ЯНУМЕТ

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. п/о 550 мг блистер, № 56

Ситаглиптин 50 мг
Метформин 500 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат.

Оболочка таблетки: краситель Опадрай II 85F94203 розовый.
Состав красителя: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

№  UA/11003/01/01 от 04.08.2015 до 04.08.2020 По рецепту A

табл. п/о 900 мг блистер, № 56

Ситаглиптин 50 мг
Метформин 850 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат.

Оболочка таблетки: Опадрай II 85F94182 розовый.
Состав красителя: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

№  UA/11003/01/02 от 04.08.2015 до 04.08.2020 По рецепту A

табл. п/о 1050 мг блистер, № 56

Ситаглиптин 50 мг
Метформин 1000 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат.

Оболочка таблетки: Опадрай II 85F15464 красный.
Состав красителя: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

№  UA/11003/01/03 от 04.08.2015 до 04.08.2020 По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Янумет представляет собой комбинацию двух гипогликемизирующих препаратов с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, которая предназначена для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа: ситаглиптина, ингибитора дипептидилпептидазы (ДПП)-4, и метформина гидрохлорида, представителя класса бигуанидов.

Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, который применяют для лечения при сахарном диабете II типа. Фармакологические эффекты ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида (ГПП)-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также угнетает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, снижая таким образом синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от такового производных сульфонилмочевины, стимулирующих высвобождение инсулина и при низких уровнях глюкозы в крови, что вызывает развитие сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом II типа, но и у здоровых добровольцев. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов — ДПП-8 или ДПП- 9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR)-γ, ингибиторов α-гликозидазы и аналогов амилина.

В ходе двухдневного исследования с участием здоровых добровольцев ситаглиптин в монорежиме повышал концентрацию активного ГПП-1, тогда как метформин в монорежиме на подобном уровне повышал концентрации активного и общего ГПП-1.

Одновременное введение ситаглиптина и метформина оказывало дополнительный усиливающий эффект на концентрацию активного ГПП-1. Ситаглиптин, в отличие от метформина, повышал концентрацию активного ГИП.

Метформин. Этот препарат группы бигуанидов оказывает гипогликемическое действие, снижая базальный и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме крови, не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии.

Метформин снижает синтез глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и умеренно повышает чувствительность к инсулину в мышцах путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтазу. Метформин усиливает транспортную способность определенных типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и -4).

Исследование TECOS было рандомизированным исследованием с участием 14 671 пациента с HbA1c от ≥6,5 до 8,0% с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, которые получали ситаглиптин (7332) 100 мг/сут (или 50 мг/сут, если базовая расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) была ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2), или плацебо (7339), оба препарата были добавлены к стандартной терапии с учетом уровня HbA1c и факторов риска сердечно-сосудистой системы. Пациентов с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2 в исследование не включали. В исследование было включено 2004 пациента в возрасте ≥75 лет и 3324 пациентов с почечной недостаточностью (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2).

В ходе исследования средняя разница HbA1c при применении ситаглиптина и плацебо составила 0,29% (0,01), 95% ДИ (-0,32; -0,27) p<0,001.

Первичной конечной точкой для сердечно-сосудистой системы были сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные конечные точки для сердечно-сосудистой системы: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт; первое появление отдельных компонентов первичной конечной точки; смертность от всех причин; госпитализация по поводу сердечной недостаточности.

После наблюдения в среднем в течение 3 лет ситаглиптин при добавлении к стандартной терапии не повышал риск серьезных побочных сердечно-сосудистых явлений или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с обычным лечением без ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2-го типа (табл. 1).

