ТеваГрастим (TevaGrastim®)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

раствор для инъекций и инфузий 30 млн МЕ шприц 0.5 мл, № 1В аптеку
Филграстим
30 млн МЕ
Прочие ингредиенты: кислота уксусная ледяная, сорбит (e 420), полисорбат 80, натрия гидроксид, вода для инъекций.
№ UA/15237/01/01 от 21.06.2016 до 21.06.2021
DB По рецепту
раствор для инъекций и инфузий 48 млн МЕ шприц 0.8 мл, № 1В аптеку
Филграстим
48 млн МЕ
Прочие ингредиенты: кислота уксусная ледяная, сорбит (e 420), полисорбат 80, натрия гидроксид, вода для инъекций.
№ UA/15237/01/02 от 21.06.2016 до 21.06.2021
DB По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека (Г-КСФ) — это гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их поступление в кровь из костного мозга.

ТеваГрастим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ (филграстим), значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим увеличением числа моноцитов. Филграстим производится по технологии рекомбинантной ДНК с помощью Е. соli (К802). У некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) ТеваГрастим может вызвать незначительное увеличение циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным уровнем; у некоторых из этих больных выявляли эозинофилию или базофилию до начала лечения. ТеваГрастим дозозависимо увеличивает число нейтрофилов при применении в рекомендованных дозах. Нейтрофилы, вырабатываемые в ответ на применение филграстима, демонстрируют нормальную или повышенную функциональную активность, что подтверждается анализами хемотаксической и фагоцитарной функции. После окончания лечения филграстимом число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1–2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение 1–7 дней.

Филграстим значительно снижает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитостатиками. Лечение филграстимом значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе или миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга. Влияния препарата на частоту лихорадки и инфекционных осложнений не выявлено. Препарат не уменьшает продолжительность лихорадки у больных, которые получают миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизирует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферическое кровообращение. Аутологическую трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после высокодозовой цитотоксической терапии или вместо трансплантации костного мозга, или как дополнение к ней. Инфузия ПСКК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая продолжительность риска геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.

По сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга, применение аллогенных ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, выявило у реципиентов значительно ускоренное восстановление кроветворения, что обусловило значительное сокращение времени восстановления количества тромбоцитов.

Ретроспективное европейское исследование, в котором оценивали использование Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острыми формами лейкоза, выявило повышенный риск реакций «трансплантат против хозяина», а также повышенный связанный с лечением риск смертности и общей смертности у больных, принимавших Г-КСФ. Другое ретроспективное международное исследование пациентов с острой и хронической формами миелоидного лейкоза не выявило повышенного риска реакций «трансплантат против хозяина», а также связанной с лечением смертности и общей смертности у больных. Метаанализ исследований аллогенных трансплантатов, включая результаты 9 проспективных рандомизированных исследований, 8 ретроспективных исследований и 1 исследование «случай-контроль», не продемонстрировал влияния препарата на риск острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» или связанных с лечением случаев ранней смертности.

Назначение здоровым донорам ТеваГрастима по 10 мкг/кг/сут п/к ежедневно в течение 4–5 дней обычно позволяет при проведении 2 лейкаферезов получить количество ПСКК, равное 4·106 CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.

У детей и взрослых с ТХН (врожденной, периодической или идиопатической) ТеваГрастим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекций и связанных с ними осложнений.

Назначение ТеваГрастима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов, способствует планомерному проведению противовирусной и/или миелосупрессивной терапии. Не отмечено признаков увеличения репликации ВИЧ при лечении филграстимом.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, ТеваГрастим стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Эффективность и безопасность ТеваГрастима оценивали в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях фазы III рака молочной железы, легкого и неходжкинской лимфомы. Не выявлено значимой разницы между ТеваГрастимом и референтным препаратом по продолжительности ТХН и частоте фебрильной нейтропении.

Фармакокинетика. Рандомизированные слепые однодозовые перекрестные клинические исследования с участием 196 здоровых волонтеров показали сопоставимость фармакокинетического профиля ТеваГрастима и референтного препарата при п/к или в/в применении.

Как при п/к, так и при в/в введении препарата элиминация ТеваГрастима происходит по правилам кинетики 1-го порядка.

Среднее значение Т½ ТеваГрастима из плазмы крови составляет около 3,5 ч, клиренс 0,6 мл/мин/кг. При длительном применении ТеваГрастима (до 28 дней) после аутологичной трансплантации костного мозга не отмечено признаков кумуляции и увеличения Т½.

При в/в и п/к введении ТеваГрастима зафиксирована положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией в плазме крови. После п/к введения терапевтических доз ТеваГрастима его концентрация в плазме крови превышает 10 нг/мл в течение 8–16 ч. Объем распределения составляет около 150 мл/кг.

У больных с онкологическими заболеваниями фармакокинетический профиль ТеваГрастима был сопоставим с референтным препаратом при однократном и повторном п/к применении.

ПОКАЗАНИЯ

сокращение продолжительности нейтропении и снижение частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Сокращение продолжительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, с высоким риском пролонгированной тяжелой нейтропении.

Мобилизация ПСКК у пациентов.

Длительная терапия для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов ≤0,5·109/л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Снижение риска бактериальных инфекций при устойчивой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов ≤1,0·109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции в случае неэффективности других средств контроля нейтропении.

ПРИМЕНЕНИЕ

лечение должно проходить в сотрудничестве с онкологическим центром, который имеет необходимое диагностическое оборудование и достаточный опыт работы в области гематологии и лечении с применением Г-КСФ. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться специалистами с достаточным опытом работы в этой области и возможностью адекватного мониторинга клеток — предшественников гемопоэза.

Препарат ТеваГрастим при необходимости разводят 5% (50 мг/мл) р-ром глюкозы для инфузий.

Разведение до финальной концентрации <0,2 млн МЕ (2 мкг/мл) не рекомендуется ни при каких условиях.

Р-р должен быть визуально проверен перед применением. Может быть использован только прозрачный р-р без видимых частиц.

Если ТеваГрастим разводится до концентрации <1,5 млн МЕ (15 мкг/мл), для предотвращения адсорбции необходимо добавлять плазменный альбумин человека в таком количестве, чтобы конечная концентрация составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы ТеваГрастима <30 млн МЕ (300 мкг) до конечного объема р-ра 20 мл следует добавить 0,2 мл 20% р-ра альбумина человека.

ТеваГрастим не содержит консервантов. Поэтому из-за возможного риска микробного заражения шприцы с препаратом предназначены только для одноразового применения.

Разведенный 5% р-ром глюкозы ТеваГрастим совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом (ПВХ), полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Химическая и физическая стабильность разбавленного р-ра для инфузий — 24 ч при температуре 2–8 °С. С микробиологической точки зрения, препарат следует применять немедленно. В противном случае время и условия хранения до использования являются ответственностью пользователя и, как правило, составляют не более 24 ч при температуре 2–8 °С, если только разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Случайное однократное замораживание шприцев не влияет на стабильность ТеваГрастима.

Обычная цитотоксическая химиотерапия. Рекомендуемая доза ТеваГрастима составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг/кг) массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Препарат ТеваГрастим можно вводить путем ежедневных п/к инъекций или ежедневных коротких (30-минутных) в/в инфузий на 5% р-ре глюкозы. Более желателен п/к путь введения, поскольку данные из клинических испытаний однодозового применения свидетельствуют о том, что при в/в введении действие филграстима может сокращаться. Клиническая релевантность этих данных по отношению к многодозовому применению не выяснена. Путь введения должен зависеть от индивидуальных клинических данных пациента. В рандомизированных клинических исследованиях использовалась доза 23 млн МЕ (230 мкг/м2/сут (4,0–8,4 мкг/кг массы тела в сутки)) путем п/к введения.

Профиль безопасности и эффективности филграстима одинаковый для взрослых и детей, проходящих курс цитотоксической химиотерапии.

П/к введение препарата:

1. Продезинфицируйте место введения салфеткой, смоченной в спиртовом р-ре.

Зажмите участок кожи между большим и указательным пальцами, не перегибая ее.

2. Введите иглу на всю длину в кожу.

3. Слегка потяните на себя поршень шприца, чтобы проверить, не проколот ли при введении кровеносный сосуд. В случае, если вы заметили кровь в шприце, извлеките иглу и введите ее повторно в другой участок кожи.

Следует вводить препарат ежедневно в одно и то же время.

Во избежание боли лучше всего ежедневно менять место введения.

Шприцы без устройства для безопасного введения. Вводить препарат следует медленно и равномерно, зажав кожу между пальцами.

После введения препарата сначала извлекают иглу, а потом отпускают кожу.

Для каждой последующей инъекции используют отдельный шприц. Запрещается повторное введение ТеваГрастима, который остался в шприце.

Шприцы с устройством для безопасного введения. Вводить препарат следует медленно и равномерно, зажав кожу между пальцами, до полного введения дозы и остановки движения поршня шприца.

Запрещается прикладывать чрезмерные усилия при нажатии на поршень.

После введения препарата извлекают иглу, продолжая нажимать пальцем на поршень, а затем отпускают кожу.

Снимают палец с поршня. Защитное устройство шприца быстро опустится на иглу, чтобы закрыть ее.

Для каждой последующей инъекции используют отдельный шприц. Запрещается повторное введение ТеваГрастима, который остался в шприце.

Препарат ТеваГрастим вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофилов после ожидаемого снижения не превысит ожидаемый минимум и не достигнет диапазона нормальных значений. У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза, длительность терапии составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата ТеваГрастим может увеличиться до 38 дней. Продолжительность лечения препаратом ТеваГрастим зависит от типа доз и схемы применяемой цитотоксической химиотерапии.

Конечно временное увеличение числа нейтрофилов отмечают через 1–2 дня после начала лечения филграстимом. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию лекарственным средством ТеваГрастим до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормального уровня. Не рекомендуется отменять лечение преждевременно, до изменения количества нейтрофилов.

Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга. Рекомендованная начальная доза составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг/кг) массы тела в сутки путем 30-минутной или непрерывной 24-часовой в/в инфузии или непрерывной 24-часовой п/к инфузии.

Для в/в и п/к инфузии препарат ТеваГрастим разводят в 20 мл 5% р-ра глюкозы.

Первую дозу ТеваГрастима следует вводить не ранее, чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии и не позднее, чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.

После максимального снижения числа нейтрофилов суточная доза корректируется в зависимости от изменения количества нейтрофилов таким образом:

Количество нейтрофилов Доза ТеваГрастима
>1,0·109/л на протяжении 3 дней подряд Снижают до 0,5 млн МО (5 мкг/кг/сут)
Затем, если АКН* остается >1,0·109/л на протяжении следующих 3 дней подряд Филграстим отменяют
Если во время лечения АКН снижается до уровня <1,0·109/л, дозу препарата повышают снова в соответствии с вышеприведенной схемой

*АКН — абсолютное количество нейтрофилов.

Мобилизация ПСКК

Мобилизация ПСКК у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК. Для мобилизации ПСКК рекомендуемая доза составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг в сутки в виде непрерывной 24-часовой п/к инфузии или путем п/к инъекции 1 раз в сутки в течение 5–7 дней подряд. Для инфузии лекарственное средство ТеваГрастим разводят в 20 мл 5% р-ра глюкозы. Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й день. В случае дополнительного лейкафереза назначение препарата ТеваГрастим в той же дозе необходимо продолжать до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг/кг) в сутки путем ежедневных п/к инъекций, начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не изменится и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода роста количества нейтрофилов с <0,5·109/л до >5,0·109/л. Больным, которые не получали интенсивной химиотерапии, иногда достаточно лишь одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК. Рекомендуемая доза — 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг в сутки п/к в течение 4–5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го до 6-го дня с целью получения 4·106 CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.

Больные с ТХН

Врожденная нейтропения. ТеваГрастим назначается в начальной дозе 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг в сутки путем п/к введения препарата однократно или в несколько введений.

Идиопатическая или периодическая нейтропения. ТеваГрастим назначается в начальной дозе 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг в сутки п/к однократно или в несколько введений.

Коррекция дозы. Препарат ТеваГрастим вводят ежедневно путем п/к инъекции до достижения стабильного превышения числа нейтрофилов 1,5·109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1 или 2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или снизить вдвое, в зависимости от эффекта терапии. Далее каждые 1–2 нед проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5·109/л до 10·109/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым повышением дозы. В клинических исследованиях у 97% пациентов получен полный ответ после введения дозы ≤2,4 млн МЕ (24 мкг)/кг в сутки. Безопасность применения филграстима при длительном лечении больных с ТХН в дозах >2,4 млн МЕ (24 мкг)/кг в сутки не установлена.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Для восстановления числа нейтрофилов. Рекомендованная начальная доза составляет 0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг в сутки ежедневно путем одноразовой п/к инъекции с повышением дозы максимально до 0,4 млн МЕ (4 мкг)/кг в сутки до нормализации количества нейтрофилов (>2,0·109/л). В клинических исследованиях более 90% пациентов ответили на эти дозировки, достигнув восстановления числа нейтрофилов в среднем за 2 сут.

У незначительного количества пациентов (<10%) хватило дозы <0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг в сутки для достижения восстановления количества нейтрофилов.

Для поддержания нормального количества нейтрофилов. По окончании нейтропении определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки п/к через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы в зависимости от уровня нейтрофилов у пациента для необходимости поддерживать количество нейтрофилов >2,0·109/л. В клинических исследованиях доза в 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки с 1-го по 7-й день была достаточной для поддержания количества нейтрофилов >2,0·109/л, со средней частотой введения 3 раза в неделю. Иногда для поддержания числа нейтрофилов >2,0·109/л требуется длительное применение препарата.

Применение у детей с ТХН и онкологическими заболеваниями. 65% пациентов, принимавших участие в программе клинических исследований лечения ТХН, были моложе 18 лет. Эффективность лечения была очевидна для этой возрастной группы, которая включала большинство пациентов с врожденной нейтропенией. Не выявлено разницы в профилях безопасности для детей, которые лечились от ТХН.

Клинические исследования показали одинаковую эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендации по дозировке для детей такие же, как и для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Применение у больных пожилого возраста. Клинические исследования ТеваГрастима включали небольшое количество пациентов пожилого возраста, но специальных исследований применения в этой группе больных не проводили, таким образом специфических рекомендаций относительно дозирования сделать невозможно.

Применение у больных с нарушением функции почек или печени. Больным с тяжелым нарушением функции почек или печени коррекции дозы не требуется, поскольку исследования продемонстрировали, что их фармакокинетические и фармакодинамические показатели подобны таковым у здоровых пациентов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

ТеваГрастим противопоказан лицам с гиперчувствительностью к Г-КСФ или другим компонентам ТеваГрастима.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

на основании опубликованной информации сообщалось о следующих побочных эффектах с такой частотой: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (не могут быть оценены по имеющимся данным).

В каждой группе, распределенной по частоте, побочные эффекты размещены в порядке снижения серьезности.

У онкологических больных. В клинических исследованиях наиболее частой побочной реакцией, отмеченной при применении филграстима в рекомендованных дозах, была от легкой или умеренной (у 10% пациентов) и тяжелой (у 3% пациентов) костно-мышечная боль, которая в большинстве случаев устранялась с помощью обычных анальгетиков. Реже побочные явления включают расстройства мочеиспускания (главным образом слабую или умеренную дизурию).

По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, филграстим не повышал частоты побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, которые с одинаковой частотой отмечались у больных, получавших филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту, рвоту, алопецию, диарею, утомляемость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, сыпь, боль в грудине, общую слабость, боль в горле, запоры и неопределенную боль.

При лечении филграстимом в рекомендованных дозах выявляли обратимое дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентраций ЛДГ, ЩФ, мочевой кислоты и g-глутамилтрансферазы в плазме крови у 50; 35; 25 и 10% больных соответственно.

Иногда возможно временное снижение АД, которое не требует лечения.

Сообщалось о развитии реакции «трансплантат против хозяина» с летальным исходом у больных, применявших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Иногда у больных, получающих высокодозовую химиотерапию с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга, отмечались сосудистые нарушения, включая веноокклюзионную болезнь и нарушение водного обмена. Их связь с применением филграстима не установлена.

В редких случаях у больных, получавших филграстим, выявляли кожный васкулит, механизм которого не установлен.

Отмечались случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз). В этих случаях связь с применением филграстима неизвестна, поскольку значительная их часть относилась к больным лейкозом, а синдром Свита выявляют при этом заболевании.

В отдельных случаях возможно обострение ревматоидного артрита.

Сообщалось о псевдоподагре у онкологических больных, получавших филграстим.

Сообщалось о редких побочных реакциях со стороны легких, включая интерстициальную пневмонию, отек легких, легочные инфильтраты, которые иногда приводили к дыхательной недостаточности или дистресс-синдрому взрослых, которые могут заканчиваться летальным исходом.

Аллергические реакции: реакции аллергического типа, включая анафилаксию, кожную сыпь, крапивницу, ангиоэдему, одышку и артериальную гипотензию — в начале или при дальнейшем применении препарата. Таких реакций было больше после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, что свидетельствует о причинно-следственной связи. Необходимо отменить применение препарата у пациентов, у которых развились серьезные аллергические реакции.

Сообщалось о единичных случаях криза серповидных эритроцитов у пациентов с серповидноклеточной анемией.

Система органов Частота Побочный эффект
Расстройства метаболизма и питания Очень часто Повышение концентрации ЩФ, ЛДГ, мочевой кислоты
Со стороны нервной системы Часто Головная боль
Со стороны сосудов Редко Сосудистые расстройства
Нечасто Синдром повышенной проницаемости капилляров
Со стороны дыхательной, торакальной и медиастинальной систем Часто Кашель, боль в горле
Очень редко Инфильтраты в легких
Со стороны ЖКТ Очень часто Тошнота, рвота
Часто Запор, анорексия, диарея, мукозит
Гепатобилиарные расстройства Очень часто Повышение концентрации γ-глутамилтрансферазы
Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Алопеция, кожная сыпь
Очень редко Синдром Свита, кожный васкулит
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей Очень часто Боль в груди, боль в костях и мышцах
Очень редко Обострение ревматоидного артрита
Со стороны почек и мочевыделительной системы Очень редко Расстройства мочеиспускания
Общие реакции и реакции в месте введения Часто Утомляемость, общая слабость
Иногда Неопределенная боль
Очень редко Аллергическая реакция

У здоровых доноров при мобилизации ПСКК. У здоровых доноров ПСКК нежелательные реакции на филграстим чаще всего проявлялись слабой или умеренно выраженной болью в костях и мышцах. У 41% доноров выявлен лейкоцитоз (>50·109/л), а у 35% после введения филграстима и проведения лейкафереза отмечали преходящую тромбоцитопению (количество тромбоцитов <100·109/л).

У отдельных здоровых доноров зафиксировано клинически бессимптомное преходящее небольшое повышение концентрации ЩФ, ЛДГ, АсАТ и мочевой кислоты.

В отдельных случаях проявлялись симптомы обострения артрита, головная боль, очень редко — тяжелые аллергические реакции.

В отдельных случаях у здоровых доноров ПСКК, получавших Г-КСФ, происходил разрыв селезенки. Зафиксировано распространенное, но в целом бессимптомное развитие спленомегалии.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о побочных реакциях со стороны дыхательной системы у здоровых доноров (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтрация легких, одышка, гипоксия).

Система органов Частота Побочный эффект
Со стороны кроветворной и лимфатической систем Очень часто Лейкоцитоз, тромбоцитопения
Нечасто Нарушения функции селезенки
Расстройства метаболизма и питания Часто Повышение концентрации ЩФ, ЛДГ
Нечасто Повышение концентрации АсАТ, гиперурикемия
Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль
Со стороны сосудов Нечасто Синдром повышенной проницаемости капилляров
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Боль в костях и мышцах
Нечасто Обострение ревматоидного артрита
Общие реакции и реакции в месте введения Нечасто Тяжелая аллергическая реакция

У больных с ТХН. Побочные эффекты, связанные с лечением филграстимом при ТХН, имеют тенденцию к снижению их частоты со временем. Часто побочными реакциями, которые приписывают филграстиму, являются боль в костях и общая скелетно-мышечная боль.

Другие побочные явления включают увеличение селезенки, которое у небольшого числа больных может прогрессировать, а также тромбоцитопению.

Описаны головная боль и диарея вскоре после начала лечения филграстимом меньше чем у 10% больных. Также отмечены анемия и носовые кровотечения.

Выявлено преходящее и клинически бессимптомное повышение плазменных концентраций мочевой кислоты, ЛДГ и ЩФ, а также преходящее умеренное снижение концентрации глюкозы в крови после еды.

Побочные явления, возможно связанные с лечением филграстимом, которые отмечались менее чем у 2% больных с ТХН, включали реакции в месте инъекции, головную боль, увеличение печени, боль в суставах, алопецию, остеопороз и сыпь.

При длительной терапии у 2% больных ТХН выявляли кожный васкулит, а очень редко — протеинурию/гематурию.

Система органов Частота Побочный эффект
Со стороны кроветворной и лимфатической систем Очень часто Анемия, спленомегалия
Часто Тромбоцитопения
Нечасто Нарушения функции селезенки
Со стороны метаболизма и питания Очень часто Снижение уровня глюкозы, повышение концентрации ЩФ, ЛДГ, гиперурикемия
Со стороны нервной системы Часто Головная боль
Со стороны дыхательной, торакальной и медиастинальной систем Очень часто Носовое кровотечение
Со стороны ЖКТ Часто Диарея
Гепатобилиарные расстройства Часто Увеличение печени
Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Алопеция, кожный васкулит, боль в месте инъекции, сыпь
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Боль в костях и мышцах
Часто Остеопороз
Со стороны мочевыделительной системы Нечасто Гематурия, протеинурия

У ВИЧ-инфицированных. Клиническими исследованиями установлено, что единственной нежелательной реакцией, которую можно отнести на счет филграстима, является боль в костях и мышцах, как правило, слабая или умеренная. Частота симптомов примерно такая же, как у онкологических больных.

Менее чем у 3% пациентов, которые принимают филграстим, отмечали небольшое или среднее увеличение селезенки с благоприятным клиническим течением; гиперспленизма, как и спленэктомии, не выявлено ни у кого из больных. Поскольку при ВИЧ-инфекции и СПИДе селезенка обычно бывает увеличена, связь этого явления с приемом филграстима остается невыясненной.

Система органов Частота Побочный эффект
Со стороны кроветворной и лимфатической систем Часто Нарушения функции селезенки
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Боль в костях и мышцах

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях синдрома повышенной проницаемости капилляров, выявленных преимущественно у онкологических больных, больных с сепсисом, получавших полихимиотерапию или аферез.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

уничтожение остатков неиспользованного препарата необходимо проводить в соответствии с национальными требованиями. На шприцы без устройства для безопасного введения не следует надевать колпачок на уже использованную иглу. Использованные шприцы складывают в контейнер с прочными стенками и держат его в недоступном для детей месте. Заполненный контейнер уничтожают в соответствии с национальными требованиями. Запрещается выбрасывать использованные шприцы в мусорное ведро.

Шприцы с устройством для безопасного введения: защитное устройство предотвращает возможность нанесения ранений после использования, поэтому не требуются особые меры утилизации. Шприцы с устройством для безопасного введения уничтожают в соответствии с национальными требованиями.

Не следует назначать ТеваГрастим для повышения дозировки цитотоксической химиотерапии сверх установленных пределов.

Не следует назначать ТеваГрастим пациентам с тяжелой формой врожденной нейтропении (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями.

Больные со злокачественными миелоидными опухолями

Рост злокачественных клеток. Филграстим может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут отмечать и для некоторых немиелоидных клеток in vitro.

Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены. ТеваГрастим не рекомендуется к применению при этих заболеваниях. Особое внимание должно уделяться дифференциальной диагностике между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Безопасность и эффективность применения филграстима у больных со вторичным острым миелолейкозом исследованы недостаточно, поэтому назначать им лекарственное средство ТеваГрастим следует с осторожностью.

Не установлены безопасность и эффективность применения филграстима при de novo остром миелолейкозе у больных в возрасте младше 55 лет, в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов (t (8;21), t (15;17) и inv (16)).

Другие меры безопасности. Больным с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение препаратом ТеваГрастим в течение более 6 мес, показан контроль плотности костного вещества.

Сообщалось о редких нежелательные реакциях со стороны легких, в частности интерстициальной пневмонии, при применении Г-КСФ. Риск может быть выше у пациентов, у которых недавно отмечали легочные инфильтраты или пневмонию. При лечении филграстимом возможно развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых, первыми признаками которого могут быть кашель, лихорадка и одышка, в сочетании с легочными инфильтратами, которые выявляются рентгенологически, и нарушение функции дыхания. В этом случае следует отменить ТеваГрастим и назначить необходимое лечение.

Синдром повышенной проницаемости капилляров. Сообщалось о случаях синдрома повышенной проницаемости капилляров после применения Г-КСФ, это состояние сопровождалось артериальной гипотензией, гипоальбуминемией, отеком и сгущением крови. Состояние пациентов, у которых выявлены признаки синдрома повышенной проницаемости капилляров, необходимо тщательно контролировать и обеспечить им стандартное симптоматическое лечение, которое может включать интенсивную терапию.

Онкологические больные

Лейкоцитоз. У менее 5% больных, получавших ТеваГрастим в дозах >0,3 МЕ (3 мкг/кг/сут), число лейкоцитов увеличивалось до 100·109/л и более. Каких-либо побочных явлений, которые непосредственно были связаны с таким лейкоцитозом, не описано. Учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения ТеваГрастимом следует регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов после прохождения лечения превысит ожидаемый минимум 50·109/л, препарат ТеваГрастим следует немедленно отменить. Однако если филграстим применяется для мобилизации ПСКК, препарат отменяют или снижают дозу при превышении количества лейкоцитов 70·109/л.

Риск, связанный с высокодозовой химиотерапией. Особую осторожность следует соблюдать при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов проявляли более выраженную токсичность, приводя к развитию сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций.

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы в соответствии со схемами) больной может подвергаться более высокому риску развития тромбоцитопении и анемии, поэтому рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и гематокрит. С особой осторожностью следует применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, которые могут вызвать тяжелую тромбоцитопению.

Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, уменьшает выраженность и длительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Другие меры безопасности. Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучали. Препарат увеличивает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки — предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с незначительным количеством клеток-предшественников (например которые подвергались интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, а также при опухолевой инфильтрации костного мозга) степень увеличения количества нейтрофилов может быть снижена.

Сообщалось о развитии реакции «трансплантат против хозяина» с летальным исходом у больных, применявших Г-КСФ, после аллогенной трансплантации костного мозга.

Сообщалось о повышенной гемопоэтической активности костного мозга в ответ на лечение Г-КСФ, которая проявлялась во временно положительных результатах сканирования костей. Это следует учитывать при интерпретации результатов сканирования костей.

Больные, которые проходят мобилизацию ПСКК

Мобилизация. Проспективное рандомизированное сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной терапией) на одной и той же популяции больных не проводилось. Индивидуальные особенности больных в разных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества CD34+-клеток затрудняют непосредственное сравнение результатов этих исследований. Поэтому оптимальный метод рекомендовать трудно. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от цели лечения этого больного.

До назначения цитотоксических средств. У больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточной активации ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (2,0·106 CD34+-клеток/кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью в отношении клеток — предшественников гемопоэза и могут негативно влиять на их мобилизацию. Такие препараты, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если они назначались в течение длительного времени до попыток мобилизации стволовых клеток, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина сочетанно с филграстимом оказалось эффективным при активации стволовых клеток. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется проводить мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на количество стволовых клеток, активированных у таких больных до высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, которые не требуют применения клеток-предшественников.

Оценка количества мобилизованных ПСКК. Оценивая количество ПСКК, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты протокового цитометрического анализа количества CD34+-клеток зависят от конкретной методики, поэтому следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их количеству, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Скорость нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии зависит от количества введенных в реинфузию CD34+-клеток. Рекомендуемое минимальное количество ПСКК составляет 2,0·106 CD34+-клеток/кг. Количество клеток-предшественников больше это значения, судя по всему, сопровождается более быстрой нормализацией, тогда как количество меньше указанного — более медленной нормализацией состава крови.

Здоровые доноры, которые проходят мобилизацию ПСКК. Мобилизация ПСКК не обеспечивает прямой клинической пользы для здоровых доноров и должна рассматриваться только в качестве аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Мобилизация ПСКК может проводиться у доноров только в случае соответствия обычным клиническим и лабораторным критериям донорства клеток — предшественников гемопоэза, особенно следует обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных болезней.

Безопасность и эффективность применения филграстима у здоровых доноров в возрасте до 16 лет или старше 60 лет не оценивали.

Транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100·109/л) после применения филграстима и проведения лейкафереза отмечают у 35% доноров. Кроме того, зарегистрировано 2 случая тромбоцитопении <50·109/л после проведения процедуры лейкафереза.

При необходимости проведения более чем одного лейкафереза особое внимание должно уделяться донорам, у которых количество тромбоцитов до лейкафереза составляет <100·109/л.

Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов <75·109/л при назначении антикоагулянтов и известных нарушениях гемостаза.

Препарат следует отменить или дозу препарата снизить, если количество лейкоцитов >70·109/л.

Доноров, принимавших филграстим для мобилизации ПСКК, следует наблюдать до нормализации гематологических показателей.

У доноров, которые получают Г-КСФ, выявляли временные цитогенетические нарушения. Значимость этих изменений в плане развития злокачественных гематологических опухолей неизвестна. Долгосрочный контроль за состоянием здоровья таких доноров продолжается. Кроме того, не исключен риск стимуляции злокачественного миелоидного клона. Центрам афереза рекомендуется регистрировать и проводить наблюдение доноров ПСКК в течение по крайней мере 10 лет для обеспечения дальнейшего сбора данных о безопасности применения препарата.

Распространенные, но обычно бессимптомные случаи спленомегалии и единичные случаи разрыва селезенки были зафиксированы у здоровых доноров и пациентов, которые применяли Г-КСФ. Несколько случаев разрыва селезенки были смертельными. В связи с этим у таких пациентов рекомендуется контролировать размеры селезенки (пальпация, УЗИ). Следует иметь в виду возможность разрыва селезенки при жалобах на боль в верхней левой части живота или в левом плече.

В постмаркетинговый период сообщалось о редких легочных побочных реакциях (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтраты в легких, одышка и гипоксия) у здоровых доноров. В случае подозрения на легочные побочные реакции или их подтверждении лечение филграстимом необходимо прекратить и назначить соответствующее лечение.

Реципиенты аллогенных ПСКК, мобилизованных филграстимом. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что иммунологическому взаимодействию аллогенных ПСКК и реципиента присуща большая степень риска развития острой реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Пациенты с ТХН

Исследование состава крови. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. Если у больного выявляют тромбоцитопению (количество тромбоцитов стабильно <100 000/мм3), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или снижении дозы. Могут отмечать и другие изменения формулы крови, в том числе анемию и временное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников, которые требуют ее тщательного контроля.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром. Особую осторожность следует соблюдать в случае диагностики ТХН. Необходимо дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести полный клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

В клинических исследованиях только у небольшого количества (3%) больных с ТХН, получавших филграстим, отмечали миелодиспластический синдром или лейкоз. Миелодиспластический синдром и лейкоз являются обычными осложнениями данного заболевания; их связь с лечением филграстимом не определена. У около 12% больных с исходной нормальной цитогенетикой при повторных исследованиях выявили аномалии, в том числе моносомию 7. Если у больных с ТХН появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза препарат ТеваГрастим следует отменить. На сегодня не установлено, способствует ли длительное лечение филграстимом больных с ТХН развитию цитогенетических аномалий, миелодиспластического синдрома и лейкоза. Таким больным рекомендуется регулярно (примерно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Другие случаи. Следует исключить такие причины временной нейтропении, как вирусные инфекции.

Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом. Во время клинических исследований у 31% больных с тяжелой нейтропенией при пальпации выявили спленомегалию. При рентгенографии увеличение объема селезенки отмечают вскоре после начала лечения, оно имеет тенденцию к стабилизации. Снижение дозы замедляет или останавливает увеличение селезенки; у 3% больных потребовалась спленэктомия. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно, для выявления аномального увеличения объема селезенки достаточно осуществить пальпацию живота.

У незначительного количества больных выявляли гематурию и/или протеинурию, для их контроля следует регулярно проводить лабораторное исследование мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

ВИЧ-инфекция

Исследование клеток крови. Следует тщательно контролировать количество нейтрофилов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов уже после первой инъекции очень быстро развивается лечебный эффект и количество нейтрофилов значительно увеличивается. Рекомендуется проводить контроль числа нейтрофилов в первые 2–3 дня лечения филграстимом ежедневно, затем — в первые 2 нед после лечения не реже 2 раз в неделю, и во время поддерживающего лечения — по меньшей мере 1 раз в неделю или в 2 нед.

Если доза 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки вводится пациенту не ежедневно, через некоторое время начинаются выраженные колебания количества нейтрофилов. Для определения уменьшения количества нейтрофилов или настоящего минимального их уровня рекомендуется брать для анализа образцы крови пациента непосредственно перед введением очередной дозы препарата.

Риск, связанный с высокодозовой миелосупрессивной терапией. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности применения вместе с филграстимом большего количества химиопрепаратов или их высоких доз больной может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии, поэтому рекомендуется регулярно определять количество клеток крови (см. выше).

Инфекции и злокачественные заболевания, вызывающие миелосупрессию. Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга возбудителями оппортунистических инфекций (такими как бактерии группы Mycobacterium avium) или опухолями (лимфома). У таких больных кроме назначения филграстима следует применять специфическое лечение. Влияние филграстима на нейтропению, вызванную инфекционными возбудителями или злокачественными опухолями костного мозга, исследовано недостаточно.

Больные с серповидно-клеточной анемией. Есть данные о кризах серповидных клеток при использовании филграстима для лечения больных с серповидно-клеточной анемией, иногда даже летальные. Поэтому больным с серповидно-клеточной анемией филграстим следует назначать с осторожностью и только после тщательного сравнения преимуществ и рисков от его использования.

Другое. 1 мл р-ра ТеваГрастим содержит 50 мг сорбита. У больных с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не рекомендуется применять препарат.

1 предварительно заполненный шприц ТеваГрастима содержит <1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически свободный от натрия.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Нет адекватных данных по применению филграстима у беременных. Есть сообщения о прохождении филграстима через плацентарный барьер. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Филграстим не следует применять в период беременности, кроме жизненно необходимых случаев.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли ТеваГрастим в молоко. Поэтому не рекомендуется применение препарата в период кормления грудью.

Дети. Данные клинических испытаний свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность лечения ТеваГрастимом идентичны как для взрослых, так и для детей, получающих цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендуемая доза для детей и взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию, одинакова.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Филграстим оказывает минимальное или среднее влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

безопасность и эффективность введения филграстима в один и тот же день с миелосупрессивными цитотоксическими препаратами не установлены. Ввиду чувствительности миелоидных клеток, которые делятся быстро, к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии назначать филграстим в интервале за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется. При одновременном назначении филграстима и флуороурацила тяжесть нейтропении может повыситься.

Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами не изучали в клинических исследованиях.

Учитывая тот факт, что литий стимулирует выход нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном назначении. Хотя исследования такого взаимодействия не проводили, не существует доказательств вредного воздействия этого взаимодействия.

Несовместимость. ТеваГрастим не следует разводить р-рами хлорида натрия.

ТеваГрастим не следует смешивать с другими препаратами, кроме указанных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

Препарат после разведения может адсорбироваться стеклом и пластмассами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

о случаях передозировки ТеваГрастима не сообщалось, поэтому действие препарата при передозировке не установлено. После отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов обычно сначала снижается на 50% на протяжении 1–2 дней и затем в течение 1–7 дней возвращается к норме.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке.

Дата добавления: 13.11.2019 г. Версия для печати

© Компендиум 2015

Цены на ТеваГрастим в городах Украины

Одесса 685.4 грн./уп.

ТеваГрастим р-р д/ин. и инф. 30 млн МЕ шприц 0.5 мл № 1, Тева Украина ..... 685.4 грн./уп.
«АННУШКА» Одесса, ул. Пастера, 12, тел.: +380487040781

Developed by Maxim Levchenko