ЯНУМЕТ™ (JANUMET®†)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

таблетки, покрытые оболочкой 550 мг блистер, № 28, 56В аптеку
Ситаглиптин
50 мг
Метформин
500 мг
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат.
№ UA/11003/01/01 от 04.08.2015 до 04.08.2020
A По рецепту
таблетки, покрытые оболочкой 900 мг блистер, № 28, 56В аптеку
Ситаглиптин
50 мг
Метформин
850 мг
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат.
№ UA/11003/01/02 от 04.08.2015 до 04.08.2020
A По рецепту
таблетки, покрытые оболочкой 1050 мг блистер, № 28, 56В аптеку
Ситаглиптин
50 мг
Метформин
1000 мг
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат.
№ UA/11003/01/03 от 04.08.2015 до 04.08.2020
A По рецепту

ДИАГНОЗЫ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Янумет представляет собой комбинацию двух гипогликемизирующих препаратов с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, которая предназначена для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2-го типа: ситаглиптина, ингибитора дипептидилпептидазы (ДПП)-4, и метформина гидрохлорида, представителя класса бигуанидов.

Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, который применяют для лечения при сахарном диабете 2-го типа. Фармакологические эффекты ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида (ГПП)-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также угнетает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, снижая таким образом синтез глюкозы в печени. Если уровень глюкозы в крови низкий, высвобождение инсулина не усиливается, а секреция глюкагона не подавляется. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов — ДПП-8 или ДПП- 9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR)-γ, ингибиторов α-гликозидазы и аналогов амилина.

В ходе двухдневного исследования с участием здоровых добровольцев ситаглиптин в монорежиме повышал концентрацию активного ГПП-1, тогда как метформин в монорежиме на подобном уровне повышал концентрации активного и общего ГПП-1.

Одновременное введение ситаглиптина и метформина оказывало дополнительный усиливающий эффект на концентрацию активного ГПП-1. Ситаглиптин, в отличие от метформина, повышал концентрацию активного ГИП.

Метформин. Этот препарат группы бигуанидов оказывает гипогликемическое действие, снижая базальный и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме крови, не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии.

Метформин снижает синтез глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и умеренно повышает чувствительность к инсулину в мышцах путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтазу. Метформин усиливает транспортную способность определенных типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и -4).

Исследование TECOS было рандомизированным исследованием с участием 14 671 пациента с HbA1c от ≥6,5 до 8,0% с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, которые получали ситаглиптин (7332) 100 мг/сут (или 50 мг/сут, если базовая расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) была ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2), или плацебо (7339), оба препарата были добавлены к стандартной терапии с учетом уровня HbA1c и факторов риска сердечно-сосудистой системы. Пациентов с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2 в исследование не включали. В исследование было включено 2004 пациента в возрасте ≥75 лет и 3324 пациентов с почечной недостаточностью (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2).

В ходе исследования средняя разница HbA1c при применении ситаглиптина и плацебо составила 0,29% (0,01), 95% ДИ (–0,32; –0,27) p<0,001.

Первичной конечной точкой для сердечно-сосудистой системы были сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные конечные точки для сердечно-сосудистой системы: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт; первое появление отдельных компонентов первичной конечной точки; смертность от всех причин; госпитализация по поводу сердечной недостаточности.

После наблюдения в среднем в течение 3 лет ситаглиптин при добавлении к стандартной терапии не повышал риск серьезных побочных сердечно-сосудистых явлений или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с обычным лечением без ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2-го типа.

Частота композитных и основных вторичных сердечно-сосудистых конечных точек

  Ситаглиптин 100 мг Плацебо Относительный риск

(95% ДИ)

p-значени准
N (%) Частота возникновения на 100 пациенто-лет* N (%) Частота возникновения на 100 пациенто-лет*
Анализ популяции всех пациентов, которые начали получать лечение
Количество пациентов 7332 7339 0,98

(0,89–1,08)

<0,001
Первичная композитная конечная точка

(сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии)

839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
Вторичная композитная конечная точка

(сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт)

745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99

(0,89–1,10)

