РОЗАРТ

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. п/плен. оболочкой 5 мг блистер, № 30, № 90

Розувастатин 5 мг

№  UA/11647/01/01 от 19.08.2016 до 19.08.2021 По рецепту B

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер, № 30, № 90

Розувастатин 10 мг

№  UA/11647/01/02 от 19.08.2016 до 19.08.2021 По рецепту B

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер, № 30, № 90

Розувастатин 20 мг

№  UA/11647/01/03 от 19.08.2016 до 19.08.2021 По рецепту B

табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер, № 30, № 90

Розувастатин 40 мг

№  UA/11647/01/04 от 19.08.2016 до 19.08.2021 По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Механизм действия. Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник ХС. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровня ХС.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие. Розарт снижает повышенный уровень ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ и повышает уровни ХС ЛПВП. Он также снижает уровень аполипопротеина B (апоB), ХС неЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина A (апоA)-I (табл. 1). Розарт также уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общего ХС/ХС ЛПВП, ХС не ЛПВП/ХС ЛПВП и апоB/апоA-I.

Таблица 1. Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (откорректировано среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза N ХС ЛПНП Общий ХС ХС ЛПВП ТГ ХС неЛПВП апоB апоA-1
Плацебо 13 –7 –5 3 –3 –7 –3 0
5 17 –45 –33 13 –35 –44 –38 4
10 17 –52 –36 14 –10 –48 –42 4
20 17 –55 –40 8 –23 –51 –46 5
40 18 –63 –46 10 –28 –60 –54 0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала применения препарата, 90% максимального эффекта — через 2 нед. Максимальный эффект обычно достигается через 4 нед и продолжается дальше.

Фармакокинетика

Всасывание. Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение. Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза ХС и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет около 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин повергается незначительному метаболизму (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома P450. Основным задействованным изоферментом является CYP 2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе всосавшееся и невсосавшееся действующее вещество), остальное выводится с мочой. Около 5% выводится с мочой в неизмененном виде. T½ из плазмы крови составляет около 19 ч и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Не выявлено клинического значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна таковой у взрослых добровольцев (см. Дети).

Раса. Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax примерно в 2 раза выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной расы.

Нарушения функции почек. В исследовании у пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью не отмечено. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании с различной степенью нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлд — Пью. Однако у двух пациентов, которые набрали 8 и 9 по шкале Чайлд — Пью, системная экспозиция была как минимум в 2 раза выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина у пациентов, состояние которых оценивается в более чем 9 баллов по шкале Чайлд — Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA экспозиция розувастатина (AUC) повышенная по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521TT или ABCG2 с.421CC. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять низшую дозу препарата Розарт.

Дети. Фармакокинетические параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10–17 лет полностью не определены. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина (в форме таблеток) с участием 18 пациентов детского возраста показало, что экспозиция препарата у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

ПОКАЗАНИЯ

лечение гиперхолестеринемии. Взрослым, подросткам и детям в возрасте старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) как дополнение к диете, когда соблюдения диеты и применения других немедикаментозных средств (например физических упражнений, уменьшения массы тела) недостаточно.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим гиполипидемическим средствам лечения (например аферез ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение нецелесообразно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. Фармакодинамика), в дополнение к коррекции других факторов риска.

ПРИМЕНЕНИЕ

перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться и во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями общепринятых инструкций.

Препарат Розарт можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.

Лечение гиперхолестеринемии. Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые ранее не применяли статины, так и переведенных на препарат с приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровень ХС у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития побочных реакций. В случае необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 нед (см. Фармакодинамика). Учитывая то, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при более низких дозах (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), окончательно титровать дозу до 40 мг стоит только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности, у больных с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В начале приема препарата в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалистов.

Профилактика нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг/сут (см. Фармакодинамика).

Пациенты пожилого возраста. Рекомендованная начальная доза для пациентов в возрасте >70 лет составляет 5 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Другой коррекции дозы с учетом возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.

Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени, которые оценивались в 7 или менее баллов по шкале Чайлд — Пью, повышение системной экспозиции розувастатина не отмечено. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд — Пью системная экспозиция возросла (см. Фармакокинетика). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Опыт применения препарата у пациентов, которые набрали более 9 баллов по шкале Чайлд — Пью, отсутствует. Розарт противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Раса. У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг; доза 40 мг таким пациентам противопоказана.

Генетический полиморфизм. Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. Фармакокинетика). Пациентам с наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять более низкую суточную дозу препарата.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии. Рекомендованная начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Одновременное применение. Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении Розарта с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, в случае необходимости, временно прервать терапию препаратом Розарт. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств с Розартом избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и соответствующим образом откорректировать дозу Розарта (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Дети. Применение препарата у детей должен проводить только специалист.

Применять у детей и подростков в возрасте 10–17 лет (мальчики на стадии развития II и выше по Таннеру и девушки, у которых менструации начались менее года назад).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг/сут. Препарат обычно следует принимать перорально в дозах 5–20 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу необходимо в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, следуя рекомендациям по лечению детей (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать и во время лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах выше 20 мг в этой популяции не исследовали.

Таблетки по 40 мг не применяют детям.

Дети в возрасте до 10 лет. Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов (в возрасте 8–10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, препарат не рекомендуется применять у детей в возрасте до 10 лет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

  • повышенная чувствительность к розувастатину или какому-либо вспомогательному веществу;
  • активное заболевание печени, в том числе устойчивое повышение уровня плазменных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение трансаминаз в плазме крови более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН);
  • тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
  • миопатия;
  • одновременный прием циклоспорина;
  • период беременности и кормления грудью, а также женщины репродуктивного возраста, которые не применяют соответствующие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, обусловливающими развитие миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относят:

  • нарушение функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин);
  • гипотиреоз;
  • наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
  • наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
  • злоупотребление алкоголем;
  • состояния, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;
  • принадлежность пациента к монголоидной расе;
  • одновременное применение фибратов.

См. также разделы ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

нежелательные явления, которые отмечаются при применении розувастатина, обычно легкие и временные.

В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших Розарт, вышли из исследования из-за побочных реакций.

В табл. 2 представлен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам.

По частоте побочные реакции распределены следующим образом: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 2

Системно-органный класс Часто Нечасто Редко Очень редко Частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы     Тромбоцитопения    
Со стороны иммунной системы     Реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек    
Эндокринные расстройства Сахарный диабет1        
Психические расстройства         Депрессия
Со стороны нервной системы Головная боль, головокружение     Полинейропатия, потеря памяти Периферическая нейропатия, расстройства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары)
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения         Кашель, одышка
Со стороны пищеварительной системы Запор, тошнота, боль в животе   Панкреатит   Диарея
Со стороны гепатобилиарной системы     Повышение уровня печеночных трансаминаз Желтуха, гепатит  
Со стороны кожи и подкожной клетчатки   Зуд, сыпь, крапивница     Синдром Стивенса — Джонсона
Со стороны скелетных мышц и соединительной ткани Миалгия   Миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз Артралгия Нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия
Со стороны почек и мочевыделительной системы       Гематурия  
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез       Гинекомастия  
Общие нарушения и состояние места введения Астения       Отек

1Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень ТГ, АГ в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки. Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более отмечены у <1% пациентов в некоторых временных точках в ходе применения препарата в дозах 10 и 20 мг и у примерно 3% — при дозе 40 мг. Небольшое повышение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + выявлено при дозе 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, в настоящее время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по имеющимся данным частота ее низкая.

Влияние на скелетные мышцы. Поражения скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с ОПН или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах >20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение уровня креатинкиназы (КК); в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. Если уровень КК повышен (>5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие побочные эффекты: расстройство половой функции; отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе пострегистрационного применения розувастатина идентифицирована такая нежелательная реакция, как летальная или нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в пострегистрационный период сообщалось о нарушениях когнитивных функций (например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время до появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и до исчезновения симптомов (медиана — 3 нед).

Дети. Повышение уровня КК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобным таковому у взрослых.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

влияние на почки. Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся более высокими дозами розувастатина, в том числе 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. Для пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетные мышцы. Нарушения со стороны скелетных мышц, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно выше 20 мг. Единичные случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, которая клинически проявляется устойчивой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня КК в плазме крови, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В этом случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Уровень КК. Уровень КК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если начальные уровни КК значительно повышены (>5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что начальное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, применение препарата начинать не следует.

Перед началом лечения. Розарт, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

  • нарушение функции почек;
  • гипотиреоз;
  • наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
  • наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
  • злоупотребление алкоголем;
  • возраст >70 лет;
  • ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика);
  • одновременное применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные уровни КК значительно повышены (>5 раз выше ВГН), лечение начинать не следует.

В период лечения. Пациентам следует немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровень КК. Применение препарата следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (>5 раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КК ≤5 ВГН). В случае исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно восстановить терапию препаратом Розарт или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровень КК у бессимптомных пациентов не требуется. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями иммуноопосредованной некротизирующей миопатии являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в плазме крови, которое сохраняется даже после отмены статинов.

В клинических исследованиях не получено доказательств повышенного воздействия на скелетные мышцы у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять Розарт в сочетании с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата Розарт в сочетании с фибратами или ниацином нужно тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Розарт не следует применять у пациентов с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розарт следует с осторожностью применять у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проводить биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 мес после него. Применение препарата Розарт следует прекратить или снизить дозу, если уровень трансаминаз в плазме крови более чем в 3 раза превышает ВГН. Частота сообщений о серьезных явления со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию препаратом Розарт.

В пострегистрационный период изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения препаратом Розарт развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить прием препарата. Если других причин не выявлено, не следует возобновлять лечение препаратом.