Таблица 1. Частота композитных и основных вторичных сердечно-сосудистых конечных точек

  Ситаглиптин 100 мг Плацебо Относительный риск

(95% ДИ)

p-значени准
N (%) Частота возникновения на 100 пациенто-лет* N (%) Частота возникновения на 100 пациенто-лет*
Анализ популяции всех пациентов, которые начали получать лечение
Количество пациентов 7332 7339 0,98

(0,89–1,08)

<0,001
Первичная композитная конечная точка

(Сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии)

839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
Вторичная композитная конечная точка

(Сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт)

745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99

(0,89–1,10)

<0,001
Вторичная конечная точка
Сердечно-сосудистая смерть 380

(5,2)

1,7 366 (5,0) 1,7 1,03

(0,89–1,19)

0,711
Все случаи инфаркта миокарда (со смертельным исходом и без) 300

(4,1)

1,4 316 (4,3) 1,5 0,95

(0,81–1,11)

0,487
Все случаи инсульта (со смертельным исходом и без) 178

(2,4)

0,8 183 (2,5) 0,9 0,97

(0,79–1,19)

0,760
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии 116

(1,6)

0,5 129 (1,8) 0,6 0,90

(0,70–1,16)

0,419
Смерть по любой причине 547

(7,5)

2,5 537 (7,3) 2,5 1,01

(0,90–1,14)

0,875
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности* 228

(3,1)

1,1 229 (3,1) 1,1 1,00

(0,83–1,20)

0,983

*Заболеваемость на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 х (общее количество больных с ≥1 явлением в течение соответствующего периода применения препарата на общее число пациенто-лет последующего наблюдения).

На основании модели Cox, стратифицированной по региону. Для составных конечных точек р-значения соответствуют критерию поиска не меньшей эффективности, чтобы продемонстрировать, что отношение риска составляет <1,3. Для всех остальных конечных точек р-значения соответствуют критерию различий в показателях рисков.

Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учетом исходных данных о сердечной недостаточности в анамнезе на начальном уровне.

Фармакокинетика. Механизм действия. Комбинированные таблетки Янумет (ситаглиптин/метформина гидрохлорид) по 50 мг/500 мг и 50 мг/1000 мг являются биоэквивалентными при раздельном приеме соответствующих доз ситаглиптина фосфата (Янувия) и метформина гидрохлорида.

С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с минимальной и максимальной дозой метформина таблеткам с промежуточной дозой метформина (850 мг) была также свойственна биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.

Всасывание. Ситаглиптин. После приема дозы 100 мг у здоровых добровольцев ситаглиптин быстро всасывался и достигал пиковых концентраций в плазме крови (медиана Тmax) через 1–4 ч после введения, тогда как средний показатель AUC ситаглиптина в плазме крови составлял 8,52 мкмоль·ч, а Cmax — 950 нмоль. Биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Показатель AUC ситаглиптина в плазме крови повышается пропорционально дозе. Пропорциональность дозе не установлена для показателей Cmax и C0–24max более пропорциональна дозе, тогда как С0–24 менее пропорциональна дозе).

Метформина гидрохлорид. После приема метформина Tmax достигается через 2,5 ч. Биодоступность метформина гидрохлорида при применении натощак в дозе 500 мг составляет 50–60%. После приема внутрь неабсорбированная фракция, которая выделяется с калом, составляет 20–30%.

Всасывание метформина после перорального приема имеет насыщаемый и неполный характер. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейная. При стандартных дозах и схемах применения метформина стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Cmax в плазме крови не превышала 4 мкг/мл даже при применении в максимальных дозах.

Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения Cmax в плазме крови примерно на 40%, снижением значения AUC примерно на 25%, а также 35-минутной задержкой в достижении Cmax в плазме крови (Tmax) после однократного приема метформина в дозе 850 мг с пищей. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических показателей не установлена.

Распределение.

Ситаглиптин. Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция ситаглиптина, которая обратимо связывается с белками плазмы крови, относительно невелика (38%).

Метформин. Связывания метформина с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Cmax в крови ниже, чем Cmax в плазме крови, и достигается за одинаковый промежуток времени. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63–276 л.

Метаболизм.

Ситаглиптин. Примерно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой, метаболическая трансформация препарата минимальна.

После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Выявлены в незначительной концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, которые не участвуют в плазменной ДПП-4-ингибирующей активности ситаглиптина. В исследованиях in vitro главным ферментом, который отвечает за ограниченную метаболическую трансформацию ситаглиптина, был признан изофермент системы цитохрома CYP 3A4, кроме того, определенное участие принимает изофермент CYP 2C8. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин не подавляет изоферменты CYP 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, IA2, 2C19 и 2B6 и не индуцирует изоферменты СYP 3А4 и 1А2.

Метформин. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболиты в человеческом организме не выявлены.

Выведение.

Ситаглиптин. После приема 14С-меченного ситаглиптина внутрь практически вся введенная радиоактивность выводится из организма в течение 1 нед, в том числе 13% — через кишечник и 87% — с мочой. Т½ ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 ч, почечный клиренс — около 350 мл/мин. Ситаглиптин может накапливаться в минимальных количествах и только после многократного приема.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции за счет механизма активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), которые участвуют в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (как субстрат), однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом OCT-2 или ОАТ-1 или транспортеров РЕРТ1/2, не ингибирует транспорт, опосредованный ОАТ3 или р-гликопротеином. Ситаглиптин слабо влияет на концентрацию в плазме крови дигоксина, поэтому, возможно, является слабым ингибитором р-гликопротеина.

Метформин. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин; это означает что препарат выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема Т½ составляет около 6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего Т½ увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты с сахарным диабетом II типа.

Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом II типа подобна таковой у здоровых добровольцев.

Метформин. При сохраненной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторного приемов метформина у больных сахарным диабетом II типа и здоровых добровольцев одинаковые; кумуляции препарата при применении в терапевтических дозах не происходит.

Пациенты с нарушением функции почек.

Янумет. Янумет не следует назначать пациентам с нарушением функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью отмечали увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови примерно в 2 раза, а у лиц с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) почечной недостаточности значение AUC возрастало в 4 раза по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев. Ситаглиптин очень умеренно выводится во время гемодиализа (за сеанс гемодиализа продолжительностью 3–4 ч, который начинали через 4 после введения дозы, из организма выводилось примерно 13,5% принятой дозы ситаглиптина).

Метформин. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина) Т½ из плазмы крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени.

Ситаглиптин. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (≤9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы ситаглиптина не требуется. Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Поскольку ситаглиптин выделяется преимущественно почками, не ожидается влияния на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Метформин. Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста пациента. Возраст не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. У пациентов пожилого возраста (65–80 лет) концентрация ситаглиптина в плазме крови на 19% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

ПОКАЗАНИЯ

для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа: Янумет показан:

  • как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне монотерапии метформином в максимальной переносимой дозе, а также пациентам, которые уже получают лечение комбинацией ситаглиптина и метформина.
  • в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок пациентам, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне терапии метформином в максимальной переносимой дозе и сульфонилмочевиной.
  • в комбинации с агонистами гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ) (например тиазолидиндионом) (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок пациентам, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне терапии метформином в максимальной переносимой дозе и агонистом PPAR-γ.
  • пациентам, принимающим инсулин (комбинация трех препаратов), как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у пациентов, не достигших адекватного контроля на фоне лечения стабильной дозой инсулина и метформином.

ПРИМЕНЕНИЕ

Янумет обычно применяют 2 раза в сутки во время еды, с постепенным повышением дозы для минимизации возможных побочных эффектов со стороны ЖКТ, которые характерны для метформина.

Режим дозирования Янумета подбирают индивидуально, исходя из проводимой терапии, эффективности и переносимости, но не выше максимальной рекомендованной суточной дозы ситаглиптина — 100 мг.

Имеющиеся дозировки препарата:

50 мг ситаглиптина/500 мг метформина гидрохлорида;

50 мг ситаглиптина/850 мг метформина гидрохлорида;

50 мг ситаглиптина/1000 мг метформина гидрохлорида.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином в максимально переносимой дозе. Начальная рекомендованная доза Янумета для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином, должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптина 100 мг (по 50 мг 2 раза в сутки) плюс текущую дозу метформина.

Для пациентов, которые переходят из одновременного приема ситаглиптина и метформина. При переходе с лечения ситаглиптином и метформином как монопрепаратами начальная доза Янумета должна быть эквивалентной дозе, в которой пациенты применяли отдельно ситаглиптин и метформин.

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении максимально переносимой дозой метформина и производным сульфонилмочевины. Доза Янумета должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптина 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозу метформина. Пациентам, принимающим Янумет в сочетании с сульфонилмочевины, может потребоваться ниже доза сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии.

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении комбинацией метформина в максимальной переносимой дозе и агониста PPAR-γ.

Доза Янумета должна обеспечить суточную дозу ситаглиптина 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозу метформина.

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении комбинацией инсулина и метформина в максимальной переносимой дозе.

Доза Янумета должна обеспечить суточную дозу ситаглиптина 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозу метформина. При применении Янумета с инсулином будет целесообразным снизить текущую дозу инсулина для снижения риска развития гипогликемии.

Пациенты должны продолжать придерживаться специальной диеты с адекватным распределением потребления углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны продолжать придерживаться низкокалорийной диеты.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек. Коррекция дозы препарата для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина ≥60 мл/мин) не требуется. Янумет не следует назначать пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <60 мл/мин).

Нарушение функции печени. Янумет не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста. Поскольку метформин и ситаглиптин выделяются почками, Янумет следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста. Для предупреждения связанного с метформином лактоацидоза необходимо контролировать функцию почек, особенно у лиц пожилого возраста.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

  • известная повышенная чувствительность к ситаглиптина фосфату, метформина гидрохлориду или к любому другому компоненту препарата;

Диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома.

Почечная недостаточность средней или тяжелой степени (клиренс креатинина <60 мл/мин).

Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек: дегидратация, тяжелые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ.

Острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как сердечная или легочная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.

Нарушение функции печени.

Острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.

Период кормления грудью.

Сахарный диабет I типа.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

не проводились клинические исследования терапии препаратом Янумет, однако была продемонстрирована биоэквивалентность Янумета с ситаглиптином и метформином, применяемых одновременно (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и аллергические реакции. Сообщалось о гипогликемии при применении препарата в комбинации с сульфонилмочевиной (13,8%) и инсулином (10,9%).

Ситаглиптин и метформин

Побочные реакции указано по терминологии MedDRA, подано по классам систем органов и абсолютной частотой (табл. 2). Частота возникновения определена: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (> 1/1 000, <1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица 2. Частота возникновения побочных реакций определена на основе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетингового наблюдения

Побочная реакция Частота
Нарушения со стороны иммунной системы
Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции*, Частота неизвестна
Нарушения метаболизма
Гипогликемия Часто
Нарушения со стороны нервной системы  
Сонливость Нечасто
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Интерстициальное заболевание легких* Частота неизвестна
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Диарея Нечасто
Тошнота Часто
Метеоризм Часто
Запор Нечасто
Боль в верхнем отделе ЖКТ Нечасто
Рвота Часто
Острый панкреатит*†‡ Частота неизвестна
Летальный и нелетальный геморрагический и некротизирующий панкреатит* Частота неизвестна
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Зуд* Нечасто
Ангионевротический отек* Частота неизвестна
Сыпь* Частота неизвестна
Крапивница* Частота неизвестна
Кожный васкулит* Частота неизвестна
Эксфолиативные состояния кожи, включая синдром Стивенса — Джонсона* Частота неизвестна
Булезный пемфигоид* Частота неизвестна
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Артралгия* Частота неизвестна
Миалгия* Частота неизвестна
Боль в конечностях* Частота неизвестна
Боль в спине* Частота неизвестна
Артропатия* Частота неизвестна
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
Нарушение функции почек* Частота неизвестна
ОПН* Частота неизвестна

*Побочные реакции идентифицированы в ходе постмаркетингового наблюдения.

См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

См. Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS ниже.

Описание отдельных побочных реакций. Нижеуказанные побочные реакции чаще наблюдались во время комбинированного применения ситаглиптина и метформина с другими гипогликемизирующими лекарственными средствами, чем во время отдельного применения ситаглиптина и метформина:

гипогликемия (частота неизвестна с сульфонилмочевиной или инсулином);

запор (часто с сульфонилмочевиной);

периферический отек (часто с пиоглитазоном);

головная боль и сухость во рту (нечасто с инсулином).

Ситаглиптин

В ходе исследования применения ситаглиптина 100 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо сообщалось о головной боли, гипогликемии, запоре и головокружении. О таких побочных реакциях, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата, сообщалось по крайней мере в 5% случаев: инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Кроме того, об остеоартрите и боли в конечностях сообщалось нечасто (на 0,5% больше у лиц, принимавших ситаглиптин, по сравнению с контрольной группой).

Метформин. В ходе клинических исследований и постмаркетингового изучения терапии метформином сообщалось об очень частых случаях побочных реакций со стороны ЖКТ. Тошнота, рвота, диарея, боль в области ЖКТ и потеря аппетита возникали очень часто в начале лечения и в большинстве случаев исчезали внезапно. Также сообщалось о металлическом привкусе (часто); лактоацидозе, нарушении функции печени, гепатите, крапивнице, эритеме, зуде (очень редко). Длительное лечение метформином связано со снижением абсорбции витамина В12, что очень редко может приводить к клинически значимому дефициту витамина В12 (например до мегалобластной анемии).

Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS. Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина TECOS охватывало 7332 пациента, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг/сут (или 50 мг/сут, если рСКФ составляла ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2) и 7339 пациентов, получавших плацебо. Оба препарата были добавлены к основной терапии в соответствии с региональными стандартами и с учетом уровней HbA1c и факторов риска для сердечно-сосудистой системы. Общая частота серьезных побочных явлений у пациентов, получавших ситаглиптин, была сходна с таковой у пациентов, получавших плацебо.

Среди пациентов, получавших инсулин и/или сульфонилмочевину на этапе включения, частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 2,7% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, получавших плацебо; среди пациентов, не получавших инсулин и/или сульфонилмочевину на этапе включения, частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 1,0% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,7% в группе плацебо. Частота подтвержденных случаев панкреатита составила 0,3% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,2% в группе плацебо.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

препарат Янумет не применяют для лечения у пациентов с сахарным диабетом I типа или диабетическим кетоацидозом.

Острый панкреатит. Прием ингибиторов DPP-4 ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерных симпоматах острого панкреатита — постоянная сильная боль в животе. Купирование симптомов панкреатита наблюдалось после отмены ситаглиптина (с поддерживающей терапией или без нее), но сообщалось об очень редких случаях некротического или геморрагического панкреатита и/или смерти. В случае подозрения на панкреатит следует прекратить применение препарата Янумет и других лекарственных средств, которые могут спровоцировать острый панкреатит. Пациентам с панкреатитом в анамнезе следует проявлять осторожность.

Лактоацидоз. Лактоацидоз возникает очень редко, но является серьезным состоянием (при отсутствии неотложной помощи высока смертность). Чаще всего сообщалось о развитии лактоацидоза при применении метформина у пациентов с диабетом и тяжелой почечной недостаточностью. Для предупреждения развития лактоацидоза необходимо оценить факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и состояния, сопровождающиеся гипоксией.

Лактоацидоз характеризуется ацидозным диспноэ, абдоминальной болью и гипотермией, после чего развивается кома. Лабораторные показатели: снижение рН крови, уровень лактата в плазме крови >5 ммоль/л и увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват. При подозрении на развитие лактоацидоза лечение следует отменить и немедленно госпитализировать пациента (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА). Лактоацидоз может проявляться в виде мышечных судорог, нарушения пищеварения, боли в животе и тяжелой астении. Пациентам следует немедленно сообщить врачу о возникновении таких реакций, особенно, если раньше пациенты хорошо переносили применения препарата. В таких случаях необходимо временно прекратить применение препарата до выяснения ситуации. Терапию следует возобновлять после оценки соотношения польза/риск в индивидуальных случаях и оценки функции почек.

Гипогликемия. Гипогликемия не развивается при лечении только Януметом при обычных обстоятельствах, однако возможна на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации затраченных калорий или при одновременном приеме других гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины и инсулина) или алкоголя. В большей степени развитию гипогликемии подвержены лица пожилого возраста и истощенные, злоупотребляющие алкоголем, а также пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью. Гипогликемию трудно распознать у больных пожилого возраста и пациентов, принимающих блокаторы β-адренорецепторов.

При приеме препарата Янумет в комбинации с инсулином и сульфонилмочевиной возникает риск возникновения гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии следует применять сульфонилмочевину или инсулин в более низкой дозе.

Функция почек. Метформин и ситаглиптин выделяются преимущественно почками. Риск связанного с метформином лактацидоза повышается при прогрессировании почечной недостаточности, поэтому необходимо регулярно определять концентрацию креатинина в плазме крови:

— пациентам с нормальной функцией почек — не менее 1 раза в год;

— пациентам с клиренсом креатинина на нижней границе нормы и лицам пожилого возраста — не менее 2–4 раз в год.

У пациентов пожилого возраста сниженная функция почек наблюдается часто и имеет бессимптомное течение. С осторожностью следует проводить лечение при ухудшении функции почек, например при назначении антигипертензивных препаратов, диуретиков или НПВП.

Реакции гиперчувствительности. Постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин, включают: анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные состояния кожи, включая синдром Стивенса — Джонсона. Такие реакции возникали в течение первых 3 мес применения ситаглиптина и иногда — после применения первой дозы. При наличии подозрений по развитию реакций гиперчувствительности следует отменить препарат Янумет, оценить другие потенциальные причины реакций и назначить альтернативное лечение диабета.

Хирургические вмешательства. Поскольку препарат Янумет содержит метформин, следует прекратить лечение за 48 ч до проведения планового хирургического вмешательства с общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Прием Янумета возобновляют не ранее чем через 48 ч и только после лабораторного подтверждения нормальной функции почек.

Применение йодосодержащих контрастных препаратов. Внутрисосудистое введение контрастных веществ на основе йода у пациентов, принимающих метформин, может приводить к почечной недостаточности, ассоциирующейся с лактоацидозом. Поэтому прием Янумета временно прекращают перед проведением радиологического исследования и возобновляют не ранее чем через 48 ч при условии лабораторного подтверждения нормальной функции почек.

Изменение клинического статуса пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом II типа. Если у пациента с контролируемым сахарным диабетом II типа при приеме препарата Янумет появляются патологические отклонения лабораторных показателей или клинические заболевания (особенно неустановленные и те, которые не поддаются четкой идентификации), необходимо немедленно исключить кетоацидоз или лактоацидоз по результатам анализа плазмы крови на электролиты и кетоны, по уровню глюкозы, а также (по показаниям) рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейший прием препарата Янумет отменяют и принимают меры по коррекции ацидоза.

Другие меры. Пациентам необходимо соблюдать диету, равномерно принимая углеводы в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать придерживаться низкокалорийной диеты. Необходимо регулярно контролировать показатели углеводного обмена больных.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Надлежащих данных по применению ситаглиптина у беременных нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность ситаглиптина в высоких дозах.

Имеющиеся ограниченные данные, указывающие на то, что применение метформина у беременных не ассоциируется с повышенным риском врожденных аномалий развития плода/ребенка. Исследования метформина на животных не демонстрируют вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

Янумет не следует применять в период беременности. Если пациентка желает забеременеть или уже забеременела, лечение Януметом необходимо как можно скорее прекратить и перейти на инсулинотерапию.

Кормление грудью. Метформин в небольших количествах проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли ситаглиптин в грудное молоко. Поэтому Янумет нельзя применять женщинам в период кормления грудью.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Янумет для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не изучали.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Янумент не влияет или влияет крайне слабо на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Однако следует учитывать, что при применении ситаглиптина отмечали головокружение и сонливость, поэтому следует быть осторожным при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Кроме того, пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении Янумета в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у больных сахарным диабетом II типа.

Алкоголь. Острая алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно в случаях голодания или соблюдения низкокалорийной диеты, а также при печеночной недостаточности. При лечении препаратом Янумет следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих спирт.

Диуретики. Диуретики, особенно петлевые диуретики, могут повышать риск развития лактоацидоза вследствие возможного снижения функции почек.

Катионные препараты, которые выводятся путем канальцевой секреции (например циметидин), могут вступать во взаимодействие с метформином, конкурируя за совместную почечную канальцевую транспортную систему. При сочетанном применении таких катионных препаратов следует рассмотреть вопрос о тщательном мониторинге гликемического контроля, соблюдении рекомендаций по коррекции доз и внесении изменений в схему лечения диабета.

Внутрисосудистое применение для радиологических исследований йодосодержащих контрастных веществ может вызвать почечную недостаточность, которая приводит к накоплению метформина и риску развития лактоацидоза. Поэтому применение Янумета следует прекратить до или во время исследования и не возобновлять в течение 48 ч после повторного исследования функции почек и их нормализации (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Комбинации, которые назначаются с осторожностью. ГКС (системного и местного действия), β2-агонисты и диуретики имеют собственный потенциал гипергликемической активности. Пациента необходимо проинформировать об этом и чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими препаратами. Если требуется, дозу гипогликемизирующего препарата следует корригировать в течение сочетанного применения с другими препаратами и после их отмены.

Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови. Если необходимо, дозу гипогликемизирующего препарата следует корригировать в течение сочетанного применения с другими препаратами и после их отмены.

Влияние других препаратов на ситаглиптин. Нижеуказанные данные свидетельствуют о низком риске возникновения значимых взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что главными ферментами, участвующими в частичном метаболизме ситаглиптина, являются ферменты системы цитохрома CYP 3А4 при участии CYP 2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм (включая CYP 3А4) играет лишь незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более существенную роль в элиминации ситаглиптина при тяжелой и терминальной стадии почечной недостаточности. Поэтому возможно, что мощные ингибиторы CYP 3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменять фармакокинетику ситаглиптина у этих пациентов. Влияние мощных ингибиторов CYP 3A4 у пациентов с почечной недостаточностью при клинических исследований не изучали.

Результаты исследования транспорта in vitro свидетельствуют о том, что ситаглиптин является субстратом р-гликопротеина и транспортера органических анионов третьего типа (OAT-3). In vitro ОАТ3-опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся под действием пробенецида, хотя риск клинически значимых реакций взаимодействия считается низким. Одновременное применение ингибиторов ОАТ3 и ситаглиптина in vivo не изучали.

Циклоспорин. В ходе исследования одновременного приема разовой дозы ситаглиптина 100 мг и однократного приема дозы циклоспорина 600 мг наблюдалось увеличение AUC и Сmax ситаглиптина примерно на 29 и 68% соответственно. Указанные изменения фармакокинетики ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Клиренс ситаглиптина существенно не менялся. Также при применении других ингибиторов р-гликопротеина значимых реакций взаимодействия не ожидается.

Влияние ситаглиптина на другие препараты. Данные in vitro показывают, что ситаглиптин не подавляет и не индуцирует изоферменты CYP 450. В ходе клинических исследований ситаглиптин не выявил существенного влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, розиглитазона, варфарина, а также пероральных контрацептивов; ситаглиптин имеет низкую склонность к взаимодействиям с субстратами CYP 3А4, 2С8 или CYP 2С9 и транспортерами органических катионов. Ситаглиптин слабо влияет на концентрацию дигоксина в плазме крови и, возможно, является слабым ингибитором р-гликопротеина в условиях in vivo.

Дигоксин. Ситаглиптин слабо влияет на концентрацию дигоксина в плазме крови. После приема 0,25 мг дигоксина одновременно с 100 мг ситаглиптина ежедневно в течение 10 дней AUC дигоксина увеличивалась в среднем на 11%, а Cmax — в среднем на 18%. Коррекция дозы дигоксина не требуется. Однако следует наблюдать за состоянием здоровья пациентов с риском токсических проявлений дигоксина при сочетанном применении дигоксина с ситаглиптином.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

ситаглиптин. У здоровых добровольцев разовые дозы до 800 мг, как правило, переносились хорошо. При применении в клиническом исследовании дозы 800 мг выявлено незначительное удлинение интервала Q–Tc, которое не рассматривалось как клинически значимое. Нет опыта применения препарата в дозах >800 мг. В исследованиях не отмечено побочных реакций, связанных с дозой препарата, при применении 600 мг/сут в течение 10 дней и 400 мг — в течение 28 дней.

Значительная передозировка метформина (и сопутствующие риски развития лактоацидоза) может приводить к лактоацидозу, что требует неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ.

В ходе клинических исследований за сеанс гемодиализа продолжительностью 3–4 ч из организма выводилось примерно 13,5% дозы препарата. По клиническим показаниям проводят длительный гемодиализ. Неизвестно, выводится ли ситаглиптин с помощью перитонеального диализа.

В случае передозировки препарата Янумет необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление из ЖКТ остатка препарата, который еще не абсорбировался, клинический мониторинг, включая ЭКГ, а также применение поддерживающей терапии (при необходимости).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Дата добавления: 17.07.2018 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Цены на ЯНУМЕТ в городах Украины

Винница 850.31 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 827.04 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Винница, ул. Пирогова, 9, тел.: +380503177305

Днепр 866.5 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 780.4 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Днепропетровск, ул. Космическая, 13К, тел.: +380503445411

Житомир 839.93 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 697.4 грн./уп.
«МЕД-СЕРВИС» Житомир, ул. Небесной Сотни, 16, тел.: +380412421636

Запорожье 850.01 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 839.5 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Запорожье, ул. Европейская, 5А, тел.: +380612287050

Ивано-Франковск 887.78 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 780.4 грн./уп.
«ЗДОРОВЕНЬКИ БУЛЫ» Ивано-Франковск, ул. Мазепы Гетьмана, 1

Киев 879.88 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 780.4 грн./уп.
«АПТЕКА 03» Киев, ул. Полтавская, 10

Кропивницкий 833.19 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 780.4 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Кировоград, ул. Попова Космонавта, 9Д, тел.: +380503029243

Луцк 859.46 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 780.4 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Луцк, просп. Президента Грушевского, 22Б, тел.: +380503177304

Львов 917.14 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 796.6 грн./уп.
«АПТЕКА ЗНАХАРЬ» Львов, ул. Городоцкая, 82, тел.: +380322645337

Николаев 864.39 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 827.04 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Николаев, ул. Космонавтов, 142/5

Одесса 929.42 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 753.4 грн./уп.
«FARMACIA» Одесса, ул. Толбухина, 135, тел.: +380487378395

Полтава 827.45 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 780.4 грн./уп.
«АПТЕКА 03» Полтава, пер. Рыбальский, 10В, тел.: +380532625403

Ровно 856.52 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 839.5 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Ровно, ул. Князя Владимира, 109Б, тел.: +380362420455

Сумы 842.55 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 780.4 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Сумы, ул. Харьковская, 2/1, тел.: +380503097953

Тернополь 843.09 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 780.4 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Тернополь, ул. Живова, 23

Ужгород 937.22 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 840.6 грн./уп.
«1 СОЦИАЛЬНА АПТЕКА» Ужгород, ул. Минайская, 29А, тел.: +380633431752

Харьков 832.45 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 613.36 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Харьков, ул. Космическая, 16, тел.: +380577142771

Херсон 855.15 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 803.64 грн./уп.
«АПТЕКА НИЗКИЕ ЦЕНЫ №1» Херсон, шоссе Черновола Вячеслава, 30

Хмельницкий 876.76 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 827.04 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Хмельницкий, ул. Каменецкая, 80

Черкассы 856.41 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 697.4 грн./уп.
«МЕД-СЕРВИС» Черкассы, бульв. Шевченко Тараса, 116, тел.: +380472383061

Чернигов 844.68 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 780.4 грн./уп.
«АПТЕКА НИЗКИХ ЦЕН» Чернигов, ул. Рынковая, 10

Черновцы 901.18 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 839.5 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Черновцы, ул. Главная, 200, тел.: +380372931378