Платогрил® (Platogrel®)
Клопидогрель - 75 мг
фармакодинамика. Механизм действия. Клопидогрель относится к пролекарствам, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрель метаболизируется ферментами цитохрома P450 с образованием активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором P2Y12 и следующую опосредованную АДФ активацию комплекса гликопротеина GPIIb/IIIa, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Вследствие необратимого связывания влияние оказывается на тромбоциты на всю продолжительность их существования (около 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов соответствует скорости их обновления. Агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, отличными от АДФ, также подавляется путём блокады амплификации активации тромбоцитов путём высвобождения АДФ.
Поскольку активный метаболит образовывается при участии ферментов цитохрома P450, среди которых есть полиморфные или ингибирующиеся другими препаратами, не у всех пациентов может быть достигнуто адекватное подавление агрегации тромбоцитов.
Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата отмечается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет 40–60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Фармакокинетика
Всасывание. После перорального приема разовой и многоразовых кратных доз 75 мг/сут клопидогрель быстро всасывается. Средние пиковые концентрации в плазме крови неизмененного клопидогреля (около 2,2–2,5 нг/мл после одноразовой дозы 75 мг перорально) достигались приблизительно через 45 мин после приема дозы. Абсорбция составляет не менее 50% по данным экскреции метаболитов клопидогреля с мочой.
Распределение. Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы крови (98 и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.
Метаболизм. Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а к другому привлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксоклопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксоклопидогреля образуется тиоловое производное — активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредован ферментами CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 и CYP 2B6. Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.
Cmax в плазме крови активного метаболита в 2 раза выше после приёма одноразовой нагрузочной дозы 300 мг, чем данный показатель после 4 дней приёма 75 мг поддерживающей дозы. Cmax достигается приблизительно в течение 30–60 мин после приёма.
Выведение. Через 120 ч после приема внутрь меченного 14C клопидогреля у человека около 50% метки выводилось с мочой и около 46% — с калом. После приема разовой дозы 75 мг Т½ клопидогреля составляет около 6 ч. Т½ основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 ч после однократного и многократного применения препарата.
Фармакогенетика. CYP 2C19 принимает участие в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP 2C19.
Аллель CYP 2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 ответственны за большинство аллелей, ослабляющих функцию, у пациентов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) расы со сниженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, отмечают значительно реже. К ним относятся CYP 2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP 2C19, которые соответствуют сниженному метаболизму, отмечаются у 2% пациентов европеоидной расы, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов монголоидной расы. Сейчас существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP 2C19.
По данным применения клопидогреля в дозе 300 мг с последующим приемом дозы 75 мг/сут, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг/сут в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния) у пациентов с разными типами метаболизма CYP 2C19 (сверхбыстрым, интенсивным, промежуточным и сниженным) не выявлено существенных отличий показателей концентрации активного метаболита в крови и средних показателей подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 63–71% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц со сниженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ (5 мкМ АДФ) составлял 24% (24 ч) и 37% (день 5-й), по сравнению с ПАТ 39% (24 ч) и 58% (день 5-й) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% (24 ч) и 60% (день 5-й) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда у лиц со сниженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, того показатели ПАТ составляли 32% (24 ч) и 61% (день 5-й), которые были выше, чем у лиц со сниженным метаболизмом, которые получали дозы 300 мг/75 мг, и подобными показателям, полученным в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP 2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам доступных данных, надлежащий режим дозирования для этой группы не был определен.
Аналогично результатам, приведенным выше, есть дополнительные данные, что концентрация активного метаболита в крови снижалась на 28% у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72% у лиц со сниженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также уменьшалось, при этом разница в показателях ПАТ составляла 5,9 и 21,4% соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.
Есть данные, что при применении клопидогреля у лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом показатели частоты возникновения сердечно-сосудистых нарушений (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов были значительно выше, чем у лиц с интенсивным метаболизмом. По другим данным, частота возникновения сердечно-сосудистых нарушений достоверно не отличалась в зависимости от особенностей метаболизма.
Поэтому можно сделать вывод, что ни один из известных анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов со сниженным метаболизмом.
Особые категории пациентов. Фармакокинетику активного метаболита клопидогреля не исследовали у нижеуказанных особых категорий пациентов.
Почечная недостаточность. Изучение терапевтической активности ограничено у пациентов с почечной недостаточностью. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5–15 мл в минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, которые получали 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Печеночная недостаточность. Терапевтическая эффективность ограничивается печеночной недостаточностью средней степени из-за повышенного риска кровотечений. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.
Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP 2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP 2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. Фармакогенетика). Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.
вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:
• у больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 мес после возникновения), или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
• у больных с острым коронарным синдромом:
— с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
— с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение, которым показана тромболитическая терапия).
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, у которых отмечают по меньшей мере 1 фактор риска возникновения сосудистых событий, а также противопоказания к лечению антагонистами витамина К и низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.
взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста. Платогрил принимать перорально по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с АСК в дозе 75–325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 мес, а максимальный эффект наблюдался через 3 мес лечения.
Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель принимать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте от 75 лет начинать без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 нед. Польза от применения комбинации клопидогреля с АСК более 4 нед при этом заболевании не изучалась.
Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК в дозе 75–100 мг/сут (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
В случае пропуска приема дозы:
— если с момента необходимого приема очередной дозы прошло менее 12 ч, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;
— если прошло более 12 ч, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время, но не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.
Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и риском возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. Клопидогрель не следует применять у детей, поскольку нет данных об эффективности применения препарата у этой возрастной категории пациентов.
повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).
самой распространенной побочной реакцией, зафиксированной в клинических и постмаркетинговых исследованиях, было кровотечение, чаще всего оно возникало в первый месяц лечения.
При применении клопидогреля наблюдались побочные реакции, возникшие в процессе клинических исследований или были спонтанно зарегистрированы. Побочные реакции классифицированы согласно определенной частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В рамках каждого системно-органного класса нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия; редко — нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко — тромботическая тромоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы: очень редко — сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; частота неизвестна — перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрель) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, в частности у пациентов с HLA DRA4 подтипом (чаще у лиц японского происхождения).
Со стороны психики: очень редко — галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: нечасто — внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко — изменение вкусового восприятия, агевзия.
Со стороны органа зрения: нечасто — кровотечение в области глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).
Со стороны органа слуха и лабиринта: редко — вертиго (головокружение).
Со стороны сердца: частота неизвестна — синдром Kounis (вазоспастическая аллергическая стенокардия или аллергический инфаркт миокарда) в контексте реакции гиперчувствительности, вызванной клопидогрелем.
Со стороны сосудистой системы: часто — гематома; очень редко — тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто — носовое кровотечение; очень редко — кровотечения из респираторных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.
Со стороны ЖКТ: часто — желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; нечасто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко — ретроперитонеальные кровотечения; очень редко — желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения/кровоизлияние (с летальным исходом), панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — подкожное кровоизлияние/образования синяков; нечасто — сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко — буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема), острый генерализованный экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, макулопапулезная, эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).
Со стороны костно-мышечной системы: очень редко — костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.
Общие нарушения: часто — кровотечения в месте инъекции; очень редко — лихорадка.
Репродуктивная система, нарушения со стороны молочных желез: редко — гинекомастия.
Исследования: нечасто — продление времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.
кровотечение и гематологические расстройства. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата отмечают симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и других лекарственных средств, которые могут повышать риск кровотечения (например пентоксифиллин). Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в том числе стоматологу) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).
Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или длительности) кровотечения.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко отмечали случаи ТТП после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу и потому требует немедленного лечения, в том числе и проведения плазмафереза.
Приобретенная гемофилия. Есть сообщения о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогреля необходимо прекратить.
Недавно перенесенный ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Цитохром P450 2C19 (CYP 2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP 2C19 наблюдается более низкая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP 2C19 у пациента.
Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP 2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP 2C19 (см. Фармакокинетика и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Не исключено, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP 2C19, приводит к повышению уровня активного метаболита клопидогреля и повышение риска кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения с клопидогрелем сильных индукторов CYP2 C19 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Субстраты CYP 2C8. Необходимо с осторожностью назначать клопидогрель с лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP 2C8 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Перекрестные реакции между тиенопиридинами. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), потому что поступали сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридинами (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Тиенопиридины могут привести к развитию аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, как сыпь, ангионевротический отек, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. У пациентов с развитием аллергических и/или гематологических реакций в анамнезе при применении одного из тиенопиридинов повышается риск развития подобных или других реакций при применении других тиенопиридинов. Рекомендуется тщательное наблюдение пациента с известной аллергией на тиенопиридины.
Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нарушение функции печени. Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Вспомогательные вещества. Платогрил содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.
Особые предостережения по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо уничтожить согласно местным требованиям.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Поскольку нет клинических данных о применении клопидогреля в период беременности, нежелательно назначать препарат беременным (меры предосторожности).
Опыты на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.
Период кормления грудью. Неизвестно, экскретируется ли клопидогрель в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что он экскретируется в грудное молоко, поэтому при применении препарата Платогрил кормление грудью следует прекратить.
Фертильность. Исследования на животных не выявили негативного влияния клопидогреля на фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.
лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Вследствие потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина повышает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.
Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, которые одновременно применяют ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
АСК. АСК не меняет ингибиторное действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, продленного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Несмотря на это, есть опыт сочетанного применения клопидогреля и АСК до 1 года (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Гепарин. По имеющимся данным, клопидогрель не требовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических агентов и гепарина оценивалась у больных с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина в сочетании с АСК (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
НПВП. Одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении препарата с другими НПВП. Поэтому необходимо быть осторожными при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
СИОЗС. СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, поэтому необходимо придерживаться осторожности при их одновременном применении с клопидогрелем.
Одновременное применение других лекарственных средств
Индукторы CYP 2C19. Поскольку клопидогрель метаболизируется частично при помощи CYP 2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность этого фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля.
Рифампицин является сильным индуктором CYP 2C19, поэтому его прием приводит как к повышенному уровню активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может повысить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения с клопидогрелем сильных индукторов CYP 2C19 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Поскольку клопидогрель превращается в активный метаболит частично под действием CYP 2C19, то применение препаратов, которые снижают активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP 2C19 (см. Фармакокинетика и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
К умеренным или мощным ингибиторам CYP 2C19 относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол и эфавиренз.
Ингибиторы протонной помпы. Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сочетанном применении с клопидогрелем (как при одновременном приеме, так и при 12-часовом интервале между приемами этих двух препаратов) снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45% — нагрузочная доза и 40% — поддерживающая доза. Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39% — нагрузочная доза и на 21% — поддерживающая доза. Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелем будет вступать и эзомепразол.
Данные относительно клинических последствий этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий являются противоречивыми. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Менее выраженное снижение концентрации метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.
При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазматические концентрации активного метаболита уменьшились на 20% — нагрузочная доза и на 14% — поддерживающая доза. Это снижение сопровождалось снижением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 и 11% соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.
Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые снижают продуцирование кислоты в желудке, такие как, например, блокаторы Н2-рецепторов (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP 2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.
Взаимодействие с усиленной противовирусной терапией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Снижение влияния активного метаболита клопидогреля и снижение ингибирования тромбоцитов продемонстрировано у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусную терапию (АРТ), усиленную ритонавиром или кобицистатом. Несмотря на то что клиническая значимость этих результатов является неопределенной, существуют спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, которые получали усиленную АРТ и перенесли повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические явления при лечении клопидогрелем. При одновременном применении с ритонавиром экспозиция клопидогреля и среднее ингибирование тромбоцитов могут снижаться. Поэтому не следует одновременно применять клопидогрель с усиленной АРТ.
Комбинация с другими лекарственными средствами. Проведен ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не выявлено. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля осталась почти неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.
Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем.
Результаты исследований свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются CYP 2C, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.
Лекарственные средства, являющиеся субстратами CYP 2C8. Доказано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP 2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. Учитывая риск повышения концентрации в плазме крови, одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP 2C8 (например репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводили. Однако известно, что у пациентов, которые одновременно с клопидогрелем применяли другие препараты, включая диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень ХС, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, не отмечалось клинически значимого побочного действия.
Как и в случае с другими пероральными ингибиторами P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задержать и снизить абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость неизвестна. Следует рассмотреть применение парентерального антитромбоцитарного средства у пациентов с острым коронарным синдромом, нуждающихся в сочетанном приеме морфина или других агонистов опиоидов.
симптомы: возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями.
Лечение: симптоматическое.
Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено путем переливания тромбоцитарной массы.
при температуре не выше 25 °C.