КОРИПРЕН

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

КОРИПРЕН 10 мг/10 мг

табл. п/плен. оболочкой 10 мг + 10 мг блистер, № 14, № 28, № 56

Эналаприла малеат 10 мг
Лерканидипина гидрохлорид 10 мг

№  UA/11927/01/01 от 01.12.2016 По рецепту C

КОРИПРЕН 20 мг/10 мг

табл. п/плен. оболочкой 20 мг + 10 мг блистер, № 14, № 28, № 56

Эналаприла малеат 20 мг
Лерканидипина гидрохлорид 10 мг

№  UA/11927/01/02 от 01.12.2016 По рецепту C

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Корипрен 10 мг/10 мг и Корипрен 20 мг/10 мг — это фиксированная комбинация ингибитора АПФ (эналаприла 10/20 мг) и блокатора кальциевых каналов (лерканидипин 10 мг) — двух антигипертензивных соединений с комплементарным механизмом действия для контроля АД у пациентов с АГ.

В ходе клинических исследований доказано, что снижение систолического АД было более значительным при применении фиксированной комбинации эналаприла и лерканидипина, чем при применении монопрепарата. Разница составляла 5,4 мм рт. ст.

В ходе клинических исследований доказано, что снижение диастолического АД было более значительным при применении фиксированной комбинации эналаприла и лерканидипина, чем при применении монопрепарата. Разница составляла 2,8 мм рт. ст.

Эналаприла малеат — соль малеиновой кислоты и эналаприла, производное двух аминокислот — L-аланиновой и L-пирролидин-α-карбоновой. АПФ является пептидилдипептидазой, которая катализирует превращение ангиотензина I в вазопрессорный агент ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению ангиотензина II в плазме крови, что приводит к повышению активности ренина в плазме крови (вследствие устранения отрицательной обратной связи выделения ренина) и снижению секреции альдостерона. Поскольку АПФ идентичен киназе II, эналаприл может ингибировать деградацию брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида. Однако роль этого механизма в терапевтических эффектах эналаприла все еще не изучена.

Несмотря на то что к механизму, с помощью которого эналаприл снижает АД, главным образом, относят супрессию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), эналаприл является гипотензивным средством даже для пациентов с низкими уровнями ренина. Назначение эналаприла снижает АД без повышения ЧСС у пациентов с АГ, находящихся и в положении лежа на спине и в положении стоя. Симптоматическая постуральная гипотензия — редкое явление. У некоторых пациентов она может потребовать нескольких недель лечения для достижения оптимального контроля АД. Внезапная отмена эналаприла не приводит к быстрому повышению АД.

Эффективное ингибирование активности АПФ происходит обычно через 2–4 ч после перорального приема одной дозы эналаприла. Начало гипотензивного действия, как правило, отмечают через 1 ч с максимальным снижением АД через 4–6 ч после приема. Продолжительность действия дозозависимая, но при рекомендуемых дозах гипотензивный и гемодинамический эффекты продолжались не менее 24 ч.

В гемодинамических исследованиях пациентов с эссенциальной АГ снижение АД сопровождалось уменьшением периферического сопротивления артерий с увеличением сердечного выброса и незначительным ускорением сердечного ритма или без такового.

После приема эналаприла почечный кровоток повышается, в то время как скорость клубочковой фильтрации остается без изменений. Признаков задержки натрия или воды не выявлено. Однако у пациентов с низкой скоростью клубочковой фильтрации до лечения скорость клубочковой фильтрации, как правило, повышается.

После приема эналаприла в ходе краткосрочных исследований у больных сахарным диабетом и пациентов без диабета с заболеванием почек отмечали снижение альбуминурии и экскреции с мочой IgG и общего белка.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Лерканидипин является антагонистом кальция дигидропиридиновой группы и ингибирует трансмембранное поступление кальция в сердечную мышцу и гладкие мышцы. Механизм гипотензивного действия основан на непосредственном релаксационном действии на гладкие мышцы сосудов, что, таким образом, снижает общую резистентность. Благодаря высокому коэффициенту мембранного разделения лерканидипин оказывает пролонгированное гипотензивное действие и не оказывает негативных миотропных эффектов вследствие его высокой сосудистой селективности.

Поскольку вазодилатация, вызванная лерканидипином, начинается постепенно, острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией редко отмечается у пациентов с АГ.

Как и в случаях с другими асимметричными 1,4-дигидропиридинами, гипотензивная активность лерканидипина главным образом является следствием его (S)-энантиомера.

Фармакокинетика. Фармакокинетические взаимодействия при одновременном назначении эналаприла и лерканидипина не выявлены.

Фармакокинетика эналаприла. Абсорбция. Эналаприл быстро абсорбируется с пиком сывороточных концентраций, которые отмечают в пределах 1 ч. Степень всасывания эналаприла малеата при приеме внутрь составляет около 60%. Наличие пищи в ЖКТ не влияет на абсорбцию эналаприла.

Распределение. После абсорбции эналаприл быстро и экстенсивно гидролизуется в эналаприлат — сильный ингибитор АПФ. Пик концентрации эналаприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч после перорального приема дозы эналаприла малеата. Эффективный Т½ для аккумулирования эналаприлата после многократного применения эналаприла составляет 11 ч.

У лиц с нормальной функцией почек концентрация эналаприлата в сыворотке крови в стабильном состоянии достигается через 4 дня лечения.

В рамках всего диапазона терапевтических концентраций 60% эналаприлата связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. Кроме конверсии в эналаприлат, данных о значительном метаболизме эналаприла нет.

Выведение. Экскреция эналаприлата в основном осуществляется почками. Основными компонентами мочи являются эналаприлат, составляющий около 40% дозы, и эналаприл, который не подвергается трансформации или метаболизму (около 20%). Т½ эналаприла при курсовом применении внутрь составляет 11 ч.

Почечная недостаточность. Экспозиция эналаприла и эналаприлата повышена у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции почек умеренной или средней степени тяжести (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) равновесная концентрация, AUC эналаприлата примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек после приема дозы 5 мг 1 раз в сутки. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) AUC увеличена примерно в 8 раз. Эффективный Т½ эналаприлата после многократного приема эналаприла увеличивается при таком уровне почечной недостаточности, время достижения равновесной концентрации увеличивается.

Эналаприлат может быть выведен из кровообращения через гемодиализ. Клиренс диализа 62 мл/мин.

Фармакокинетика лерканидипина. Абсорбция. Лерканидипин полностью абсорбируется после перорального приема, а пиковые уровни в плазме крови достигаются примерно через 1,5–3 ч. Два энантиомера лерканидипина показали идентичные профили уровней в плазме крови: время пиковой концентрации в плазме крови является идентичным; и как Cmax в плазме крови, так и AUC в среднем в 1,2 раза выше для (S)-энантиомера. Выведение двух энантиомеров в основном одинаковое. In vivo не выявлено взаимозаменяемости двух энантиомеров.

Вследствие выраженного метаболизма первого прохождения биодоступность перорального лерканидипина в условиях без голодания составляет около 10%. Однако биодоступность при приеме здоровыми волонтерами в условиях голодания снижается до 1/3 вышеуказанного значения. Биодоступность лерканидипина после перорального приема повышается в 4 раза при приеме его через 2 ч после приема пищи с высоким содержанием жира. Итак, препарат следует назначать до еды.

Распределение. Распределение из плазмы крови в ткани и органы является быстрым и экстенсивным.

Связывание с белками плазмы крови превышает 98%. Поскольку уровни белка снижены у пациентов с тяжелой почечной или печеночной дисфункцией, содержание свободных фракций лерканидипина может быть выше.

Метаболизм. Лерканидипин экстенсивно метаболизируется СYР 3А4; никаких продуктов метаболизма не определяется ни в моче, ни в кале. Преимущественно лерканидипин превращается в неактивные метаболиты и около 50% дозы выводится с мочой.

Эксперименты in vitro с микросомами печени показали, что лерканидипин демонстрирует незначительное ингибирование двух ферментов СYР 3А4 и СYР 2D6 при концентрациях в 160 и 40 раз выше, чем пиковые уровни в плазме крови, которые достигаются после приема дозы 20 мг. Кроме того, изучение взаимодействия у людей показало, что лерканидипин не модифицирует плазменные уровни мидазолама (типичного субстрата СYР 3А4) или метопролола (типичного субстрата СYР 2D6). Кроме того, в терапевтических дозах при приеме лерканидипина биотрансформация препаратов, метаболизирующихся СYР 3А4 или СYР 2D6, пожалуй, ингибироваться не будет.

Выведение. Выведение осуществляется главным образом путем биотрансформации.

Среднее время терминальной элиминации, по расчетам, составляет 8–10 ч. В результате высокого сродства к липидным мембранам терапевтическая активность продолжается в течение 24 ч. После повторного приема кумуляции не выявлено.

Линейность/нелинейность. Пероральный прием лерканидипина приводит к плазменным уровням, не прямо пропорциональным дозе (нелинейная кинетика). После приема 10, 20 или 40 мг соотношение пиковых концентраций в плазме крови — 1:3:8, а AUC в плазме крови — в соотношении 1:4:18, что указывает на прогрессивную насыщаемость эффекта первичного прохождения через печень. Соответственно, доступность повышается с повышением дозы.

Особые группы пациентов. Показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у больных с почечной дисфункцией или печеночной недостаточностью от слабой до умеренной аналогична таковой, отмеченной в общей популяции пациентов. Пациенты с тяжелой почечной дисфункцией или больные, которые зависят от диализа, продемонстрировали более высокие концентрации препарата (около 70%). У пациентов с умеренным и тяжелым поражением печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, повышена вследствие нормального экстенсивного метаболизма препарата в печени.

ПОКАЗАНИЯ

эссенциальная АГ.

ПРИМЕНЕНИЕ

пациенты, АД которых недостаточно контролируется отдельно в дозе 10 мг лерканидипина, могут повысить дозу лерканидипина до 20 мг или перейти на прием препарата с фиксированной комбинацией действующих веществ Корипрен 10 мг/10 мг и Корипрен 20 мг/10 мг.

Может быть рекомендован подбор индивидуальной дозы. Также может быть рассмотрен переход с монотерапии на фиксированную комбинацию, если это клинически приемлемо.

Лекарственное средство следует принимать преимущественно утром, как минимум за 15 мин до завтрака. Этот препарат не следует запивать грейпфрутовым соком.

Таблетки применяют перорально, рекомендованная доза составляет 1 таблетку 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста. Лечение пациентов зависит от состояния функции почек.

Почечная недостаточность: Корипрен 10 мг/10 мг и Корипрен 20 мг/10 мг противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин.) и пациентам, находящимся на гемодиализе. В начале лечения пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью следует соблюдать особую осторожность.

Дозирование при печеночной недостаточности. Корипрен 10 мг/10 мг и Корипрен 20 мг/10 мг противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. В начале лечения пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью следует соблюдать особую осторожность.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к любому действующему веществу (эналаприлу или лерканидипину), любому ингибитору АПФ или дигидропиридиновому блокатору кальциевых каналов, или любому другому компоненту лекарственного средства. Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ. Наследственный или идиопатический ангионевротический отек. Период беременности или женщины, планирующие беременность (см. Применение в период беременности и кормления грудью). Одновременное применение Корипрена 10 мг/10 мг и Корипрена 20 мг/10 мг с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2). Обструкция оттока из левого желудочка, в том числе при стенозе аорты. Нелеченная застойная сердечная недостаточность. Нестабильная стенокардия. Применение в течение 1 мес после инфаркта миокарда. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин), в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе. Тяжелая печеночная недостаточность; одновременный прием: сильных ингибиторов СYР 3А4; циклоспорина; сока грейпфрута.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

в приведенной таблице представлены нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях с участием препарата в следующих дозах 10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг и 20 мг/20 мг, и для которых существует причинно-следственная связь с указанным препаратом. Нежелательные реакции перечислены по системно-органным классам MedDRA со следующей частотой возникновения: очень часто (>1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10 000–<1/1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто Тромбоцитопения
Редко Снижение уровня гемоглобина
Со стороны иммунной системы
Редко Повышенная чувствительность
Со стороны обмена веществ и питания
Нечасто Гиперкалиемия
Нарушения психики
Нечасто Тревожность
Со стороны нервной системы
Часто Головокружение и головная боль
Нечасто Постуральное головокружение
Со стороны органа слуха и равновесия
Нечасто Нарушение пространственной ориентации (вертиго)
Редко Шум в ушах
Со стороны сердца
Нечасто Тахикардия, ощущение сердцебиения
Сосудистые нарушения
Нечасто Гиперемия, артериальная гипотензия
Редко Сосудистая недостаточность
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто Кашель
Редко Сухость в горле, орофарингеальная боль
Со стороны ЖКТ
Нечасто Боль в животе, запор, тошнота
Редко Диспепсия, отек губ, нарушения речи, диарея, сухость во рту, гингивит
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто Повышение уровня АсАТ, АлАТ
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Нечасто Гиперемия кожи
Редко Ангионевротический отек, отек лица, дерматит, сыпь, крапивница
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Нечасто Боль в суставах (артралгия)
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто Учащенное мочеиспускание (поллакиурия)
Редко Никтурия, полиурия
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Редко Эректильная дисфункция
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
Нечасто Астения, утомляемость, ощущение жара, периферические отеки

О нежелательных явлениях, которые возникали лишь у одного пациента, сообщалось с частотой «редко».

Побочные реакции, касающиеся действующих веществ препарата в отдельности. Побочные реакции, о которых сообщалось при использовании одного из отдельных компонентов (эналаприла или лерканидипина) препарата, могут быть потенциальными побочными эффектами комбинированного препарата, даже если они не выявлены в клинических исследованиях или в период пострегистрационного применения.

Эналаприл

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: нечасто — анемия (включая апластическую и гемолитическую формы); редко — нейтропения, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Нарушения эндокринной системы: неизвестно — синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Нарушение метаболизма и пищеварительной системы: нечасто — гипогликемия.

Со стороны нервной системы и психические расстройства: часто — депрессия, головная боль; нечасто — спутанность сознания, сонливость, бессонница, повышенная возбудимость, парестезии, вертиго; редко — аномальные сновидения, нарушение сна.

Нарушение зрения: очень часто — затуманивание зрения.

Нарушение со стороны сердца и сосудов: очень часто — головокружение; часто — артериальная гипотензия (включая ортостатическую гипотензию), синкопе, боль за грудиной, аритмия, стенокардия, тахикардия; нечасто — ортостатическая гипотензия, тахикардия, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения*, возможно, вторичное по отношению к чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов с высоким риском; редко — синдром Рейно.

*Частота возникновения была сравнимой с таковой в группе плацебо и контрольных группах активного лечения в клинических исследованиях.

Нарушение дыхания, торакальные и медиастинальные нарушения: очень часто — кашель; часто — одышка; нечасто — ринорея, боль в горле и охриплость, бронхоспазм/астма; редко — легочный инфильтрат, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — диарея, боль в животе, изменение вкуса (дисгевзия); нечасто — непроходимость кишечника, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, язвенная болезнь; редко — стоматит, афтозный стоматит, глоссит; очень редко — ангионевротический отек кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический) или некроз печени, холестаз (включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, гиперчувствительность, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани; нечасто — гипергидроз, зуд, крапивница, алопеция; редко — полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, эритродермия. Симптоматический комплекс, который может включать некоторые или все из нижеперечисленных симптомов: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, наличие антинуклеарных антител (АNA), повышенная скорость оседания эритроцитов (ESR), эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, светочувствительность или другие дерматологические проявления.

Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность, почечные повреждения, протеинурия; редко — олигурия.

Нарушение со стороны половой системы и молочных желез: нечасто — импотенция; редко — гинекомастия.

Общие нарушения: очень часто — астения; часто — усталость; нечасто — мышечные спазмы, приливы, звон в ушах, общее недомогание, лихорадка.

Изменения лабораторных показателей: часто — гиперкалиемия, повышение уровня креатинина; нечасто — повышение мочевины в крови, гипонатриемия; редко — повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в плазме крови.

Лерканидипин отдельно. Побочные реакции, о которых наиболее часто сообщалось в ходе контролируемых клинических исследований, это головная боль, головокружение, периферические отеки, тахикардия, учащенное сердцебиение и приливы. Каждая из вышеупомянутых реакций выявлена менее чем у 1% пациентов.

Нарушение со стороны иммунной системы: очень редко — гиперчувствительность.

Психические нарушения: редко — сонливость.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение.

Нарушение со стороны сердца: нечасто — тахикардия, учащенное сердцебиение; редко — стенокардия.

Нарушение со стороны сосудов: нечасто — приливы; очень редко — обмороки.

Нарушения со стороны ЖКТ: редко — тошнота, диспепсия, диарея, боль в животе, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — высыпания.

Нарушение со стороны соединительной ткани и костно-мышечной системы: редко — миалгия.

Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — полиурия.

Общие нарушения: нечасто — периферический отек; редко — астения, повышенная утомляемость.

В течение периода пострегистрационного применения препарата очень редко сообщалось о следующих побочных реакциях (<1/10 000): гипертрофия десен, обратимое повышение плазменного уровня печеночных трансаминаз, артериальная гипотензия, частое мочеиспускание и боль в груди.

Некоторые дигидропиридины в редких случаях могут приводить к возникновению локализованной боли за грудиной или стенокардии. Очень редко у пациентов со стенокардией в анамнезе может возникать повышение частоты, продолжительности и тяжести этих приступов. Имеются сообщения о единичных случаях инфаркта миокарда.

Лерканидипин не влияет на уровень глюкозы в крови или уровень липидов в плазме крови.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

симптоматическая гипотензия. У пациентов с неосложненной АГ симптоматическая гипотензия — явление редкое. У пациентов с АГ, получающих эналаприл, симптоматическая гипотензия развивается чаще в том случае, если у них уменьшен ОЦК, например, вследствие приема диуретиков, бессолевой диеты, диализа, диареи или рвоты. У пациентов с сердечной недостаточностью (которая сопровождается или не сопровождается почечной недостаточностью) отмечали симптоматическую гипотензию. Симптоматическая гипотензия, вероятно, возможна у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, отмечаемой при применении высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или нарушении функции почек. У этих пациентов терапию следует начинать под контролем врача, они должны четко соблюдать режим лечения каждый раз, когда изменяется доза эналаприла и/или диуретических средств. Подобные предостережения необходимы для пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

В случае возникновения артериальной гипотензии пациенту требуется придать горизонтальное положение и при необходимости ввести в/в изотонический р-р в виде инфузии. Преходящая гипотензивная реакция не является противопоказанием к дальнейшему назначению препарата в соответствующем дозировании, когда АД повысится после увеличения ОЦК. У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или низким АД при приеме эналаприла может отмечаться дополнительное снижение общего АД. Этот эффект может быть прогнозирован и, как правило, не является причиной отмены лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость в снижении дозы и/или отмене диуретических средств и/или эналаприла.

Синдром слабости синусного узла. С осторожностью необходимо назначать препарат пациентам с синдромом слабости синусного узла (если не имплантирован кардиостимулятор).

Дисфункция левого желудочка и ИБС. Несмотря на то что контролируемые исследования гемодинамики не показали нарушения функции желудочков, следует с осторожностью применять препарат при лечении пациентов с дисфункцией левого желудочка. Вероятно, применение некоторых дигидропиридинов кратковременного действия может ассоциироваться с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ИБС. Хотя лерканидипин является препаратом пролонгированного действия, необходимо соблюдать осторожность при его применении. В редчайших случаях применения некоторых дигидропиридинов могут возникнуть прекардиальная боль или стенокардия. Очень редко пациенты с предыдущей стенокардией могут ощущать повышение частоты, продолжительности или тяжести таких приступов. Возможны изолированные случаи инфаркта миокарда.

Применение при нарушении функции почек. Особая осторожность необходима при назначении эналаприла пациентам с незначительными или умеренными нарушениями функции почек. Постоянный мониторинг калия и креатинина в плазме крови является частью медицинской помощи этим пациентам.

Сообщение о почечной недостаточности, связанной с применением эналаприла, касалось главным образом пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии. При своевременной диагностике и соответствующем лечении почечная недостаточность, вызванная применением эналаприла, является обратимой. У некоторых пациентов с АГ без предшествующего заболевания почек объединение эналаприла с диуретическим лекарственным средством может вызвать повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови. Может потребоваться снижение дозы эналаприла и/или отмена диуретического препарата. В таких случаях следует учитывать возможность стеноза почечной артерии.

Реноваскулярная гипертензия. Пациенты с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной функционирующей почки особенно склонны к риску развития артериальной гипотензии или почечной недостаточности при терапии ингибиторами АПФ. Снижение функции почек возможно уже при минимальных изменениях уровня креатинина в плазме крови. Таким пациентам терапию следует начинать под тщательным врачебным контролем с низких доз и осторожного их титрования и мониторинга функции почек.

Почечная трансплантация. Нет опыта применения лерканидипина или эналаприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почек. Применять Корипрен у таких пациентов не рекомендуется.

Двойная блокада РААС. Существуют данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе ОПН). В связи с этим двойное блокирование с помощью комбинированных ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется. Если применение таких комбинаций считается абсолютно необходимым, такая терапия должна проводиться только под наблюдением специалиста и в условиях тщательного мониторинга функции почек, АД и уровня электролитов. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не должны применяться в сочетании с алискиреном у пациентов с диабетической нефропатией.

Печеночная недостаточность. Гипотензивный эффект лерканидипина может усиливаться у пациентов с нарушенной функцией печени. Изредка при лечении ингибиторами АПФ отмечается синдром, который начинается холестатической желтухой и прогрессирует до внезапного и быстро развивающегося некроза печени (иногда летального). Механизм развития этого синдрома неизвестен. Пациенты, у которых развилась желтуха или заметно повысился уровень печеночных ферментов при приеме ингибиторов АПФ, должны прекратить прием ингибиторов АПФ, им необходимо назначить соответствующее лечение.

Нейтропения/агранулоцитоз. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, отмечаются нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. Нейтропения возникает в редких случаях у пациентов с нормальной почечной функцией и без особых факторов риска. Эналаприл следует применять с особой осторожностью у лиц с сосудистым коллагенозом, принимающих иммунодепрессивные лекарственные средства, аллопуринол, прокаинамид, или при наличии нескольких из этих факторов риска, особенно при предшествующем нарушении функции почек. У некоторых из этих пациентов отмечаются серьезные инфекции, которые иногда не реагируют на интенсивное применение антибиотиков. При применении эналаприла у таких пациентов рекомендуется регулярно контролировать лейкоцитарную формулу, а больных следует проинструктировать относительно необходимости сообщать своему врачу о любых признаках инфекции.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек. Сообщалось о случаях ангионевротического отека (отек Квинке) с распространением на лицо, конечности, губы, язык, голосовую щель и/или гортань у пациентов, применявших лечение ингибиторами АПФ, включая эналаприл. Это может возникнуть в любой период лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить прием эналаприла. Пациенты должны находиться под тщательным контролем до выписки из стационара для того, чтобы убедиться, что симптомы полностью исчезли. Даже в случаях, когда возникает отек только языка без респираторного дистресса, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечения антигистаминными препаратами и кортикостероидами может оказаться недостаточно.

Очень редко сообщалось о летальных последствиях, вызванных ангионевротическим отеком, включая отек гортани или языка. Пациенты с отеком языка, голосовой щели или гортани, вероятно, испытывают обструкцию дыхательных путей, особенно при наличии в анамнезе оперативного вмешательства на дыхательных путях.

В случае, если отек языка, голосовой щели или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо безотлагательно назначать соответствующее лечение, включая п/к введение р-ра эпинефрина 1:1000 (от 0,3 до 0,5 мл) и/или принять меры, обеспечивающие поступление воздуха в дыхательные пути. Согласно сообщениям при приеме ингибиторов АПФ частота возникновения отека Квинке у пациентов с черным цветом кожи намного выше по сравнению с пациентами, которые имеют светлый цвет кожи. У пациентов, в анамнезе которых ангионевротический отек не связан с приемом ингибитора АПФ, может быть гораздо выше риск развития ангионевротического отека, если они получают ингибитор АПФ.

Одновременный прием ингибиторов АПФ и ингибиторов mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих), например темсиролимуса, сиролимуса, эверолимуса, может повышать риск возникновения ангионевротического отека.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации ядом перепончатокрылых. Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, отмечают редко во время десенсибилизационной терапии, направленной против ядов насекомых, и сопутствующего применения ингибитора АПФ. Этих реакций можно избежать в случае временной отмены ингибитора АПФ перед каждой десенсибилизацией.

Анафилактоидные реакции во время ЛПНП-афереза. Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, редко возникают при ЛПНП-аферезе с применением сульфата декстрана и сопутствующим применением ингибитора АПФ. Этих реакций можно избежать в случае временной отмены ингибитора АПФ перед каждым аферезом.

Гипогликемия. Необходим тщательный контроль уровня глюкозы в крови в первый месяц лечения ингибиторами АПФ у пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемизирующие препараты или инсулин.

Кашель. В связи с применением ингибиторов АПФ возникает кашель. Как правило, это непродуктивный и устойчивый кашель, исчезающий после отмены терапии. Кашель, вызванный ингибитором АПФ, необходимо также учитывать при дифференциальном диагнозе кашля.

Хирургическое вмешательство/анестезия. При серьезном хирургическом вмешательстве или анестезии с применением лекарственных средств, снижающих АД, эналаприл ингибирует образование ангиотензина II, что может привести к компенсаторной секреции ренина. Если артериальная гипотензия развивается в результате этого механизма, ее можно устранить физическим увеличением ОЦК.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая эналаприл, отмечается повышение уровня калия в плазме крови. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст >70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные заболевания, в частности, обезвоживание, острая декомпенсированная сердечная недостаточность, метаболический ацидоз, сопутствующее лечение калийсберегающими диуретиками (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), прием добавок калия или заменителей соли, содержащих калий, сопутствующее лечение другими препаратами, вызывающими повышение показателей плазменного калия (например гепарином). Использование добавок калия, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли, содержащих калий, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек, может привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным аритмиям. Если одновременное применение эналаприла и любого из вышеуказанных препаратов будет признано целесообразным, тогда необходимо проводить регулярный мониторинг плазменного калия.

Литий. Сочетанное применение лития и эналаприла, как правило, не рекомендуется.

Стимуляторы СYР 3А4. Стимуляторы СYР 3А4, такие как антиконвульсанты (например фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать уровень лерканидипина в плазме крови, поэтому эффективность препарата может быть ниже, чем ожидалось.

Этнические отличия. Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, эналаприл является менее эффективным для снижения АД у пациентов негроидной расы по сравнению с лицами европеоидной расы в связи с уровнем ренина в плазме крови, который часто в популяции пациентов с АГ негроидной расы намного ниже.

Алкоголь. Следует избегать употребления алкоголя, поскольку такая комбинация может потенцировать действие сосудорасширяющих гипотензивных средств.

Лактоза. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом недостаточности всасывания глюкозы-галактозы не следует назначать Корипрен.

Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат не следует применять у беременных или женщин, которые планируют беременность. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Применение Корипрена не рекомендуется в период кормления грудью.

Фертильность. Отмечены обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, которые могут нарушить оплодотворение у некоторых пациентов, получающих лечение блокаторами кальциевых каналов. В случаях, когда повторные оплодотворения in vitro были безуспешными и когда этому нет других объяснений, возможной причиной считаются блокаторы кальциевых каналов.

Дети. Эффективность и безопасность применения Корипрена у детей не установлены. Препарат не применяют в педиатрической практике.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами при применении Корипрена и его компонентов незначительное. Однако необходимо принять во внимание возможное развитие головокружения, астении, утомляемости и, в редких случаях, сонливости.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

гипотензивный эффект Корипрена может быть потенцирован другими лекарственными средствами, снижающими АД, такими как диуретические лекарственные средства, блокаторы α-, β-адренорецепторов и т.п. Кроме этого, отмечаются нижеприведенные взаимодействия с действующими веществами, которые входят в состав комбинированного препарата.

Эналаприла малеат

Двойное блокирование РААС. Данные клинических испытаний показали, что двойное блокирование РААС с помощью комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связано с более высокой частотой побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (в том числе ОПН) по сравнению с использованием одного препарата, действующего на РААС.

Калийсберегающие диуретические лекарственные средства или калиевые добавки. Ингибиторы АПФ снижают потерю калия, вызванную диуретическими средствами. Калийсберегающие диуретические средства (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), калиевые добавки или вещества, содержащие соли калия, могут привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови. Если показано их одновременное применение вследствие гипокалиемии, их следует применять с осторожностью и частым мониторингом уровня калия в плазме крови.

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики). Применение высоких доз диуретиков при начале использования эналаприла может привести к уменьшению ОЦК и риску возникновения артериальной гипотензии. Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем прекращения приема диуретика, увеличения потребления воды или соли или применения низких доз эналаприла.

Другие антигипертензивные средства. Одновременное применение этих препаратов может усиливать гипотензивное действие эналаприла. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими сосудорасширяющими средствами может привести к еще большему снижению АД.

Литий. Во время сочетанного применения препаратов лития с ингибиторами АПФ отмечали обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и его токсичность. Одновременное применение тиазидных диуретиков с ингибиторами АПФ может привести к повышению уровня лития и риска токсичности лития. Одновременное применение эналаприла с литием не рекомендуется, но если такая комбинация необходима, следует проводить тщательный мониторинг уровня лития в плазме крови.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические препараты/анестетики/ наркотики. Одновременное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению уровня АД.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут уменьшить выраженность эффекта диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Сочетанное применение НПВП (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и антагонистов рецептора ангиотензина II или ингибиторов АПФ вызывает аддитивный эффект на повышение уровня калия в плазме крови и может привести к ухудшению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы. Редко может возникать ОПН, особенно у пациентов с нарушением функции почек (лиц пожилого возраста или пациентов с явлениями дегидратации, в том числе получающих терапию диуретиками). Таким образом, комбинацию указанных препаратов у больных с нарушенной функцией почек необходимо использовать с особой осторожностью. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, также следует уделять особое внимание мониторингу функции почек после начала сопутствующей терапии и периодически в течение периода лечения.

Препараты золота. Редко у больных, получавших инъекционные препараты, содержащие золото (натрия ауротиомалат) и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая эналаприл, возникали нитритоидные реакции (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию).

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). Одновременное применение ингибиторов mTOR (например темсиролимус, сиролимус, эверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отека (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Симпатомиметики. Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ.

Противодиабетические препараты. Эпидемиологические исследования показали, что сочетанное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических лекарственных средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению глюкозоснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Это явление более вероятно в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью.

Алкоголь. Алкоголь усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и блокаторы β-адренорецепторов. Эналаприл можно безопасно принимать одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками и блокаторами β-адренорецепторов.

Лерканидипин

Ингибиторы CYP 3A4. Поскольку лерканидипин метаболизируется под действием фермента CYP 3A4, одновременное применение ингибиторов и индукторов CYP 3A4 может влиять на метаболизм и выведение лерканидипина.

Комбинированный прием лерканидипина с сильными ингибиторами CYP 3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин) противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Исследование взаимодействия с кетоконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, продемонстрировало заметное повышение уровня лерканидипина в плазме крови (15-кратное увеличение AUC препарата и 8-кратное увеличение Cmax эутомера S-лерканидипина).

Циклоспорин. Циклоспорин и лерканидипин не следует применять одновременно (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При сочетанном их использовании отмечали повышение плазменной концентрации обоих препаратов. Исследование, проведенное с участием здоровых молодых добровольцев, не показало изменений уровня лерканидипина в плазме крови после приема циклоспорина через 3 ч после применения лерканидипина, но показатель AUC циклоспорина увеличился на 27%. Сочетанное введение лерканидипина с циклоспорином вызвало 3-кратное повышение уровня лерканидипина в плазме крови и увеличение AUC циклоспорина на 21%.

Грейпфрутовый сок. Лерканидипин не следует принимать вместе с грейпфрутовым соком (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Что касается других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина может быть подавлен под воздействием грейпфрутового сока, что приводит к повышению его системной доступности и, как следствие, усилению гипотензивного эффекта.

Алкоголь. Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать эффект антигипертензивных сосудорасширяющих препаратов.

Субстраты CYP 3A4. Необходимо соблюдать осторожность при назначении общего приема лерканидипина с другими субстратами CYP 3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты III класса, амиодарон, хинидин.

Индукторы CYP 3A4. Одновременное применение лерканидипина с индукторами CYP 3A4, такими как противосудорожные препараты (например фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, требует осторожности, так как антигипертензивный эффект лерканидипина может при этом снижаться. Поэтому АД следует контролировать чаще, чем обычно.

Дигоксин. Сочетанный прием 20 мг лерканидипина у пациентов, которые длительное время находятся на лечении бета-метилдигоксином, не показал признаков фармакокинетического взаимодействия. У здоровых добровольцев, находившихся на лечении дигоксином, после введения 20 мг лерканидипина отмечалось среднее повышение Cmax дигоксина на 33%, в то время как AUC и почечный клиренс были значительно изменены. У пациентов с сопутствующим приемом дигоксина следует осуществлять тщательный мониторинг клинических признаков токсичности дигоксина.

Мидазолам. У пожилых добровольцев одновременный пероральный прием 20 мг мидазолама приводил к усилению абсорбции лерканидипина (примерно на 40%) и снижению скорости абсорбции (Tmax увеличился с 1,75 до 3 ч). Изменений концентрации мидазолама не выявлено.

Метопролол. Когда лерканидипин применяли сочетанно с метопрололом — блокатором β-адренорецепторов, который выводится преимущественно печенью, биодоступность метопролола не изменялась, в то время как биодоступность лерканидипина снижалась на 50%. Этот эффект может быть обусловлен снижением печеночного кровотока, вызванного блокатором β-адренорецепторов и, следовательно, может возникать при использовании других препаратов этого класса. Тем не менее, лерканидипин можно безопасно использовать одновременно с блокаторами β-адренорецепторов.

Циметидин. Одновременное применение циметидина в дозе 800 мг/сут не вызывает значительных изменений уровня лерканидипина в плазме крови, но при приеме более высоких доз следует соблюдать осторожность, поскольку биодоступность лерканидипина и, следовательно, его гипотензивный эффект могут повышаться.

Флуоксетин. В исследовании взаимодействия с флуоксетином (ингибитором CYP 2D6 и CYP 3A4), проведенном среди здоровых добровольцев в возрасте 65±7 лет (среднее значение ± СО), не выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.

Симвастатин. Когда лерканидипин в дозе 20 мг 1 раз применяли в сочетании с симвастатином в дозе 40 мг, AUC лерканидипина существенно не изменялась, в то время как AUC симвастатина увеличилась на 56%, а его основного метаболита (β-гидроксикислоты) — на 28%. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Никакого взаимодействия не ожидается, если лерканидипин принимают утром, а симвастатин — вечером, как указано для такого препарата.

Варфарин. Сочетанное применение 20 мг лерканидипина натощак у здоровых добровольцев не изменяло фармакокинетики варфарина.

Дети. Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

в период пострегистрационного применения препарата отмечены случаи умышленной передозировки эналаприла/лерканидипина в дозах от 100 до 1000 мг для каждого, требовавшие госпитализации. Симптомы передозировки (снижение систолического АД, брадикардия, беспокойство, сонливость и боль в боку) также могли быть связаны с сопутствующим приемом высоких доз других препаратов (например блокаторов β-адренорецепторов).

Симптомы передозировки эналаприла и лерканидипина: наиболее характерными симптомами передозировки эналаприла являются артериальная гипотензия (возникающая примерно через 6 ч после приема препарата), одновременно с блокадой РААС, и ступор. К симптомам, связанным с передозировкой ингибиторов АПФ, могут относиться сосудистый шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, беспокойство и кашель. Плазменные уровни эналаприлата в 100 и 200 раз выше, чем обычно, выявляют после применения терапевтических доз эналаприла 300 и 440 мг соответственно.

Как и в случае применения других дигидропиридинов, передозировка лерканидипина может вызвать чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженной артериальной гипотензией и рефлекторной тахикардией.

Лечение при передозировке эналаприла и лерканидипина: рекомендованным лечением передозировки эналаприла является в/в инфузионное введение физиологического р-ра. Если возникает артериальная гипотензия, пациентам следует придать противошоковое положение. Если есть возможность, можно использовать в/в введение ангиотензина II и/или катехоламинов. Если препарат был принят недавно, следует принять меры по выведению эналаприла малеата из организма (например рвота, промывание желудка, введение адсорбентов и сульфата натрия). Эналаприлат можно вывести из крови с помощью гемодиализа. Использование кардиостимулятора показано при брадикардии, резистентной к терапии. Следует постоянно контролировать показатели жизненно важных функций организма, уровень электролитов и креатинина в плазме крови.

При передозировке лерканидипина в случае развития тяжелой артериальной гипотензии, брадикардии и потери сознания при применении лерканидипина может быть полезным поддержание сердечно-сосудистой деятельности с в/в введением атропина во избежание брадикардии.

Учитывая длительное фармакологическое действие лерканидипина, состояние пациента, который принял чрезмерную дозу, следует контролировать не менее 24 ч. Информации об эффективности диализа нет. Поскольку препарат обладает высокой липофильностью, очень маловероятно, чтобы уровень содержания лерканидипина в плазме крови был доказательством продолжения фазы риска. Диализ неэффективен.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги при температуре не выше 25 °С.

Дата добавления: 07.09.2017 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой