Норфлоксацин — это синтетический антибиотик, относящийся к классу фторхинолонов. В настоящее время существует пероральная лекарственная форма, которая показана для лечения инфекций мочевыводящих путей. Также 0,3% раствор норфлоксацина используют в офтальмологии. Молекулярной мишенью для норфлоксацина является ДНК-гираза, которая регулирует репликацию ДНК. Норфлоксацин — антибиотик широкого спектра действия. Атом фтора в положении 6 отвечает за широкий спектр активности по сравнению с хинолонами первого поколения. Норфлоксацин является бактерицидным препаратом. Количество устойчивых к норфлоксацину штаммов невелико, и в настоящее время плазмид резистентности (небольшие молекулы ДНК, которые встречаются у бактерий и способны к автономной репликации, обеспечивают устойчивость бактерии к антибиотикам) не наблюдается. Это объясняет активность норфлоксацина в отношении клинических изолятов бактерий, лекарственная устойчивость которых опосредована плазмидами. Не существует перекрестной резистентности между хинолонами и другими классами препаратов, за исключением лекарственной устойчивости, связанной с изменениями в бактериальных белках наружной мембраны. Снижение чувствительности к норфлоксацину наблюдается в случае устойчивости бактерий к хинолонам первого поколения. Вышеупомянутые свойства способствуют применению норфлоксацина в офтальмологии в форме раствора. Этот препарат является препаратом первого ряда для лечения поверхностных глазных инфекций и второго ряда — для терапии инфекций, вызванных организмами, устойчивыми к другим препаратам (Grosset J. et al., 1990).

Фармакокинетика

Только около 30–40% пероральной дозы норфлоксацина быстро всасывается. С_max в плазме крови (1,5 мкг/мл) происходит через 1–2 ч после per os 400 мг препарата. Пища может задержать всасывание препарата. Норфлоксацин на 14% связывается с белками плазмы крови, он обладает высокой способностью растворяться в липидах, при дальнейшем распределении и хорошем проникновение его в органы и ткани. Норфлоксацин хорошо проникает в мочеполовую систему, через плаценту, ГЭБ. Относительно высокие концентрации препарата достигаются в желчи. Период полураспада составляет 3–4 ч, но может быть больше (6,5 ч) для пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин на 1,73 м²). Норфлоксацин наименее растворим при рН мочи 7,5. 30% дозы препарата выделяется почками в неизменном виде. Это происходит в течение 24 ч с момента приема препарата, и за счет этого образуются высокие концентрации препарата в моче. В моче также были идентифицированы метаболиты норфлоксацина, поэтому был сделан вывод, что часть препарата выводится виде метаболитов, они тоже обладали антибактериальной активностью. 30% принятой внутрь дозы выделяется с калом.

Показания. Дозы.

Норфлоксацин представляет собой фторхинолоновый антибактериальный препарат, свойства которого аналогичны свойствам ципрофлоксацина, но он, как правило, менее эффективен in vitro. Норфлоксацин назначают в основном для терапии инфекций мочевыводящих путей (ИМП) и неосложненной гонореи. Норфлоксацин назначают перорально. Принимать препарат следует внутрь, обязательно придерживаться временных периодов (1 ч до или через 2 ч после приема пищи и/или жидкости). При ИМП терапевтическая доза — 400 мг 2 раза в сутки в течение 3–10 дней. Период лечения при хронических рецидивирующих ИМП составляет до 12 нед; однако возможно снижение дозы (400 мг 1 раз в сутки), если наблюдается адекватный ответ организма на препарат в течение первых 4 нед терапии. Если же рассматривать терапию острого или хронического простатита, то следует назначать 28-дневный курс лечения; дозирование — 400 мг 2 раза в сутки. Разовый пероральный прием 800 мг назначается при лечении неосложненной гонореи. Глазные капли, содержащие 0,3% раствор норфлоксацина, применяют при лечении глазных инфекций. Для пациентов с почечной недостаточностью во время терапии по поводу ИМП дозу норфлоксацина следует снизить до 400 мг 1 раз в сутки.
Норфлоксацин не проявляет активности по отношению к Chlamydiaceae, микоплазмам или микобактериям.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика производных фторхинолонов широко изучалась у пациентов с различной степенью хронической почечной недостаточности. Их кинетические профили зависят от путей элиминации и степени метаболической трансформации. Почечная недостаточность существенно не изменяет кинетику препаратов данной группы. Для новых же хинолонов снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 20–30 мл/мин вызывает увеличение конечного Т_½ и снижение плазменного и почечного клиренса (при почечной недостаточности). Препараты этой группы плохо удаляются с помощью гемодиализа. Необходимо корректировать дозу, особенно когда у пациента отмечается тяжелая почечная недостаточность и он принимает препараты, которые почти исключительно выводятся через почки в неизмененном виде (Fillastre J.P. et al., 1990).

Исследования

В литературе систематизированна масса исследований относительно эффективности Норфлоксацина в разных группах пациентов и при лечении различных заболеваний. Рассмотрим только некоторые из них.
Была исследована эффективность и безопасность 0,3% офтальмологического раствора норфлоксацина у 120 пациентов с бактериальным конъюнктивитом или блефаритом. Пациенты отбирались для исследования по следующему принципу: если у них была выявлена гиперемия конъюнктивы и хотя бы 3 из следующих критериев: а) симптомы поверхностной глазной инфекции; б) гнойные выделения; в) корка век и г) утолщенные красные края век. После взятия образца для определения возбудителя с края конъюнктивы или ресниц тестируемый препарат вводили в инфицированный глаз с периодичностью каждые 2 ч в течение одних суток, а затем 4 раза в сутки в течение одной недели. Из 120 добровольцев, принимавших участие в исследовании, 84,1% были излечены. Серьезных побочных реакций не наблюдалось (Huber-Spitzy V. et al., 1991).
Далее была оценена эффективность и безопасность применения Норфлоксацина у 18 детей с инфекционными заболеваниями. Назначали дозы от 5,6 до 18,8 мг/кг/сут для приема внутрь. Причинами воспалительных заболеваний были бактерии Campylobacter jejuni в 3 случаях, Salmonella typhimurium — в 1, Staphylococcus aureus — в 2, Haemophilus influenzae — в 1 и неизвестные — в 11 случаях. За исключением 1 штамма S. aureus, все бактерии, упомянутые выше, были уничтожены. Клинические эффекты были превосходными у 8 пациентов, хорошими — у 8, плохими — у 2, а общая эффективность составила 88,9%. Серьезных побочных эффектов или аномальных результатов лабораторных исследований не выявлено. Эти результаты показали, что норфлоксацин является эффективным лекарственным средством от инфекционных заболеваний в педиатрии (Jpn J Antibiot et al., 1990). Однако, что касается нашей страны, Норфлоксацин не назначают детям и подросткам.
Рецидивы ИМП часто отмечают у большого количества людей в разных странах. У большинства женщин с рецидивирующими ИМП отмечают анатомически правильное строение мочеполовой системы. Однако считается, что источником инфекции являются бактерии, находящиеся в кале, откуда происходит их последующая вагинальная и периуретральная колонизация. Фторхинолоны, например норфлоксацин, действуют путем ингибирования А-субъединицы ДНК-гиразы, необходимого бактериального фермента. Плазмидопосредованная резистентность к фторхинолонам, как сообщается, не возникает, но может развиться бактериальная устойчивость, которая часто является нестабильной формой резистентности. Норфлоксацин способен выборочно дезактивировать бактерии, находящиеся в анальной области, и уничтожать потенциальные патогены из периуретральной области на период до 1 года. Кроме того, предварительные данные дают основания предполагать, что Норфлоксацин может предотвратить катетерассоциированную грамотрицательную бациллурию в среднем в течение 17 дней. Данные, касающиеся 1130 инфицированных пациентов, получавших норфлоксацин, свидетельствуют, что развитие резистентности отмечают нечасто (1,7%) (Goldstein E.J. et al., 1991).
В 7 исследованиях сложных и рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей 285 пациентов получали Норфлоксацин 400 мг 2 раза в сутки в течение 7–90 дней. Большинство пациентов были мужчинами, многие — пожилого возраста. Основными заболеваниями у пациентов были нефролитиаз, пиелонефрит, простатит, бактериальный простатит, рак предстательной железы, забрюшинный фиброз, квадриплегия/параплегия, нейрогенный мочевой пузырь и стриктура уретры. Многие инфекции были вызваны Pseudomonas aeruginosa или другими штаммами, резистентными ко многим антибактериальным препаратам. Более 95% бактериальных изолят до лечения были восприимчивы к норфлоксацину. Показатель бактериологического излечения составлял 67–100%. Из 45 пациентов с хроническим бактериальным простатитом 40 (89%) были излечены. И лишь в нескольких случаях терапии проявилась бактериальная резистентность. Из 29 рецидивирующих инфекций 6 (20%) были вызваны устойчивыми бактериями. Побочные реакции были нечастыми и незначительными и редко требовалось прекращение терапии. Норфлоксацин, по-видимому, является эффективным лекарственным средством с превосходным профилем безопасности для лечения сложных и рецидивирующих ИМП (Schaeffer A.J. et al., 1990).
Был также представлен обзор всемирных клинических исследований норфлоксацина для лечения неосложненных ИМП у 215 пациентов. Почти все пациенты получали 400 мг 2 раза в сутки в течение 3–15 дней. Бактериологическая эрадикация была достигнута более чем у 90% пациентов. Краткосрочная терапия (3 дня) норфлоксацином оказалась столь же эффективной и переносимой, как и обычная 10–14-дневная схема терапии при лечении неосложненных ИМП нижних отделов мочевыводящих путей. Общая частота побочных эффектов, связанных с препаратом, составила 2,3% (Miano L. et al., 1990).
Одно из исследований было проведено для определения превосходства терапии острой неосложненной ИМП у женщин однократной дозой норфлоксацином по сравнению с 3 днями терапии норфлоксацином, а также оценены побочные эффекты. Это было многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование. Женщины с острой неосложненной ИМП были разделены для получения норфлоксацина 800 мг — разовая доза или 400 мг 2 раза в сутки (3 дня). Клинические и лабораторные оценки были получены до начала терапии, а также через 3 и 7 дней, 4–6 недель после начала терапии. Результаты оказались таковыми: у 83 женщин, которые получали 3-дневную терапию, получен значительно улучшенный результат по сравнению с 73 женщинами, получавшими однократную терапию (сравнения проводились через 3 и 7 дней после начала терапии). Через 4–6 нед 88% субъектов, получавших 3-дневную терапию, были излеченны по сравнению с 78% (инфекция не поддалась терапии), получавших однодозовую терапию. Трехдневная и однодозовая терапия были назначены против одного и того же возбудителя инфекции — Escherichia coli и оказались эффективными. Однако однократная терапия была значительно менее эффективной для других бактерий, в первую очередь из-за неэффективности лечения инфекции, вызванной Staphylococcus saprophyticus. Женщины в возрасте старше 40 лет были значительно менее подвержены излечению во время применения как схемы лечения, так и однократной терапии. Побочные эффекты были одинаковыми для обеих схем лечения.
Исходя из вышеизложенного, можно сделать выводы, что 3 дня лечения норфлоксацином оказались более эффективными, чем однократная терапия для женщин с острой неосложненной ИМП. Эти два режима одинаково эффективны для назначения при терапии инфекции, вызванной кишечной палочкой, но однодозовая терапия неэффективна для терапии инфекции, вызванной S. saprophyticus (Saginur R. et al., 1992).
Интересной является информация по описанному исследованию, приведенная ниже, добавим, что в инструкции на Норфлоксацин нашей страны такого рода показания отсутствуют.
Норфлоксацин, пероральный фторхинолон (доза 400 мг в сутки), сравнивали с плацебо в двойном слепом рандомизированном исследовании для профилактики диареи путешественников. В исследовании участвовали сотрудники военно-морских сил и корпуса морской пехоты, находящиеся на береговой линии в Александрии, Египет. Всего было доступно 222 пациента (105 принимали норфлоксацин , 117 — плацебо). В группе плацебо у 26% (30/117) развилась острая диарея по сравнению с 2% (2/105) в группе норфлоксацина. Ни в одной группе не выявлено существенных побочных эффектов.

Диагнозы, при которых применяют Норфлоксацин