Раса. Исследования фармакокинетики свидетельствуют о повышении экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно в 2 раза по сравнению с представителями европеоидной расы. Для таких пациентов необходима коррекция дозы препарата Розарт (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для пациентов азиатского происходжения начальная доза Розарта должна составлять 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови была отмечена у пациентов монголоидной расы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Следует принять во внимание возросшую системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы. Повышенная системная экспозиция розувастатина отмечена у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует оценить как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Розарт у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Розарта у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Розарта не скорректирована (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Непереносимость лактозы. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.

Интерстициальная болезнь легких. При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (повышенная утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет. Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которые подвержены высокому риску развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Этот риск, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому он не должен быть основанием для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень ТГ, АГ) следует проводить как клинический, так и биохимический контроль по национальным инструкциями.

Согласно доступным данным зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л.

Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина отмечено повышение HbA1c и уровня глюкозы в плазме крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития диабета.

Розувастатин в качестве монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Розарт и других лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.

Дети. Оценка линейного роста (рост), массы тела, индекса массы тела и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру в возрасте 10–17 лет, которые принимали розувастатин, ограничена периодом, составляющим 1 год. После 52 нед исследуемого лечения влияния на рост, массу тела, индекс массы тела или половое созревание не выявлено (см. Фармакодинамика). Опыт клинических исследований применения препарата у детей и подростков ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны.

Согласно доступным данным у детей и подростков, которые принимали розувастатин в течение 52 нед, повышение уровня КК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности отмечали чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Применение в период беременности или кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных по токсическому воздействию на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, которым требуется лечение препаратом Розарт, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении препарата в грудное молоко у человека нет (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследований по определению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Однако, учитывая фармакодинамические свойства, маловероятно, что Розарт влияет на такую способность. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения в период лечения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

влияние сопутствующих препаратов на розувастатин. Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата Розарт с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и повышению риска миопатии (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, табл. 3).

Циклоспорин. В период сочетанного применения розувастатина и циклоспорина значение AUC первого были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые выявлены у здоровых добровольцев (см. табл. 3). Розарт противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. табл. 3). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной оценки коррекции дозы препарата Розарт, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, см. табл. 3).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, за счет того, что они могут вызывать развитие миопатии, когда их применять отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб. Одновременное применение препарата в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. табл. 3). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Антацидные препараты. Одновременное применение препарата с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 ч после приема препарата Розарт. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин. Одновременное применение розувататина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax — на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома P450. Результаты доступных исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома P450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного P450, не ожидается. Не выявлено клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2C9 и CYP 3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2A6 и CYP 3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. При необходимости применения препарата Розарт с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу препарата Розарт следует корректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение Розарта следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу препарата Розарт следует корректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза Розарта составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза), при одновременном применении с циклоспорином — 5 мг (увеличение в 7,1 раза).

Таблица 3. Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания величины) по опубликованным данным клинических исследований

Режим дозирования лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина*
Циклоспорин, от 75 мг 2 раза в сутки до 200 мг 2 раза в сутки, 6 мес 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней ↑7,1 раза
Атаназавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней 10 мг, разовая доза ↑3,1 раза
Симепривир 150 мг 1 раз в сутки, 7 дней 10 мг, разовая доза ↑2,8 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней 20 мг 1 раз в сутки, 7 дней ↑2,1 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 80 мг, разовая доза ↑1,9 раза
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней 10 мг, разовая доза ↑1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки, 7 дней ↑1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней 10 мг, разовая доза ↑1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки Неизвестно ↑1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней 10 мг, разовая доза ↑1,4 раза
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней ↑1,2 раза
Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней 10 мг, разовая доза
Алеглитазар 0,3 мг 7 дней 40 мг 7 дней
Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней 10 мг, разовая доза
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней 10 мг 7 дней
Рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней 20 мг, разовая доза
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 80 мг, разовая доза
Флюконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней 80 мг, разовая доза
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 80 мг, разовая доза ↓20%
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней 20 мг, разовая доза ↓47%

*Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение ↓.

**Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах препарата розувастатина, в таблице представлены наиболее значимые соотношения.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина K. Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения препарата Розарт или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина K (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Отмена приема препарата Розарт или уменьшение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия. Одновременное применение препарата Розарт и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно применяют розувастатин и гормонозаместительную терапию, нет, поэтому нельзя исключить подобный эффект. Однако комбинацию широко применяли у женщин в рамках клинических исследований и она переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства. По данным специальных исследований взаимодействия, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Лопинавир/ритонавир. В фармакологическом исследовании одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно 2- и 5-кратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Cmax для розувастатина соответственно. Взаимодействие между Розартом и другими ингибиторами протеазы не изучали.

Дети. Исследования взаимодействия проводили только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

специфического лечения передозировки нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и, при необходимости, провести поддерживающие мероприятия. Необходимо контролировать функции печени и уровень КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 25 °C.

Дата добавления: 08.09.2017 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой