Никотиновая кислота-Дарница (Nicotinic acid-Darnitsa)
Кислота никотиновая - 10 мг/мл
фармакодинамика. Никотиновая кислота (витамин РР) самостоятельно или в виде амида является простетической группой ферментов — кодегидразы I (дифосфопиридиннуклеотида — НАД) и кодегидразы II (трифосфопиридиннуклеотида — НАДФ), осуществляющих перенос водорода в окислительно-восстановительных реакциях, а также перенос фосфата.
Участвуя в обмене веществ, тканевом дыхании, процессах синтеза, никотиновая кислота нормализует содержание липопротеидов и триглицеридов в крови.
Оказывает сосудорасширяющее влияние на уровне преартериол и артериол (в том числе головного мозга), вследствие чего улучшается микроциркуляция.
Оказывает слабое антикоагулянтное действие (повышает фибринолитическую активность крови), обладает дезинтоксикационными свойствами благодаря усилению дезинтоксикационной функции печени и почек.
Устраняет дефицит витамина РР, является специфическим противопеллагрическим средством.
Фармакокинетика. Никотиновая кислота быстро всасывается из места введения при парентеральном применении. Равномерно распределяется по всем органам и тканям. Инактивируется главным образом путем метилирования и в меньшей степени — путем конъюгации. Продукты биотрансформации экскретируются с мочой. Никотиновая кислота может определяться в моче в активной форме, если в организм поступает повышенное ее количество.
лечение пеллагры (авитаминоз витамина PP). Ишемические нарушения мозгового кровообращения. Спазм сосудов конечностей (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно). Спазм сосудов почек. Раны, язвы, которые длительное время не заживают. Осложнения сахарного диабета (диабетическая полинейропатия, микроангиопатия). Гипоацидный гастрит, энтероколит, колит. Заболевания печени (острые и хронические гепатиты). Неврит лицевого нерва. Интоксикации различного генеза: профессиональные, алкогольные, медикаментозные (производными анилина, барбитуратами, противотуберкулезными средствами, сульфаниламидами).
назначать взрослым и детям в возрасте старше 15 лет в/в (медленно), в/м и п/к (в/м и п/к инъекции болезненны).
Для в/в струйного введения разовую дозу препарата развести в 10 мл 0,9% р-ра натрия хлорида и вводить не менее чем за 5 мин (не более 2 мг никотиновой кислоты за 1 мин).
Для в/в капельного введения разовую дозу препарата развести в 100–200 мл 0,9% р-ра натрия хлорида, скорость введения — 30–40 капель в минуту.
Пеллагра. Назначать в/в или в/м по 10 мг (1 мл) 1–2 раза в сутки. Курс лечения — 10–15 дней.
Ишемические нарушения мозгового кровообращения. В/в (медленно) вводить 10 мг (1 мл).
Другие показания. Назначать п/к или в/м по 10 мг (1 мл) 1 раз в сутки в течение 10–15 дней. Возможно добавление в инфузионный р-р 10 мг (1 мл) никотиновой кислоты на 100–200 мл р-ра.
Высшие дозы при в/в введении: разовая — 100 мг (10 мл), суточная — 300 мг (30 мл).
повышенная чувствительность к компонентам препарата. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения), подагра, гиперурикемия, тяжелая печеночная недостаточность (в том числе цирроз), тяжелые формы АГ и атеросклероза (в/в введение), декомпенсированный сахарный диабет, недавний инфаркт миокарда, внезапное снижение периферического сосудистого сопротивления в анамнезе.
со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы, которые могут сопровождаться одышкой, тахикардией, сердцебиением, повышенным потоотделением, ознобом, отеками, ощущением покалывания и жжения; аритмия; при быстром в/в введении — значительное снижение АД, ортостатическая гипотензия, коллапс.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: головокружение, парестезии, головная боль.
Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки: гиперемия кожи лица и верхней половины туловища с ощущением покалывания и жжения, сухость кожи и слизистой оболочки глаз, редко — отек сетчатки глаз, очень редко у пациентов с ИБС — акантоз. Эти симптомы неустойчивы и исчезают после отмены препарата. Реакции гиперчувствительности, в том числе со стороны органов дыхания, крапивница, зуд, сыпь.
Местные реакции: болезненность, припухлость в месте п/к и в/м инъекций.
При длительном применении в высоких дозах — гиперурикемия, снижение толерантности к глюкозе, нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, желтуха, повышение уровня АсАТ, ЛДГ, ЩФ, мочевой кислоты, гипофосфатемия, снижение количества тромбоцитов, увеличение протромбинового времени, гиперпигментация, гиперкератоз, судороги, диарея, тошнота, рвота, анорексия, обострение язвы желудка, амблиопия, бессонница, миалгия, снижение АД, ринит, затуманивание зрения, отек век, миопатия, эксфолиативный дерматит.
поскольку длительное применение может привести к жировой дистрофии печени, для профилактики последней в диету больных следует включать богатые метионином продукты или назначать метионин, липоевую кислоту. В процессе лечения необходимо контролировать функцию печени. При появлении повышенной чувствительности к препарату (за исключением случаев применения в качестве сосудорасширяющего средства) его можно заменить на никотинамид.
С осторожностью применять при гиперацидном гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (вне стадии обострения), геморрагиях, глаукоме, почечной недостаточности, артериальной гипотензии умеренной степени, злоупотреблении алкоголем, нестабильной стенокардии (пациентам, принимающим нитраты, антагонисты кальциевых каналов, блокаторы β-адренорецепторов).
Применение препарата может привести к увеличению потребности в инсулине у пациентов с сахарным диабетом. Нецелесообразно применять для коррекции дислипидемии у больных сахарным диабетом.
Необходимо регулярно проводить мониторинг уровня глюкозы в связи с возможным снижением толерантности к глюкозе, а также уровня мочевой кислоты в плазме крови из-за возможного повышения в результате длительной терапии.
Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности. При необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.
Дети. Препарат назначать детям в возрасте старше 15 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследования о влиянии препарата на скорость реакции не проводились, однако если во время лечения наблюдаются головокружение и сонливость, следует воздерживаться от работы с механизмами.
пероральные противозачаточные средства и изониазид снижают превращение триптофана в никотиновую кислоту и таким образом могут повышать потребность в никотиновой кислоте.
Никотиновая кислота снижает эффективность и токсичность пробенецида, неомицина, барбитуратов, противотуберкулезных средств, сульфаниламидов.
Антибиотики могут усиливать покраснение кожи, вызванное никотиновой кислотой.
Ацетилсалициловая кислота снижает эффект покраснения кожи, возникающий под действием никотиновой кислоты.
Ципрофибрат не рекомендуется комбинировать с никотиновой кислотой.
Ловастатин, правастатин из-за повышения риска развития побочных реакций не рекомендуется комбинировать с никотиновой кислотой. Есть сообщения о случаях рабдомиолиза при применении никотиновой кислоты с ловастатином.
Необходимо соблюдать осторожность при комбинации с гипотензивными средствами (возможно усиление гипотензивного действия), антикоагулянтами, ацетилсалициловой кислотой (из-за риска развития геморрагии).
Препарат потенцирует действие фибринолитических средств, спазмолитиков и сердечных гликозидов, токсическое действие алкоголя на печень.
Несовместимость. Не следует смешивать с р-рами тиамина хлорида (происходит разрушение тиамина), пиридоксина гидрохлорида, цианокобаламина, эуфиллина, салицилатов, тетрациклина, симпатомиметиков, гидрокортизона.
симптомы: усиление побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы — артериальная гипотензия, головная боль, возможна потеря сознания, головокружение, ощущение прилива.
Лечение: отмена препарата, дезинтоксикационная терапия, симптоматическое лечение. Специфический антидот отсутствует.
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
Две стороны одной медали: никотиновая кислота
Если рассматривать никотиновую кислоту с одной стороны, то она является витамином (доза применения препарата ― мг), с другой ― это сильнодействующий «липидный препарат широкого спектра действия» (доза применения препарата ― г).
Витаминные свойства никотиновой кислоты были продемонстрированы в начале XX в. В середине же XX в. канадский патолог Рудольф Альтшул (R. Altschul) установил, что никотиновая кислота снижает уровень холестерина (ХС) в плазме крови кроликов. Р. Альтшул дополнил эти ранние наблюдения подробными исследованиями, демонстрирующими, что никотиновая кислота не только снижает уровень ХС в плазме крови, но и ингибирует отложения липидов в виде атероматозных бляшек у кроликов, которых кормили холестерином. В 1955 г. в одном из исследований Р. Альтшул и соавторы зафиксировали, что никотиновая кислота в граммовых дозах снижает уровень ХС в плазме крови как у здоровых людей, так и у пациентов с гиперхолестеринемией. Значительный интерес вызывает то, что никотинамид не влиял на уровень липидов в плазме крови. Это очень важный факт, так как никотиновая кислота и никотинамид химически очень схожи, являются эквивалентными и известны как витамин B3 (Carlson L.A. et al., 2005).
Никотиновая кислота применялась десятилетиями для лечения дислипидемических состояний. В частности, ее способность повышать концентрацию ХС ЛПВП в плазме крови привела к повышению интереса к ее фармакологическому потенциалу. Открытие же мембранного рецептора для нейромедиатора никотиновой кислоты должно было стать настоящим прорывом в лечении, позволило лучше понять механизмы, лежащие в основе ее (никотиновой кислоты) метаболических и сосудистых эффектов. Основываясь на результатах новых исследований, сегодня разрабатываются новые стратегии для максимального раскрытия фармакологического потенциала этого препарата.
Никотиновая кислота для лечения дислипидемических состояний
Снижение уровня холестерина (ХС) в плазме крови, связанного с проатерогенными частицами липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), является одной из наиболее важных терапевтических задач для достижения конечного результата в виде снижения показателей сердечно-сосудистой заболеваемости и количества летальных исходов. Уровни ХС ЛПНП в плазме крови можно снизить намного ниже 100 мг/100 мл путем ингибирования синтеза ХС, используя только ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (статины) или в сочетании с ингибиторами резорбции ХС. Однако несмотря на эффективное лечение, в результате клинических исследований было установлено, что даже агрессивное снижение уровня ХС ЛПНП снижает частоту сердечно-сосудистых заболеваний только на 25–40% (Mahley R.W., Bersot T.P., 2006). Это связано с тем, что высокие уровни ХС ЛПНП не являются единственным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В дополнение к генетическим факторам, артериальной гипертензии, возрасту и курению сигарет низкие уровни ЛПВП также являются независимым фактором риска (Gordon T. et al., 1977; Castelli W.P. et al., 1986). В настоящее время уровни ХС ЛПВП 40–45 мг/100 мл рассматриваются как фактор риска развития ИБС, тогда как уровни >60 мг/100 мл считаются защитными (Grundy S.M. et al., 2004). Поэтому в последние годы активизировалась разработка новых стратегий повышения уровня ХС ЛПВП в плазме крови (Chapman M.J., 2006).; Rader D.J., 2006). Один из наиболее многообещающих новых подходов к повышению уровня ХС ЛПВП ― ингибирование белка-переносчика сложных эфиров холестерина (CETP) (Le Goff W. et al., 2004), оказался неудачным в исследованиях фазы III (Nissen S.E. et al., 2007). В настоящее время самое «старое» лекарственное средство, модифицирующее липиды, — никотиновая кислота, привлекает к себе особое внимание, поскольку для нее характерен самый сильный эффект повышения уровня ХС ЛПВП среди лекарственных средств, одобренных в настоящее время для лечения нарушений липидного обмена.
Никотиновая кислота оказывает уникальное влияние на метаболизм липидов и поэтому называется липидным препаратом широкого спектра действия (Carlson L.A., 2005). Помимо повышения уровня ХС ЛПВП (Parsons W.B., Flinn J.H., 1959; Shepherd J. et al., 1979), а также снижения как ЛПНП, так и общего ХС (Altschul R. et al., 1955; Carlson L.A. et al ., 1977 ), никотиновая кислота также вызывает снижение концентрации как липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), так и триглицеридов (ТГ) плазмы крови (Carlson L.A. et al., 1989). Концентрация липопротеина ЛП (а) в плазме крови, которая, как предполагается, играет роль независимого фактора риска развития ИБС, также снижается никотиновой кислотой (Carlson L.A. et al., 1989; Berglund L., Ramakrishnan R., 2004). Вскоре после первоначального открытия липидмодифицирующего эффекта высоких доз никотиновой кислоты (Altschul R. et al., 1955) она как водорастворимый витамин была введена в клиническую терапию как первый липидмодифицирующий препарат. В рамках проекта по лечению коронарных сосудов, проводившегося в период 1966–1975 гг., никотиновую кислоту назначали в виде монотерапии по 3 г/сут, что приводило к эффективной вторичной профилактике инфаркта миокарда (Исследовательская группа по коронарным препаратам, 1975). С введением в конце 1980-х годов ингибиторов синтеза холестерина (статинов) в терапию гиперхолестеринемии интерес к терапевтическому потенциалу никотиновой кислоты снизился. Однако в последние годы было проведено несколько клинических исследований для проверки того факта, действует ли никотиновая кислота положительно на пациентов, которые получают лечение статинами, но при этом у которых все еще фиксируется низкий уровень ХС ЛПВП. В результате подтвердилась информация, что у пациентов с низким уровнем ХС ЛПВП был зафиксировал положительный терапевтический эффект от действия никотиновой кислоты в дополнение к терапии статинами (Brown B.G. et al., 2001; Taylor A.J. et al. al., 2004). Тем не менее проведенные исследования были небольшими и имели некоторые ограничения, в том числе отсутствие идеально разработанной контрольной группы. Однако имеются убедительные доказательства, подтверждающие терапевтическую эффективность никотиновой кислоты (Brown B.G., 2005). А так же были начаты рандомизированные долгосрочные исследования для оценки влияния никотиновой кислоты в качестве дополнительной терапии к статинам у пациентов с низким уровнем ХС ЛПВП и повышенным сердечно-сосудистым риском (Brown B.G., 2006).
Никотиновая кислота: сомнения, гипотезы, выводы
Наиболее быстрое действие никотиновой кислоты на липидный обмен ― это снижение уровня свободной жирной кислоты в плазме крови, которое можно наблюдать через несколько минут после приема препарата. Также было зафиксировано, что через несколько часов уровни ЛПОНП и ТГ в плазме крови снижаются, а уровни ХС ЛПНП и ЛПВП изменяются только после нескольких дней лечения (Carlson L.A. et al., 1968). Вскоре после открытия эффекта никотиновой кислоты, снижающего уровень ХС, было высказано предположение, что действие никотиновой кислоты на уровни ХС ЛПНП и ЛПВП является результатом очень быстрого антилиполитического действия на адипоциты. Такие выводы были сделаны, основываясь на исследованиях in vivo, а также in vitro с использованием изолированных адипоцитов (Carlson L.A., Orö L., 1962; Carlson L.A., 1963; Butcher R.W. et al., 1968). Считается, что быстрое снижение уровней свободных жирных кислот в плазме крови, связанное с антилиполитическим эффектом никотиновой кислоты приводит к уменьшению поступления субстрата для печеночного синтеза ТГ и частиц ЛПОНП (Lewis G.F., 1997), что, в свою очередь, приводит к снижению образования ЛПНП. В результате одного из исследований клеток гепатобластомы было зафиксировано, что никотиновая кислота может оказывать прямое влияние на гепатоциты и снижать синтез ЛПОНП и ТГ в печени путем ингибирования диацилглицерол-ацилтрансферазы-2 и ускорения внутриклеточной деградации апопротеина В (Jin F.Y. et al., 1999); Ganji S.H. et al., 2004). Однако in vitro эти эффекты наблюдались только при концентрациях никотиновой кислоты, значительно превышающих концентрации в плазме крови, необходимые для действия in vivo на уровни ТГ и ЛПОНП в плазме крови.
Однако не совсем понятно, как же никотиновая кислота вызывает повышение уровня ХС ЛПВП. Наиболее правдоподобная гипотеза основана на хорошо установленной обратной корреляции между уровнями ТГ и концентрациями ХС ЛПВП в плазме крови (Szapary P.O., Rader D.J., 2001), что главным образом связано с обменом ТГ и эфиров ХС между липопротеинами, содержащими апопротеин В (особенно ЛПОНП и ЛПНП) и ЛПВП. Согласно этой концепции снижение концентрации ТГ в частицах ЛПОНП и ЛПНП в ответ на действие никотиновой кислоты приводит к снижению обмена сложных эфиров ХС и ТГ и последующему повышению концентрации ХС ЛПВП в плазме крови. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что ингибирование белка-переносчика холестеринового эфира (Inhibition of cholesteryl ester transfer protein — СЕТР) имеет очень сходные эффекты с действием никотиновой кислоты на концентрацию ЛПВП в плазме крови, поскольку оба эти фактора вызывают повышение фракции ЛПВП (Le Goff W. et al., 2004). Интересно, что у мышей, которые не экспрессируют CETP, относительно высокие базальные уровни ХС ЛПВП довольно снижены никотиновой кислотой. Тем не менее трансгенные мыши, экспрессирующие ген CETP человека, демонстрируют сниженные уровни базального ХС ЛПВП и отвечают повышением уровней ХС ЛПВП на лечение никотиновой кислотой (Hernandez M. et al., 2007). Тем не менее также было высказано предположение, что никотиновая кислота повышала уровни ЛПВП в плазме крови, уменьшая катаболизм ЛПВП (Blum C.B. et al., 1977; Shepherd J.et al., 1979). Кроме того, было установлено, что миллимолярные концентрации никотиновой кислоты снижают in vitro поглощение ЛПВП — апопротеина клеточной линии гепатомы (Jin F.Y. et al., 1997).
Также в одном из исследований было установлено, что некоторые из полезных долгосрочных эффектов никотиновой кислоты могут, по крайней мере частично, включать макрофаги. Установлено, что никотиновая кислота повышает экспрессию γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы, и усиливает транскрипционную активность γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы в макрофагах (Rubic T. et al., 2004; Knowles H.J. et al., 2006). Однако механизм, лежащий в основе этого эффекта, и его фармакологическая значимость до сих пор неясны.
После приема внутрь никотиновая кислота быстро абсорбируется, Cmax достигается через 30–60 мин. T½ в плазме крови после введения 1 г никотиновой кислоты составляет около 1 ч (Carlson L.A. et al., 1968 ; Svedmyr N., Harthon L., 1970). Никотиновая кислота частично метаболизируется печенью и частично выводится почками без изменений. В низких дозах значительная часть никотиновой кислоты метаболизируется через никотинамид в N-метилникотинамид, который затем дополнительно метаболизируется в N-метил-2-пиридон-5-карбоксамид и N-метил-4-пиридон-5-карбоксамид, а затем выделяется из организма почками (Stern R.H. et al., 1992). При применении средних и высоких фармакологических доз (1–3 г) увеличивающаяся фракция никотиновой кислоты конъюгируется с глицином и затем выделяется почками. При повышении дозы препарата преобладает прямая почечная экскреция никотиновой кислоты (Petrack B. et al., 1966).
Никотиновая кислота ― препарат, модифицирующий липиды
Более 50 лет назад никотиновая кислота была введена в клиническую практику как первый препарат, модифицирующий липиды. Его статус среди растущего числа антидислипидемических препаратов изменился за эти годы. С повышением знаний о роли низкого уровня ХС ЛПВП в качестве фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, результаты исследований, которые свидетельствуют о том, что высокие дозы никотиновой кислоты повышают уровень ЛПВП, привело к повышению интереса к фармакологическим свойствам этого препарата. В настоящее время в различных фармацевтических компаниях разрабатываются новые препараты, действующие через рецептор никотиновой кислоты. Кроме того, в настоящее время проходят исследования новые препараты, которые нацелены на подавление реакции приливов, вызванной никотиновой кислотой, без воздействия на требуемые эффекты никотиновой кислоты (Bodor E.T., Offermanns S., 2008).