу (покраснение лица) Нечасто Часто
Кровотечения Нечасто Нечасто
Гипертонический криз Нечасто
Со стороны дыхательной системы
Кашель ** Часто
Дисфония Часто Часто
Носовые кровотечения Часто Часто
Легочная эмболия Нечасто
Кровохаркание Нечасто Нечасто
Легочные кровотечения Нечасто Часто
Диспноэ ** Часто
Пневмоторакс ** Часто
Икота ** Часто
Орофарингеальная боль ** Нечасто
Бронхиальное кровотечение ** Нечасто
Ринорея ** Нечасто
Со стороны пищеварительной системы
Диарея Очень часто Очень часто
Тошнота Очень часто Очень часто
Рвота Очень часто Очень часто
Боль в животе Очень часто Очень часто
Диспепсия Часто Часто
Стоматит Часто Очень часто
Метеоризм Часто Часто
Вздутие живота Часто Часто
Сухость во рту ** Часто
Язвы ротовой полости Нечасто **
Частая дефекация Нечасто **
Желудочно-кишечное кровотечение Нечасто Нечасто
Ректальное кровотечение Нечасто Нечасто
Анальное кровотечение ** Часто
Перфорация толстой кишки Нечасто **
Кровотечение из ротовой полости Нечасто Часто
Фистула ЖКТ Нечасто Нечасто
Рвота кровью Нечасто **
Кал с примесью крови Нечасто **
Геморроидальное кровотечение Нечасто **
Перфорация подвздошной кишки Нечасто Нечасто
Мелена Нечасто Нечасто
Кровотечение из пищевода Нечасто Нечасто
Панкреатит* Нечасто **
Перитонит Нечасто Нечасто
Ретроперитонеальное кровотечение Нечасто Нечасто
Кровотечение из верхних отделов ЖКТ Нечасто Нечасто
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Нарушение функции печени Часто Нечасто
Гипербилирубинемия Часто **
Гепатотоксичность Нечасто **
Желтуха Нечасто **
Гепатит Нечасто **
Печеночная недостаточность Нечасто **
Со стороны кожи и ее производных
Изменение цвета волос Очень часто Очень часто
Сыпь Часто Нечасто
Алопеция Часто Часто
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Часто Нечасто
Гипопигментация кожи Часто Очень часто
Эритема Часто Часто
Зуд Часто Часто
Депигментация кожи Часто Очень часто
Сухость кожи ** Часто
Гипергидроз Часто Часто
Реакции фоточувствительности Нечасто Нечасто
Эксфолиативная сыпь Нечасто Очень часто
Депигментация волос Очень часто Очень часто
Нарушения со стороны ногтей ** Часто
Сыпь везикулярная Нечасто **
Сыпь папулезная Нечасто Нечасто
Сыпь эритематозная Нечасто **
Сыпь генерализованная Нечасто **
Сыпь макулярная Нечасто **
Сыпь зудящая Нечасто **
Зуд генерализованный Нечасто **
Эритема ладоней Нечасто **
Язвы кожи ** Нечасто
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Боль в органах скелетно-мышечной системы ** Часто
Миалгия Часто Часто
Мышечные спазмы Часто Часто
Артралгия Нечасто
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Протеинурия Часто Нечасто
Кровотечение из мочевыводящего тракта Нечасто **
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Меноррагия Нечасто Нечасто
Метроррагия Нечасто **
Вагинальное кровотечение Нечасто Нечасто
Общие нарушения
Повышенная утомляемость Очень часто Очень часто
Астения Часто Нечасто
Воспаление слизистой оболочки Часто Нечасто
Отек (периферический отек, отек глаз, локализованный отек и отек лица) Часто Часто
Боль в груди Часто Часто
Озноб ** Часто
Нарушения со стороны слизистой оболочки Нечасто **
Данные лабораторных исследований
Повышение уровня АлАТ Очень часто Часто
Повышение уровня АсАТ Очень часто Часто
Уменьшение массы тела Часто Очень часто
Изменение уровня ХС в крови ** Часто
Повышение уровня креатинина крови Часто
Повышение уровня билирубина крови Часто Часто
Уменьшение количества белых кровяных клеток, включая снижение уровня нейтрофилов и лейкоцитов Часто **
Снижение уровня тромбоцитов Нечасто Нечасто
Снижение уровня липазы в крови Часто **
Повышение АД Часто **
Повышение уровня тиреоидных гормонов Часто **
Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы Часто Часто
Повышение уровня мочевины в крови Нечасто **
Удлинение интервала Q–T на ЭКГ Нечасто Нечасто
Повышение уровня амилазы в крови Нечасто **
Повышение уровня глюкозы в крови Нечасто **
Повышение уровня трансаминаз Нечасто **
Повышение диастолического АД Нечасто **
Анормальные тесты щитовидной железы Нечасто **
Повышение систолического АД Нечасто **
Анормальные печеночные пробы Нечасто **

*Побочное действие по данным постмаркетингового применения.

**Побочное действие не считается связанным с применением пазопаниба в пилотном клиническом исследовании для этого показания.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

влияние на печень. Есть сообщения о случаях развития печеночной недостаточности (в том числе с летальным исходом) на фоне применения препарата Вотриент. В ходе клинических исследований на фоне применения препарата отмечали повышение уровня трансаминаз (АлАТ, АсАТ) и билирубина (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В большинстве случаев регистрировали изолированное повышение уровней АлАТ и АсАТ без сопутствующего повышения уровня ЩФ или билирубина. В абсолютном большинстве случаев (>90%) повышение уровня трансаминаз какой-либо степени тяжести развивалось в первые 18 нед применения препарата.

Необходимо определить уровни печеночных ферментов в плазме крови до начала лечения Вотриентом и хотя бы каждые 4 нед в течение первых 4 мес лечения препаратом, а также при наличии клинических показаний. В дальнейшем эти показатели следует также периодически контролировать.

Для пациентов с исходным (до начала лечения препаратом) уровнем общего билирубина в ≤1,5 раза выше ВГН и АсАТ, АлАТ ≤2 раза выше ВГН следует придерживаться таких рекомендаций по применению препарата:

  • пациенты с изолированным повышением уровня АлАТ в диапазоне от 3 до ≤8 выше ВГН могут продолжать лечение Вотриентом при условии еженедельного контроля состояния функции печени, пока уровень АлАТ не снизится до I степени или не вернется к исходному уровню.
  • Пациенты с АлАТ >8 выше ВГН должны прекратить прием Вотриента, пока уровень этого показателя не снизится до I степени или не вернется к исходному уровню. Если потенциальные преимущества повторного приема Вотриента расценены как преобладающие над риском развития проявлений гепатотоксичности препарата, можно снова начать лечение Вотриентом в низкой дозе (400 мг 1 раз в сутки), контролируя при этом уровень в плазме крови печеночных ферментов еженедельно в течение 8 нед (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Если после повторного применения Вотриента вновь отмечается повышение уровня АлАТ >3 выше ВГН, необходимо окончательно отменить препарат.
  • Если повышение уровня АлАТ >3 выше ВГН отмечается одновременно с повышением уровня билирубина >2 выше ВГН, необходимо окончательно отменить Вотриент. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг этих показателей, пока они не снизятся до I степени или не вернутся к исходному значению. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера на фоне применения препарата может развиться легкая гипербилирубинемия за счет непрямого (несвязанного) билирубина. Ведение пациентов только с легкой непрямой гипербилирубинемией, ранее диагностированным синдром Жильбера или при наличии подозрений на него и повышении уровня АлАТ >3 выше ВГН следует осуществлять в соответствии с рекомендациями, приведенными для случаев изолированного повышения уровня АлАТ.

Сочетанное применение Вотриента и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АлАТ (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) и должно осуществляться осторожно и с тщательным наблюдением.

Кроме указанного в рекомендациях, пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности назначают 800 мг Вотриента 1 раз в сутки и больным с умеренной печеночной недостаточностью следует снизить начальную дозу до 200 мг/сут. Дальнейших рекомендаций по коррекции дозы, которые основываются на результатах печеночных тестов для больных с уже существующей печеночной недостаточностью, пока не разработано.

АГ. В ходе клинических исследований пазопаниба отмечали случаи развития АГ, включая гипертонические кризы. АД должно быть хорошо контролируемым еще до начала лечения пазопанибом. У пациентов необходимо регулярно контролировать уровень АД в самом начале лечения (не позднее чем через неделю после начала лечения Вотриентом) и потом с частотой, необходимой для обеспечения контроля за АД, и быстро назначить стандартную антигипертензивную терапию в комбинации со снижением дозы или перерывом в лечении Вотриентом в соответствии с клиническим состоянием больного (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

АГ (уровень систолического АД ≥150 или диастолического АД ≥100 мм рт. ст.) на фоне лечения Вотриентом развивается в ранние сроки (в около 40% случаев — до 9 сут, а у около 90% случаев — в первые 18 нед). Вотриент необходимо отменить при наличии признаков гипертонического криза или тяжелой персистирующей, резистентной к терапии АГ, несмотря на уже проведенное снижение дозы Вотриента.

Синдром задней обратной энцефалопатии/задней обратной лейкоэнцефалопатии. При применении Вотриента сообщалось о случаях синдрома задней обратной энцефалопатии/задней обратной лейкоэнцефалопатии. Синдром может проявляться головной болью, АГ, судорогами, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими расстройствами зрения и неврологическими нарушениями и может иметь летальный исход. В случае возникновения этого синдрома лечение Вотриентом следует прекратить навсегда.

Нарушение функции сердца. В клинических исследованиях с пазопанибом отмечены случаи нарушения функции сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и уменьшение фракции выброса левого желудочка. Застойная сердечная недостаточность выявлена у 3 (1%) из 240 пациентов в ходе клинических исследований III фазы с участием больных карциномой мягких тканей. В этом исследовании уменьшение фракции выброса левого желудочка у субъектов исследования, которые проходили измерения после получения результатов, зафиксировано в 11% (16/142) в группе, получавшей Вотриент, по сравнению с 5% (2/40) в группе, в которой применяли плацебо. У 14 из 16 лиц, получавших Вотриент, была сопутствующая АГ, которая могла заострять сердечные нарушения у пациентов с факторами риска (например предварительно леченных антрациклинами) путем увеличения сердечной постнагрузки. Следует контролировать АД и быстро его корректировать, применяя комбинацию антигипертензивных средств и Вотриента, меняя дозировку (перерыв в лечении и повторное начало в сниженной дозе соответственно клиническому состоянию). Следует тщательно контролировать состояние пациента для выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с факторами риска нарушения функции сердца рекомендуется проверять исходный уровень фракции выброса левого желудочка и контролировать его в дальнейшем.

Удлинение интервала Q–T и полиморфная желудочковая тахикардия по типу пируэт (torsade de pointes). В ходе клинических исследований Вотриента описаны случаи удлинения интервала Q–T и развития torsade de pointes на фоне приема препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Вотриент следует применять с осторожностью у пациентов с наличием в анамнезе указаний на удлинение интервала Q–T, принимающих противоаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые могут быть потенциальной причиной удлинения интервала Q–T, или с существенными сердечно-сосудистыми заболеваниями. При назначении Вотриента следует провести ЭКГ до начала лечения, повторять это исследование периодически во время терапии и поддерживать уровень электролитов (кальция, магния, калия) в пределах нормы.

Артериальный тромбоз. В ходе клинических исследований Вотриента описаны случаи развития инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак на фоне приема препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В результате этих осложнений отмечали случаи смерти. Вотриент следует применять с осторожностью у пациентов с высоким риском развития тромботических осложнений или с таковыми состояниями в анамнезе. Решение о проведении терапии у таких пациентов должно основываться на оценке соотношения польза/риск для каждого отдельного больного.

Венозная тромбоэмболия. Во время клинических исследований действия Вотриента зафиксированы случаи развития венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и летальные случаи тромбоэмболии легочной артерии. Их частота в группе пациентов с карциномой мягких тканей была выше (5%), чем в группе ПКК (2%).

Тромботическая микроангиопатия. Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии в ходе клинических исследований применения Вотриента в качестве монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае возникновения у больного тромботической микроангиопатии лечение Вотриентом следует прекратить навсегда. После прекращения терапии Вотриентом отмечено обратное развитие тромботической микроангиопатии. Вотриент не предназначен для лечения в комбинации с другими лекарственными средствами.

Геморрагические осложнения. Результаты клинических исследований Вотриента содержат сообщения о случаях возникновения геморрагических осложнений на фоне приема препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В результате этих осложнений отмечали случаи смерти. Применение Вотриента не изучали у пациентов с указанием в анамнезе на эпизоды кровохарканья, внутричерепные кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение предыдущих 6 мес. Вотриент следует применять с осторожностью у пациентов с существенным риском геморрагических осложнений.

Перфорации и фистулы ЖКТ. В ходе клинических исследований Вотриента описаны случаи возникновения перфораций и образования фистул ЖКТ на фоне приема препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Отмечали случаи летальности после перфораций. Вотриент следует применять с осторожностью у пациентов с риском возникновения перфораций и образования фистул ЖКТ.

Заживление ран. Информация об исследованиях влияния терапии Вотриентом на заживление ран отсутствует. Поскольку ингибиторы VEGFR могут ухудшать процесс заживления ран, терапию Вотриентом следует прекратить минимум за 7 дней до запланированного хирургического вмешательства. Решение о возобновлении лечения Вотриентом должно основываться на клинической оценке, свидетельствующей об адекватном заживлении послеоперационной раны. Вотриент необходимо отменить при наличии у пациентов открытых ран.

Гипотиреоидизм. В ходе клинических исследований Вотриента были случаи развития гипотиреоидизма на фоне приема препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Рекомендуется проактивный (упреждающий) мониторинг функции щитовидной железы.

Протеинурия. В ходе клинических исследований Вотриента сообщали о случаях развития протеинурии на фоне приема препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Рекомендуют делать анализ мочи до начала лечения и периодически в ходе терапии, а также контролировать возможность увеличения выраженности исходной протеинурии. Вотриент следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Пневмоторакс. В клинических исследованиях с вовлечением пациентов с распространенной саркомой мягких тканей сообщалось о случаях пневмоторакса (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Во время лечения пазопанибом пациентов следует тщательно обследовать на наличие признаков и симптомов пневмоторакса.

Инфекции. Сообщалось о случаях серьезных инфекций (с нейтропенией или без нее), иногда летальных.

Комбинация с другими системными противоопухолевыми препаратами. Клинические исследования действия Вотриента в сочетании с пеметрекседом (немелкоклеточный рак легкого) и лапатинибом (рак шейки матки) были приостановлены ранее из-за предосторожности относительно повышенной токсичности и/или смертности. Безопасной и эффективной комбинации доз этих препаратов установить не удалось. Вотриент не предназначен для применения в комбинации с этими препаратами.

Ювенильная токсичность животных. Учитывая механизм действия, Вотриент может сильно влиять на развитие органов и созревание в ранний постнатальный период, поэтому Вотриент нельзя назначать детям в возрасте до 2 лет.

Беременность. Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Если Вотриент применяется в период беременности или если пациентка забеременела во время лечения, необходимо информировать пациентку о потенциальной опасности препарата для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время лечения пазопанибом (см. Период беременности и кормления грудью).

Взаимодействия. Следует избегать сочетанного применения с сильными ингибиторами CYP 3А4 или Р-gp из-за риска повышения экспозиции пазопаниба (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования CYP 3А4 или Р-gp.

Следует избегать сочетанного применения с индукторами CYP 3А4 из-за риска снижения экспозиции пазопаниба.

При сочетанном применении с кетоконазолом отмечены случаи гипергликемии.

С осторожностью следует применять пазопаниб с субстратами UGT1A1 (например иринотеканом), поскольку пазопаниб является ингибитором UGT1A1 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения пазопанибом.

Применение в период беременности и кормления грудью. Фертильность. Вотриент может нарушать фертильность у мужчин и женщин. При исследовании на крысах отмечено снижение фертильности у самок.

Беременность. В настоящее время отсутствуют убедительные, основанные на доказательствах данные о применении Вотриента у беременных. Экспериментальные исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск воздействия препарата на человека пока остается неизвестным. Вотриент не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения превышает риск. Если Вотриент применяют в период беременности или если пациентка забеременела на фоне приема данного препарата, необходимо информировать ее о потенциальной опасности препарата для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции.

Период кормления грудью. В настоящее время безопасность применения Вотриента в период кормления грудью не исследована. Неизвестно, экскретируется ли пазопаниб в грудное молоко человека, поэтому во время лечения Вотриентом необходимо прекратить кормление грудью.

Дети. Безопасность и эффективность применения Вотриента у детей в настоящее время не изучены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. До настоящего времени таких исследований не проводили. С учетом фармакологических свойств пазопаниба его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятно. При оценке способности пациента выполнять задания, которые при принятии решений требуют наличия определенного уровня моторных и когнитивных навыков, необходимо учитывать клинический статус больного и профиль побочных эффектов Вотриента.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

лекарственные средства, оказывающие ингибирующее или индуцирующее действие на ферменты цитохрома P450 3A4. По данным исследований in vitro сделано предположение, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека опосредован преимущественно ферментом CYP 3A4 при незначительном участии CYP 1A2 и CYP 2C8. В связи с чем ингибиторы и индукторы CYP 3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы CYP 3A4, P-gp, BCRP: пазопаниб является субстратом для CYP 3A4, P-gp и BCRP.

В результате одновременного применения пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки) с сильным CYP 3A4 и P-gp-ингибитором кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней подряд увеличиваются средние значения AUC и Сmax пазопаниба на 66 и 45% соответственно по сравнению с применением пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) отдельно. AUC и Сmax пазопаниба увеличиваются в меньшей степени пропорционально повышению дозы в пределах от 50 до 2000 мг. Поэтому в результате снижения дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии сильного CYP 3A4-ингибитора у большинства пациентов системная экспозиция пазопаниба будет подобна отмечаемой после применения 800 мг пазопаниба 1 раз в сутки в отдельности. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопаниба будет выше регистрируемой при применении 800 мг пазопаниба отдельно.

Одновременное применение с Вотриентом других сильных ингибиторов CYP 3A4 (например таких, как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) может повысить концентрацию пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может вызывать повышение концентраций пазопаниба в плазме крови.

Назначение 1500 мг лапатиниба, что является субстратом и слабым ингибитором CYP 3A4, переносчиков BCRP и P-gp одновременно с 800 мг Вотриента обусловило повышение уровней AUC (0–24) и Cmаx пазопаниба примерно на 50–60% по сравнению с применением только 800 мг Вотриента. Одновременное применение Вотриента и ингибитора CYP 3A4, переносчиков BCRP и P-gp, такого как лапатиниба, приводит к повышению концентраций пазопаниба в плазме крови.

Следует избегать сочетанного применения пазопаниба с сильными ингибиторами CYP 3A4. Если нет клинически приемлемой альтернативы сильному ингибитору CYP 3A4, следует снизить дозу пазопаниба до 400 мг/сут во время их сочетанного применения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В случае появления побочных реакций, связанных с применением препарата, следует дальше снижать дозу препарата.

Комбинаций препарата с сильными ингибиторами P-gp следует избегать или в таких случаях рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства — с отсутствующей или минимальной способностью ингибировать P-gp.

Индукторы CYP 3A4. Индукторы CYP 3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Рекомендовано подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства с отсутствующим или минимальным индуцирующим действием на этот фермент.

Влияние Вотриента на субстраты CYP. Исследование in vitro с печеночными микросомами человека показали, что пазопаниб ингибирует CYP-ферменты 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Во время исследования in vitro с количественным определением прегнан-Х-рецептора (Pregnane X Receptor — PXR) человека продемонстрировано потенциальное индуцирующее действие препарата на CYP 3A4 человека. Клинические фармакологические исследования, в которых Вотриент назначали по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что Вотриент не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат CYP 1A2), варфарина (маркерный субстрат CYP 2C9) или омепразола (маркерный субстрат CYP 2C19) у пациентов онкологического профиля. Вотриент приводит к увеличению средней AUC и Сmax мидазолама (маркерный субстрат CYP 3A4) примерно на 30%, а также повышению на 33–64% соотношения концентрации декстрометорфана к концентрации его активного метаболита декстрорфана в моче после перорального приема декстрометорфана (маркерный субстрат CYP2D6). Комбинированное применение Вотриента по 800 мг 1 раз в сутки и паклитаксела (субстрат CYP 3A4 и CYP 2C8) 80 мг/м2 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и Сmax паклитаксела в среднем на 26 и 31% соответственно.

Влияние Вотриента на другие энзимы и транспортные белки. Исследования in vitro также продемонстрировали, что пазопаниб является потенциальным ингибитором транспортных белков UGT1A1 и ОАТР1В1 с IC50 (50% максимальная ингибирующая концентрация) на уровне 1,2 и 0,79 мкмоль/мл соответственно. Пазопаниб может повышать концентрацию лекарственных средств, которые элиминируются преимущественно благодаря UGT1A1 и ОАТР1В1.

Сочетанное применение Вотриента и симвастатина увеличивает частоту повышения уровня АлАТ. Во время клинических исследований монотерапии Вотриентом повышение уровня АлАТ в 3 раза выше ВГН отмечено у 126 (14%) из 896 пациентов, не принимавших статины, по сравнению с 11 (27%) из 41 пациента, которые попутно принимали симвастатин. Если у больного, который как сопутствующий препарат применяет симвастатин, возникнет повышение уровня АлАТ, следует руководствоваться рекомендациями по дозированию Вотриента и прекратить применение симвастатина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Данных по оценке риска сочетанного применения Вотриента и альтернативных статинов недостаточно.

Влияние пищи на Вотриент. Применение Вотриента вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Сmax примерно в 2 раза. Поэтому Вотриент следует назначать по крайней мере за 1 ч до еды или через 2 ч после (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Лекарственные средства, влияющие на pH желудка. Сочетанное применение пазопаниба с эзомепразолом снижает биодоступность пазопаниба примерно на 40% (AUC и Сmax), поэтому следует избегать применения пазопаниба сочетанно с лекарственными средствами, повышающими pH желудка. В случае необходимости сочетанного применения с ингибитором протонной помпы рекомендуется дозу пазопаниба принимать 1 раз в сутки без еды вечером вместе с ингибитором протонной помпы. В случае необходимости сочетанного применения с антагонистом Н2-рецептора рекомендуемую дозу пазопаниба принимать без еды хотя бы за 2 ч до или через 10 ч после приема антагониста Н2-рецептора. Пазопанид следует принимать хотя бы за 1 ч до или через 2 ч после приема антацидов короткого действия.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

в клинических исследованиях изучали дозы Вотриента до 2000 мг. У 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозе 2000 и 1000 мг/сут, отмечали повышенную утомляемость III степени тяжести (дозолимитирующая токсичность) и АГ III степени тяжести соответственно.

Симптомы и признаки: в настоящее время опыт передозировки Вотриента ограничен.

Лечение: специфический антидот при передозировке пазопаниба отсутствует. Применяют обычные поддерживающие средства в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопаниба, поскольку препарат не экскретируется почками в существенных количествах и в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре ниже 30 °C.

GNRL/11/UA/27.09.2013/7916

Дата добавления: 13.11.2019 г. Версия для печати

© Компендиум 2015

Цены на ВОТРИЕНТ™ в городах Украины

Днепр 10149 грн./уп.

ВОТРИЕНТ™ табл. п/плен. оболочкой 400 мг фл. № 30, Novartis Pharma ..... 10149 грн./уп.
«АПТЕКИ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ» Днепропетровск, пл. Соборная, 4, тел.: +380563702492

Киев 10298.5 грн./уп.

ВОТРИЕНТ™ табл. п/плен. оболочкой 400 мг фл. № 30, Novartis Pharma ..... 9337.6 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Киев, перекр. Баггоутовская / Овручская, 3/15, тел.: +380800505911

Львов 9596.5 грн./уп.

ВОТРИЕНТ™ табл. п/плен. оболочкой 400 мг фл. № 30, Novartis Pharma ..... 9596.5 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Львов, просп. Свободы, 5, тел.: +380322975187

Одесса 9629.57 грн./уп.

ВОТРИЕНТ™ табл. п/плен. оболочкой 400 мг фл. № 30, Novartis Pharma ..... 9596.5 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Одесса, ул. Пантелеймоновская, 110, тел.: +380487378438

Полтава 9596.5 грн./уп.

ВОТРИЕНТ™ табл. п/плен. оболочкой 400 мг фл. № 30, Novartis Pharma ..... 9596.5 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Полтава, ул. Сенная, 32, тел.: +380532500842

Ровно 9596.5 грн./уп.

ВОТРИЕНТ™ табл. п/плен. оболочкой 400 мг фл. № 30, Novartis Pharma ..... 9596.5 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Ровно, ул. Гагарина Юрия, 26, тел.: +380362460980

Тернополь 9596.5 грн./уп.

ВОТРИЕНТ™ табл. п/плен. оболочкой 400 мг фл. № 30, Novartis Pharma ..... 9596.5 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Тернополь, ул. Киевская, 9, тел.: +380352265079

Харьков 10343.62 грн./уп.

ВОТРИЕНТ™ табл. п/плен. оболочкой 400 мг фл. № 30, Novartis Pharma ..... 9337.6 грн./уп.
«АПТЕКА НИЗКИХ ЦЕН» Харьков, просп. Героев Сталинграда, 175, тел.: +380800505911

Хмельницкий 9596.5 грн./уп.

ВОТРИЕНТ™ табл. п/плен. оболочкой 400 мг фл. № 30, Novartis Pharma ..... 9596.5 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Хмельницкий, ул. Хотовицкого, 7, тел.: +380633129605

Developed by Maxim Levchenko