<0,001
Вторичная конечная точка
Сердечно-сосудистая смерть 380

(5,2)

1,7 366 (5,0) 1,7 1,03

(0,89–1,19)

0,711
Все случаи инфаркта миокарда (со смертельным исходом и без) 300

(4,1)

1,4 316 (4,3) 1,5 0,95

(0,81–1,11)

0,487
Все случаи инсульта (со смертельным исходом и без) 178

(2,4)

0,8 183 (2,5) 0,9 0,97

(0,79–1,19)

0,760
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии 116

(1,6)

0,5 129 (1,8) 0,6 0,90

(0,70–1,16)

0,419
Смерть по любой причине 547

(7,5)

2,5 537 (7,3) 2,5 1,01

(0,90–1,14)

0,875
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности* 228

(3,1)

1,1 229 (3,1) 1,1 1,00

(0,83–1,20)

0,983

*Заболеваемость на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 х (общее количество больных с ≥1 явлением в течение соответствующего периода применения препарата на общее число пациенто-лет последующего наблюдения).

На основании модели Cox, стратифицированной по региону. Для составных конечных точек р-значения соответствуют критерию поиска не меньшей эффективности, чтобы продемонстрировать, что отношение риска составляет <1,3. Для всех остальных конечных точек р-значения соответствуют критерию различий в показателях рисков.

Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учетом исходных данных о сердечной недостаточности в анамнезе на начальном уровне.

Фармакокинетика. Механизм действия. Комбинированные таблетки Янумет (ситаглиптин/метформина гидрохлорид) по 50 мг/500 мг и 50 мг/1000 мг являются биоэквивалентными при раздельном приеме соответствующих доз ситаглиптина фосфата (Янувия) и метформина гидрохлорида.

С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с минимальной и максимальной дозой метформина таблеткам с промежуточной дозой метформина (850 мг) была также свойственна биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.

Всасывание. Ситаглиптин. После приема дозы 100 мг у здоровых добровольцев ситаглиптин быстро всасывался и достигал пиковых концентраций в плазме крови (медиана Тmax) через 1–4 ч после введения, тогда как средний показатель AUC ситаглиптина в плазме крови составлял 8,52 мкмоль·ч, а Cmax — 950 нмоль. Биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Показатель AUC ситаглиптина в плазме крови повышается пропорционально дозе. Пропорциональность дозе не установлена для показателей Cmax и C0–24max более пропорциональна дозе, тогда как С0–24 менее пропорциональна дозе).

Метформина гидрохлорид. После приема метформина Tmax достигается через 2,5 ч. Биодоступность метформина гидрохлорида при применении натощак в дозе 500 мг составляет 50–60%. После приема внутрь неабсорбированная фракция, которая выделяется с калом, составляет 20–30%.

Всасывание метформина после перорального применения имеет насыщаемый и неполный характер. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейная. При стандартных дозах и схемах применения метформина стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Cmax в плазме крови не превышала 4 мкг/мл даже при применении в максимальных дозах.

Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения Cmax в плазме крови примерно на 40%, снижением значения AUC примерно на 25%, а также 35-минутной задержкой в достижении Cmax в плазме крови (Tmax) после однократного приема метформина в дозе 850 мг с пищей. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических показателей не установлена.

Распределение

Ситаглиптин. Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция ситаглиптина, которая обратимо связывается с белками плазмы крови, относительно невелика (38%).

Метформин. Связывание метформина с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Cmax в крови ниже, чем Cmax в плазме крови, и достигается за одинаковый промежуток времени. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63–276 л.

Метаболизм

Ситаглиптин. Примерно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой, метаболическая трансформация препарата минимальна.

После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Выявлены в незначительной концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, которые не участвуют в плазменной ДПП-4-ингибирующей активности ситаглиптина. В исследованиях in vitro главным ферментом, который отвечает за ограниченную метаболическую трансформацию ситаглиптина, был признан изофермент системы цитохрома CYP 3A4, кроме того, определенное участие принимает изофермент CYP 2C8. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин не подавляет изоферменты CYP 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, IA2, 2C19 и 2B6 и не индуцирует изоферменты СYP 3А4 и 1А2.

Метформин. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболиты в человеческом организме не выявлены.

Выведение

Ситаглиптин. После приема 14С-меченного ситаглиптина внутрь практически вся введенная радиоактивность выводится из организма в течение 1 нед, в том числе 13% — через кишечник и 87% — с мочой. Т½ ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 ч, почечный клиренс — около 350 мл/мин. Ситаглиптин может накапливаться в минимальных количествах и только после многократного приема.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции за счет механизма активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), которые участвуют в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (как субстрат), однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом OCT-2 или ОАТ-1 или транспортеров РЕРТ1/2, не ингибирует транспорт, опосредованный ОАТ3 или р-гликопротеином. Ситаглиптин слабо влияет на концентрацию в плазме крови дигоксина, поэтому, возможно, является слабым ингибитором р-гликопротеина.

Метформин. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин; это означает, что препарат выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального применения Т½ составляет около 6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего Т½ увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа

Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа подобна таковой у здоровых добровольцев.

Метформин. При сохраненной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторного приемов метформина у больных сахарным диабетом 2-го типа и здоровых добровольцев одинаковые; кумуляции препарата при применении в терапевтических дозах не происходит.

Пациенты с нарушением функции почек

Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥30 до ≤45 мл/мин) отмечали увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови примерно в 2 раза, а у лиц с тяжелой (СКФ <30 мл/мин) и терминальной стадией (на гемодиализе) почечной недостаточности значение AUC возрастало в 4 раза. Ситаглиптин очень умеренно выводится во время гемодиализа (за сеанс гемодиализа продолжительностью 3–4 ч, который начинали через 4 после применения препарата, из организма выводилось примерно 13,5% принятой дозы ситаглиптина).

Метформин. У пациентов с нарушением функции почек Т½ из плазмы крови удлиняется, а почечный клиренс снижается (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пациенты с нарушением функции печени

Ситаглиптин. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (≤9 баллов по шкале Чайлда — Пью) коррекция дозы ситаглиптина не требуется. Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлда — Пью). Поскольку ситаглиптин выделяется преимущественно почками, не ожидается влияния на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Метформин. Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста пациента. Возраст не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. У пациентов пожилого возраста (65–80 лет) концентрация ситаглиптина в плазме крови на 19% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

ПОКАЗАНИЯ

для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа Янумет показан:

  • как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне монотерапии метформином в максимальной переносимой дозе, а также пациентам, которые уже получают лечение комбинацией ситаглиптина и метформина;
  • в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок пациентам, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне терапии метформином в максимальной переносимой дозе и сульфонилмочевиной;
  • в комбинации с агонистами рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ) (например тиазолидиндионом) (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок пациентам, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне терапии метформином в максимальной переносимой дозе и агонистом PPAR-γ;
  • пациентам, принимающим инсулин (комбинация трех препаратов), как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у пациентов, не достигших адекватного контроля на фоне лечения стабильной дозой инсулина и метформином.

ПРИМЕНЕНИЕ

режим дозирования Янумета подбирают индивидуально, исходя из проводимой терапии, эффективности и переносимости, но не выше максимальной рекомендованной суточной дозы ситаглиптина — 100 мг.

Взрослые с нормальной функцией почек (СКФ >90 мл/мин)

Имеющиеся дозировки препарата:

  • 50 мг ситаглиптина/500 мг метформина гидрохлорида;
  • 50 мг ситаглиптина/850 мг метформина гидрохлорида;
  • 50 мг ситаглиптина/1000 мг метформина гидрохлорида.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином в максимально переносимой дозе. Начальная рекомендованная доза Янумета для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином, должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптина 100 мг (по 50 мг 2 раза в сутки) плюс текущую дозу метформина.

Для пациентов, которые переходят из одновременного приема ситаглиптина и метформина. При переходе с лечения ситаглиптином и метформином как монопрепаратами начальная доза Янумета должна быть эквивалентной дозе, в которой пациенты применяли отдельно ситаглиптин и метформин.

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении максимально переносимой дозой метформина и производным сульфонилмочевины. Доза Янумета должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптина 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозу метформина. Пациентам, принимающим Янумет в сочетании с сульфонилмочевины, может потребоваться ниже доза сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении комбинацией метформина в максимальной переносимой дозе и агониста PPAR-γ.

Доза Янумета должна обеспечить суточную дозу ситаглиптина 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозу метформина.

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении комбинацией инсулина и метформина в максимальной переносимой дозе.

Доза Янумета должна обеспечить суточную дозу ситаглиптина 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозу метформина. При применении Янумета с инсулином будет целесообразным снизить текущую дозу инсулина для снижения риска развития гипогликемии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пациенты должны продолжать придерживаться специальной диеты с адекватным распределением потребления углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны продолжать придерживаться низкокалорийной диеты.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность. Пациенты с умеренным нарушением функции почек (СКФ ≥60 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы. СКФ следует оценивать до начала лечения препаратами, содержащими метформин, и по меньшей мере 1 раз в год после этого. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых людей нарушения функции почек следует оценивать чаще, например каждые 3–6 мес.

Максимальную суточную дозу метформина лучше разделить на 2–3 приема. Факторы, которые могут увеличить риск развития лактоацидоза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), следует рассмотреть до назначения метформина у пациентов с СКФ <60 мл/мин.

Если отсутствует Янумет с приемлемой дозировкой, следует использовать отдельные компоненты вместо фиксированной комбинации.

СКФ мл/мин Метформин Ситаглиптин
60−89 Максимальная суточная доза составляет 3000 мг.

Уменьшение дозы может быть рассмотрено в связи с ухудшением нарушения функции почек. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы

Максимальная суточная доза составляет 100 мг
45−59 Максимальная суточная доза составляет  2000 мг.

Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы

Максимальная суточная доза составляет 100 мг
30−44 Максимальная суточная доза составляет  1000 мг.

Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы

Максимальная суточная доза составляет 50 мг
<30 Метформин противопоказан Максимальная суточная доза составляет 25 мг

Нарушение функции печени. Янумет не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Пациенты пожилого возраста. Поскольку метформин и ситаглиптин выделяются почками, Янумет следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста. Для предупреждения связанного с метформином лактоацидоза необходимо контролировать функцию почек, особенно у лиц пожилого возраста (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

известная повышенная чувствительность к ситаглиптина фосфату, метформина гидрохлориду или к любому другому компоненту препарата;

Любой тип острого метаболического ацидоза (например лактоацидоз, диабетический кетоацидоз, диабетическая кома).

Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Почечная недостаточность ).

Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек: дегидратация, тяжелые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как сердечная или легочная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.

Нарушение функции печени.

Острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.

Период кормления грудью.

Сахарный диабет 1-го типа.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

не проводились клинические исследования терапии препаратом Янумет, однако была продемонстрирована биоэквивалентность Янумета с ситаглиптином и метформином, применяемыми одновременно (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и аллергические реакции. Сообщалось о гипогликемии при применении препарата в комбинации с сульфонилмочевиной (13,8%) и инсулином (10,9%).

Ситаглиптин и метформин

Побочные реакции указано по терминологии MedDRA, подано по классам систем органов и абсолютной частотой. Частота возникновения определена: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Частота возникновения побочных реакций определена на основе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетингового наблюдения

Побочная реакция Частота
Нарушения со стороны иммунной системы
Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции* Частота неизвестна
Нарушения метаболизма
Гипогликемия Часто
Нарушения со стороны нервной системы  
Сонливость Нечасто
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Интерстициальное заболевание легких* Частота неизвестна
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Диарея Нечасто
Тошнота Часто
Метеоризм Часто
Запор Нечасто
Боль в верхнем отделе ЖКТ Нечасто
Рвота Часто
Острый панкреатит*†‡ Частота неизвестна
Летальный и нелетальный геморрагический и некротизирующий панкреатит* Частота неизвестна
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Зуд* Нечасто
Ангионевротический отек* Частота неизвестна
Сыпь* Частота неизвестна
Крапивница* Частота неизвестна
Кожный васкулит* Частота неизвестна
Эксфолиативные состояния кожи, включая синдром Стивенса — Джонсона* Частота неизвестна
Булезный пемфигоид*† Частота неизвестна
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Артралгия* Частота неизвестна
Миалгия* Частота неизвестна
Боль в конечностях* Частота неизвестна
Боль в спине* Частота неизвестна
Артропатия* Частота неизвестна
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
Нарушение функции почек* Частота неизвестна
ОПН* Частота неизвестна

*Побочные реакции идентифицированы в ходе постмаркетингового наблюдения.

См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

См. Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS ниже.

Описание отдельных побочных реакций. Указанные ниже побочные реакции чаще наблюдались во время комбинированного применения ситаглиптина и метформина с другими гипогликемизирующими лекарственными средствами, чем во время отдельного применения ситаглиптина и метформина:

  • гипогликемия (очень часто с сульфонилмочевиной или инсулином);
  • запор (часто с сульфонилмочевиной);
  • периферический отек (часто с пиоглитазоном);
  • головная боль и сухость во рту (нечасто с инсулином).

Ситаглиптин

В ходе исследования применения ситаглиптина 100 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо сообщалось о головной боли, гипогликемии, запоре и головокружении. О таких побочных реакциях, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата, сообщалось по крайней мере в 5% случаев: инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Кроме того, об остеоартрите и боли в конечностях сообщалось нечасто (на 0,5% больше у лиц, принимавших ситаглиптин, по сравнению с контрольной группой).

Метформин. В ходе клинических исследований и постмаркетингового изучения терапии метформином сообщалось об очень частых случаях побочных реакций со стороны ЖКТ. Тошнота, рвота, диарея, боль в области ЖКТ и потеря аппетита возникали очень часто в начале лечения и в большинстве случаев исчезали внезапно. Также сообщалось о металлическом привкусе (часто); лактоацидозе, нарушении функции печени, гепатите, крапивнице, эритеме, зуде (очень редко). Длительное лечение метформином связано со снижением абсорбции витамина В12, что очень редко может приводить к клинически значимому дефициту витамина В12 (например до мегалобластной анемии).

Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS. Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина TECOS охватывало 7332 пациента, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг/сут (или 50 мг/сут, если рСКФ составляла ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2), и 7339 пациентов, получавших плацебо. Оба препарата были добавлены к основной терапии в соответствии с региональными стандартами и с учетом уровней HbA1c и факторов риска для сердечно-сосудистой системы. Общая частота серьезных побочных явлений у пациентов, получавших ситаглиптин, была сходна с таковой у пациентов, получавших плацебо.

В популяции всех пациентов, которые были рандомизированы для получения лечения, частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 2,7% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, получавших плацебо; среди пациентов, не получавших инсулин и/или сульфонилмочевину на этапе включения, частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 1,0% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,7% в группе плацебо. Частота подтвержденных случаев панкреатита составила 0,3% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,2% в группе плацебо.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

препарат Янумет не применяют для лечения у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа или диабетическим кетоацидозом.

Острый панкреатит. Прием ингибиторов ДПП-4 ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерных симпоматах острого панкреатита — постоянная сильная боль в животе. Купирование симптомов панкреатита наблюдалось после отмены ситаглиптина (с поддерживающей терапией или без нее), но сообщалось об очень редких случаях некротического или геморрагического панкреатита и/или смерти. В случае подозрения на панкреатит следует прекратить применение препарата Янумет и других лекарственных средств, которые могут спровоцировать острый панкреатит. Пациентам с панкреатитом в анамнезе следует проявлять осторожность.

Лактоацидоз. Лактоацидоз, редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникает во время острого ухудшения функции почек или кардиореспираторного заболевания, или сепсиса. Накопление метформина происходит при остром ухудшении функции почек и увеличивает риск лактоацидоза. В случае обезвоживания (тяжелая диарея или рвота, диарея, лихорадка или уменьшение употребления жидкости) прием метформина следует временно прекратить и обратиться к врачу.

Применение лекарственных средств, которые могут резко ухудшить функцию почек (антигипертензивных, мочегонных и НПВП), следует начинать с осторожностью пациентам, принимающим метформин. Другие факторы риска развития лактоацидоза включают злоупотребление алкоголем, печеночную недостаточность, неадекватный контроль сахарного диабета, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациенты и/или попечители должны быть проинформированы о риске лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией с последующей комой. В случае возникновения таких симптомов пациент должен прекратить прием метформина и немедленно обратиться к врачу. Диагностические лабораторные данные включают снижение рН крови (<7,35), повышение уровня лактата в плазме крови (>5 ммоль/л) и увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват.

Гипогликемия. При приеме препарата Янумет в комбинации с инсулином и сульфонилмочевиной возникает риск возникновения гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии следует применять сульфонилмочевину или инсулин в более низкой дозе.

Функция почек. СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно во время терапии препаратом Янумет (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Янумет противопоказан при тяжелой почечной недостаточности, пациентам с СКФ <30 мл/мин. Применение препарата следует временно прекратить, если есть вероятность изменений функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Реакции гиперчувствительности. Постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин, включают: анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные состояния кожи, включая синдром Стивенса — Джонсона. Такие реакции возникали в течение первых 3 мес применения ситаглиптина и иногда — после применения первой дозы. При наличии подозрений по развитию реакций гиперчувствительности следует отменить препарат Янумет, оценить другие потенциальные причины реакций и назначить альтернативное лечение сахарного диабета (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Буллезный пемфигоид. Во время послерегистрационного применения были получены сообщения о буллезном пемфигоиде у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4, включая ситаглиптин. Если есть подозрение на буллезный пемфигоид, применение Янумета следует прекратить.

Хирургические вмешательства. Прием Янумета следует прекратить до проведения операции с общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапию можно возобновить не ранее чем через 48 ч после операции или восстановления перорального питания и только при условии повторной оценки и подтверждения нормальной функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Применение йодосодержащих контрастных препаратов. Внутрисосудистое введение контрастного вещества, содержащего йод, может вызвать развитие контрастиндуцированной нефропатии, что приводит к накоплению метформина и повышенному риску развития лактоацидоза. Прием Янумета следует прекратить до или во время радиологического исследования и возобновить не ранее чем через 48 ч после этой процедуры и только при условии, что функцию почек повторно оценили и признали приемлемой (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Изменение клинического статуса пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом 2-го типа. Если у пациента с контролируемым сахарным диабетом 2-го типа при приеме препарата Янумет появляются патологические отклонения лабораторных показателей или клинические заболевания (особенно неустановленные и те, которые не поддаются четкой идентификации), необходимо немедленно исключить кетоацидоз или лактоацидоз по результатам анализа плазмы крови на электролиты и кетоны, по уровню глюкозы, а также (по показаниям) рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейший прием препарата Янумет отменяют и принимают меры по коррекции ацидоза.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Надлежащих данных по применению ситаглиптина у беременных нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность ситаглиптина в высоких дозах.

Имеются ограниченные данные, указывающие на то, что применение метформина у беременных не ассоциируется с повышенным риском врожденных аномалий развития плода/ребенка. Исследования метформина на животных не демонстрируют вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

Янумет не следует применять в период беременности. Если пациентка желает забеременеть или уже забеременела, лечение Януметом необходимо как можно скорее прекратить и перейти на инсулинотерапию.

Кормление грудью. Метформин в небольших количествах проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли ситаглиптин в грудное молоко. Поэтому Янумет нельзя применять женщинам в период кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Фертильность. Данные, полученные из исследований на животных, не указывают на влияние лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Данные исследований с участием людей отсутствуют.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Янумет для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не изучали.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Янумент не влияет или влияет крайне слабо на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Однако следует учитывать, что при применении ситаглиптина отмечали головокружение и сонливость, поэтому следует быть осторожным при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Кроме того, пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении Янумета в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у больных сахарным диабетом 2-го типа. Фармакокинетические исследования взаимодействия препарата Янумет с другими лекарственными средствами не проводили; однако такие исследования были проведены отдельно с активными веществами — ситаглиптином и метформином.

Не рекомендуется совместное применение

Алкоголь. Алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно в случаях голодания или соблюдения низкокалорийной диеты, а также при печеночной недостаточности.

Контрастные вещества, содержащие йод. Применение Янумета следует прекратить до или во время радиологического исследования и начинать прием не ранее чем через 48 ч после этой процедуры при условии, что функцию почек повторно оценили и признали приемлемой (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Комбинации, требующие мер предосторожности при применении

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск лактоацидоза, например НПВП, в том числе ингибиторы селективной ЦОГ-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале применения таких препаратов в комбинации с метформином необходим тщательный контроль функции почек.

Одновременное применение препаратов, влияющих на общие транспортные системы почечных канальцев, участвующих в выведении метформина почками (например ингибиторов органического катионного переносчика-2 (OCT2)/мультипереносчика препаратов и переносчика токсинов экструзии (MATE), таких как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может привести к увеличению системного воздействия метформина и может увеличить риск лактоацидоза. Следует рассмотреть преимущества и риски совместного применения. Следует рассмотреть тщательный гликемический контроль, регулирование дозы в пределах рекомендуемых доз и изменения в лечении сахарного диабета, когда эти препараты применяют одновременно.

ГКС (системного и местного действия), β2-агонисты и диуретики имеют собственный потенциал гипергликемической активности. Пациента необходимо проинформировать об этом и чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими препаратами. Если требуется, дозу гипогликемизирующего препарата следует корригировать в течение сочетанного применения с другими препаратами и после их отмены.

Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови. Если необходимо, дозу гипогликемизирующего препарата следует корригировать в течение сочетанного применения с другими препаратами и после их отмены.

Влияние других препаратов на ситаглиптин. Указанные ниже данные свидетельствуют о низком риске возникновения значимых взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что главными ферментами, участвующими в частичном метаболизме ситаглиптина, являются ферменты системы цитохрома CYP 3А4 при участии CYP 2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм (включая CYP 3А4) играет лишь незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более существенную роль в элиминации ситаглиптина при тяжелой и терминальной стадии почечной недостаточности. Поэтому возможно, что мощные ингибиторы CYP 3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменять фармакокинетику ситаглиптина у этих пациентов. Влияние мощных ингибиторов CYP 3A4 у пациентов с почечной недостаточностью при клинических исследований не изучали.

Результаты исследования транспорта in vitro свидетельствуют о том, что ситаглиптин является субстратом р-гликопротеина и транспортера органических анионов третьего типа (OAT-3). In vitro ОАТ3-опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся под действием пробенецида, хотя риск клинически значимых реакций взаимодействия считается низким. Одновременное применение ингибиторов ОАТ3 и ситаглиптина in vivo не изучали.

Циклоспорин. В ходе исследования одновременного приема разовой дозы ситаглиптина 100 мг и однократного приема дозы циклоспорина 600 мг наблюдалось увеличение AUC и Сmax ситаглиптина примерно на 29 и 68% соответственно. Указанные изменения фармакокинетики ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Клиренс ситаглиптина существенно не менялся. Также при применении других ингибиторов р-гликопротеина значимых реакций взаимодействия не ожидается.

Влияние ситаглиптина на другие препараты. Данные in vitro показывают, что ситаглиптин не подавляет и не индуцирует изоферменты CYP 450. В ходе клинических исследований ситаглиптин не выявил существенного влияния на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, розиглитазона, варфарина, а также пероральных контрацептивов; ситаглиптин имеет низкую склонность к взаимодействиям с субстратами CYP 3А4, 2С8 или CYP 2С9 и транспортерами органических катионов. Ситаглиптин слабо влияет на концентрацию дигоксина в плазме крови и, возможно, является слабым ингибитором р-гликопротеина в условиях in vivo.

Дигоксин. Ситаглиптин слабо влияет на концентрацию дигоксина в плазме крови. После приема 0,25 мг дигоксина одновременно с 100 мг ситаглиптина ежедневно в течение 10 дней AUC дигоксина увеличивалась в среднем на 11%, а Cmax — в среднем на 18%. Коррекция дозы дигоксина не требуется. Однако следует наблюдать за состоянием здоровья пациентов с риском токсических проявлений дигоксина при сочетанном применении дигоксина с ситаглиптином.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

ситаглиптин. У здоровых добровольцев разовые дозы до 800 мг, как правило, переносились хорошо. При применении дозы 800 мг выявлено незначительное удлинение интервала Q–Tc, которое не рассматривалось как клинически значимое. Нет опыта применения в клинических исследованиях препарата в дозах >800 мг. В исследованиях не отмечено побочных реакций, связанных с дозой препарата, при применении 600 мг/сут в течение 10 дней и 400 мг — в течение 28 дней.

Значительная передозировка метформина (или сопутствующие риски развития лактоацидоза) может приводить к лактоацидозу, что требует неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ.

В ходе клинических исследований за сеанс гемодиализа продолжительностью 3–4 ч из организма выводилось примерно 13,5% дозы препарата. По клиническим показаниям проводят длительный гемодиализ. Неизвестно, выводится ли ситаглиптин с помощью перитонеального диализа.

В случае передозировки препарата Янумет необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление из ЖКТ остатка препарата, который еще не абсорбировался, клинический мониторинг, включая ЭКГ, а также применение поддерживающей терапии (при необходимости).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Срок годности — 2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Дата добавления: 13.11.2019 г. Версия для печати

© Компендиум 2018

Цены на ЯНУМЕТ™ в городах Украины

Винница 814.11 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 797 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Винница, ул. Киевская, 27, тел.: +380432552199

Днепр 841.84 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 785 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Днепропетровск, просп. Мазепы Ивана, 34, тел.: +380931701279

Житомир 813.56 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 762.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Житомир, просп. Мира, 8, тел.: +380412555102

Запорожье 806.91 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 785 грн./уп.
«1 СОЦИАЛЬНА АПТЕКА» Запорожье, ул. Героев 93-й Бригады, 5

Ивано-Франковск 839.6 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 786.5 грн./уп.
«1 СОЦИАЛЬНА АПТЕКА» Ивано-Франковск, ул. Галицкая, 139А, тел.: +380634602064

Киев 871.3 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 785 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Киев, ул. Гната Юры, 6Г, тел.: +380443645375

Кропивницкий 804.4 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 804.4 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Кировоград, ул. Попова Космонавта, 9Д, тел.: +380800505911

Луцк 850.35 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 804.4 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Луцк, просп. Воли, 5/1, тел.: +380800505911

Львов 867.97 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 797 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Сокольники, ул. Стрыйская, 30, тел.: +380933547120

Николаев 826.55 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 785 грн./уп.
«1 СОЦИАЛЬНА АПТЕКА» Николаев, ул. Пограничная, 246, тел.: +380634601950

Одесса 882.35 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 773.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Одесса, просп. Небесной Сотни, 10

Полтава 821.21 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 784.5 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Полтава, ул. Зеньковская, 6/1А, тел.: +380630355065

Ровно 812.42 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 804.4 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Ровно, ул. Соборная, 192Д, тел.: +380800505911

Сумы 813.97 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 800.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Сумы, ул. Харьковская, 12, тел.: +380542635055

Тернополь 811.79 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 785 грн./уп.
«1 СОЦИАЛЬНА АПТЕКА» Тернополь, просп. Злуки, 8, тел.: +380352437167

Ужгород 907.77 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 798.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Ужгород, ул. Легоцкого, 7

Харьков 809.78 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 781.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Харьков, ул. Харьковских Дивизий, 14

Херсон 823.25 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 804.4 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Херсон, перекр. Патона / Шенгелия, -, тел.: +380800505911

Хмельницкий 851.43 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 797 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Хмельницкий, ул. Свободы, 73, тел.: +380630355133

Черкассы 831.51 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 793.77 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Черкассы, ул. 30 лет Победы, 6, тел.: +380632391083

Чернигов 836.22 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 743.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Чернигов, просп. Победы, 18, тел.: +380462641094

Черновцы 879.8 грн./уп.

ЯНУМЕТ табл. п/о 1050 мг блистер № 56, Merck Sharp & Dohme Idea Inc ..... 785 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Черновцы, ул. Хотинская, 43, тел.: +380372587988

Developed by Maxim Levchenko