Резонатив (Rhesonativ)

• Фармакологические свойства
• Показания
• Противопоказания
• Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
• Способ применения и дозы
• Передозировка
• Побочные реакции
• Срок годности
• Условия хранения

Состав

международное непатентованное название: Human anti-D immunoglobulin;

действующее вещество: 1 мл раствора содержит 625 МЕ (125 мкг) анти-D иммуноглобулина человека. (содержание белка человека 165 мг, с содержанием иммуноголобулина человека G не менее 95%);

вспомогательные вещества: глицин, натрия хлорид, натрия ацетат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Содержание иммуноглобулина А (IgA) не превышает 0,05% общего содержания белка.

Одна 1 мл ампула содержит 625 МЕ (125 мкг) анти-резусного (anti-D) иммуноглобулина человека.

Одна 2 мл ампула содержит 1250 МЕ (250 мкг) анти-резусного (anti-D) иммуноглобулина человека.

Активность определяется с помощью количественного анализа Евр. Фарм. Эквивалентность в Международных Единицах международного эталонного препарата указывается Всемирной Организацией Здравоохранения.

Распределение подклассов IgG-типа (приблизительные значения): IgG1 — 70,5%, IgG2 — 26,0%, IgG3 — 2,8%, IgG4 — 0,8%. Максимальное содержание IgA: 82,5 мкг/мл. Изготавливается из плазмы крови человека.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до слабо-желтого или светло-коричневого цвета. При хранении может образовываться незначительная мутность или небольшое количество механических включений.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунные сыворотки и иммуноглобулины. Анти-D (Rh) иммуноглобулин.

Код АТС J06B B01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Анти-D иммуноглобулин содержит специфические антитела (IgG) к D резус (Rh)-антигену эритроцитов человека.

В период беременности и особенно родов эритроциты плода могут попасть в кровь матери. Если женщина является Rh (D)-негативной, а плод Rh (D)-положительным, женщина может иммунизироваться антигеном Rh (D) и производить анти-Rh (D) антитела, которые проходят трансплацентарно и могут вызвать гемолитическую болезнь новорожденного. Пассивная иммунизация анти-D иммуноглобулином предотвращает Rh (D) иммунизацию в более чем 99% случаев при условии, что была введена достаточная доза анти-D иммуноглобулина вскоре после воздействия Rh (D)-положительных эритроцитов плода.

Механизм подавления иммунизации Rh (D)-положительных эритроцитов анти-D иммуноглобулином неизвестен. Такое подавление может быть связано с клиренсом эритроцитов из кровообращения до того, как они достигнут иммунокомпетентных мест или, возможно, вследствие сложных механизмов, вовлечённых в распознавание чужеродного антигена и презентации антигена соответствующими клетками в соответствующих местах при наличии или отсутствии антитела.

Исследование послеродовой профилактики (исследование 1–6) и антенатальной (исследование 7) профилактики у пациентов.

Клинические исследования Резонатива были начаты с целью оценки эффективности и безопасности препарата. В нижеследующей таблице предоставлен обзор важнейших данных по эффективности:

ПРП — послеродовая профилактика; ВУП — внутриутробная профилактика; н.с. — не сообщалось.

*6–8 недель до предполагаемой даты родов.

По данным этих исследований можно сделать вывод, что лечение Резонативом обеспечивает надежную анти-D профилактику.

Исследование трансфузии резус-несовместимых компонентов крови.

В исследовании № 8 изучалась эффективность Резонатива у 21 Rh-отрицательного добровольца, которым вводили Rh-положительные, AB0-совместимые эритроциты плода в количествах, соответствующих 10 мл (1 случай), 25 мл (10 случаев) и 50 мл (10 случаев) пуповинной крови. Через 2–3 суток внутримышечно ввели 260 мкг Резонатива. Через 6 месяцев (в одном случае 9 месяцев) после начала эксперимента не было обнаружено никаких серологических признаков Rh-иммунизации ни у одного добровольца. В период от 6 месяцев до 2,5 лет 8 человек из группы 25 мл и все 10 человек из группы 50 мл получили 5 мл Rh-положительной, AB0-совместимой пуповинной крови. Через 2–3 дня было введено соответственно 260 и 333 мкг Резонатива. Через 6 месяцев (в одном случае через 8 месяцев) не было обнаружено никаких Rh-антител ни у одного добровольца.

Результаты этого исследования показывают, что Rh-профилактика достигается при применении анти-D иммуноглобулина в дозе 10 мкг на 1 мл крови плода. Был сделан вывод, что, поскольку из-за фетоплацентарного кровотечения в конце беременности Rh-иммунизация опасна, Резонатив в дозе 260 мкг предотвращает серологически определенную Rh-иммунизацию минимум у 998 Rh-отрицательных матерей из 1000.

Фармакокинетические исследования Резонатива.

Основные фармакокинетические параметры и обмен Резонатива изучали у 15 Rh-отрицательных беременных женщин, которым Резонатив вводили внутримышечно на 28-й неделе беременности. У 8 женщин доза составляла 125 мкг, у 7 женщин — 250 мкг. Кроме того, 3 небеременные Rh-отрицательные женщины получали меньшие дозы.

Биологический период полувыведения анти-D IgG после внутримышечной инъекции Резонатива в дозе 125 мкг у этих женщин совпадал с таким периодом, который описывается в литературных данных (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фармакокинетика.

Анти-резусный (anti-D) иммуноглобулин человека для внутримышечного введения медленно абсорбируется в кровотоке реципиента и достигает максимума через 2 — 3 дня.

Период полувыведения из кровообращения у лиц с нормальным уровнем IgG составляет 3–4 недели. Период полувыведения может отличаться у разных пациентов.

IgG и IgG комплексы разрушаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы.

Клинические характеристики

Показания

Профилактика резус-иммунизации (Rh (D)) у женщин детородного возраста с отрицательным резусом.

Антенатальная профилактика.

Плановая антенатальная профилактика.

Антенатальная профилактика после осложнений предыдущей беременности, включая выкидыш/угрозу выкидыша, внематочную беременность или хорионаденому, внутриутробную смерть плода, трансплацентарное кровотечение вследствие дородового кровотечения, амниоцентез, биопсию хориона или акушерские манипуляционные процедуры, например, наружный акушерский поворот, инвазивные вмешательства, кордоцентез, тупую травма живота или терапевтическое вмешательство у плода.

Постнатальная профилактика.

Рождение Rh (D)-положительного (D, Dслабого, Dнеполного) ребенка.

Лечение женщин детородного возраста с отрицательным резусом Rh (D) после переливания несовместимой резус-положительной крови или других препаратов, содержащих эритроциты, например, тромбоконцентрат/тромбоцитарная масса.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активным компонентам препарата или к любому другому вспомогательному веществу.

Повышенная чувствительность к человеческому иммуноглобулину, особенно у пациентов с антителами к IgA.

Особые меры безопасности

Препарат Резонатив не вводить внутривенно (риск шока). Препарат следует вводить внутримышечно и перед введением осторожно оттянуть поршень шприца, чтобы убедиться, что игла не попала в кровеносный сосуд.

При постнатальном применении Резонатив предназначен для введения матери. Не следует назначать препарат новорожденному.

Препарат не предназначен для введения Rh(D)-положительным лицам, а также лицам, ранее иммунизированным Rh(D) антигеном.

После введения препарата за пациентом следует наблюдать не менее 20 минут и в течение 1 часа после случайного внутривенного введения.

В исключительных случаях анти-D иммуноглобулин человека может вызвать снижение кровяного давления с анафилактической реакцией, даже у пациентов, которые ранее были толерантными при предыдущем лечении иммуноглобулином человека.

В случае возникновения симптомов аллергической или анафилактической реакции, введение следует немедленно прекратить.

Гиперчувствительность

Настоящие реакции гиперчувствительности является редким явлением, но аллергические реакции на анти-D иммуноглобулин могут возникать. Пациентов следует проинформировать о ранних признаках реакций гиперчувствительности, такие как крапивница, генерализованная крапивница, стеснение в груди, удушье, гипотензия и анафилаксия. Лечение зависит от природы и тяжести побочных реакций. В случае шока следует применять современные медицинские приемы лечения шока.

Резонатив содержит небольшое количество IgA. Несмотря на то, что анти-D иммуноглобулин успешно применялся для лечения отдельных лиц с дефицитом IgA, пациенты с дефицитом IgA имеют вероятность развития антител к IgA и могут иметь анафилактические реакции после введения лекарственных средств, содержащих IgA, изготовленных из плазмы крови, врач должен взвесить его пользу по сравнению с риском возможных реакций гиперчувствительности.

Редко анти- D иммуноглобулин человека может вызвать снижение артериального давления с анафилактической реакцией даже у пациентов, прошедших предварительное лечение иммуноглобулином человека.

Подозрение на аллергические или анафилактическиподобные реакции требует немедленного прекращения введенння инъекции. В случае шока, следует провести стандартное медицинское лечение.

Гемолитические реакции

Пациенты, которые перенесли трансфузию несовместимой крови и получили большую дозу анти-D иммуноглобулина, подлежат постоянному и непрерывному наблюдению за клиническими и биологическими параметрами из-за риска гемолитических реакций.

Тромбоэмболия

Артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения, такие как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и эмболия легких связаны с применением иммуноглобулинов. Несмотря на то, что тромбоэмболические осложнения не наблюдались при применении препарата Резонатив, пациенты должны иметь достаточное содержание жидкости в организме (должным образом гидратированные) перед применением иммуноглобулинов. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с предварительно существующими факторами риска тромботических явлений (таких как гипертензия, сахарный диабет и наличие в анамнезе заболеваний или тромботических осложнений, пациенты с приобретенными или наследственными тромбофилическими нарушениями, пациенты с длительными периодами недвижимости, пациенты с тяжелой гиповолемией, пациенты , которые имеют заболевания, увеличивающие вязкость крови), особенно когда назначаются более высокие дозы препарата Резонатив.

Пациентов следует информировать о ранних симптомах тромбоэмболических осложнений, такие как затрудненное дыхание (одышка), боль и отек конечности, очаговые неврологические симптомы и боль в груди; при возникновении таких симптомов им следует немедленно обратиться за консультацией к врачу.

Влияние на серологические исследования

После введения иммуноглобулина, транзиторное увеличение разнообразных пассивно поступающих в кровь пациента антител может привести в результате к получению ошибочно положительных результатов при серологическом исследовании.

Пассивное поступление антител к эритроцитарным антигенам, например, A, B, D, может влиять на некоторые серологические исследования антиэритроцитарных антител, например, прямой антиглобулиновый тест (ПАО, прямая проба Кумбса), особенно у резус-положительных младенцев, чьи матери получали антенатальную профилактику.

Пациенты с избыточным весом/ожирением

Пациентам с избыточным весом/ожирением рекомендуется введение анти-резусного препарата из-за возможной недостаточной эффективности внутримышечного введения препарата.

Стандартными мерами по профилактике инфекций, возникающих в результате применения лекарственных средств, изготовленных из крови или плазмы крови человека, является отбор доноров, исследования отдельных сборов крови и пулов плазмы крови на наличие специфических маркеров инфекции, а также внедрение эффективных технологических процессов для инактивации или удаления вирусов. Несмотря на это, в случае применения лекарственных средств, изготовленных из крови или плазмы крови человека нельзя полностью исключить возможность передачи инфекционных агентов. Это также касается и неизвестных или обнаруженных вирусов и других патогенов.

Мероприятия, которые используются, считаются эффективными против таких оболочечных вирусов как ВИЧ, вирусы гепатита В и С, а также против безоболочного вируса гепатита А.

Против некоторых безоболочных вирусов, таких как парвовирус В19, применяемые меры имеют ограниченное действие.

Существует обнадеживающий клинический опыт об отсутствии передачи вируса гепатита А или парвовируса B19 с иммуноглобулинами, а также предположение, что наличие антител является важным фактором антивирусной защиты.

Настоятельно рекомендуется каждый раз, когда пациенту вводят Резонатив, записывать название и номер партии препарата.

Важная информация о некоторых ингредиентах препарата Резонатив

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 мл (625 МЕ), то есть другими словами, он является «безнатриевым».

В случае шока, должно быть проведено стандартное медицинское лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Живые ослабленные вирусные вакцины.

Активную иммунизацию живыми вирусными вакцинами (например, корь, эпидемический паротит или краснуха) следует отложить на 3 месяца от последнего введения анти-D иммуноглобулина, поскольку эффективность живой вирусной вакцины может снизиться.

Если анти-D иммуноглобулин необходимо ввести в течение 2–4 недель после вакцинации живыми вирусными вакцинами, эффективность вирусной вакцины может снизиться.

Взаимосвязь с серологическими анализами.

После инъекции иммуноглобулина, временное повышение уровня различных антител, которые были пассивно перенесены в кровь пациента, может привести к ошибочным положительным результатам серологических тестов.

Пассивная передача антител к эритроцитарным антигенам, например, A, B, D, может негативно влиять на некоторые серологические тесты на эритроцитарные антитела, например, антиглобулиновый тест (проба Кумбса), особенно у Rh(D)-положительных новорожденных, матерям которых была проведена антенатальная профилактика.

Особенности применения

Перед применением препарат следует довести до комнатной температуры или температуры тела.

Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим от бесцветного до слабо-желтого или светло-коричневого цвета.

Не применять раствор, если он имеет значительную мутность или имеет значительный осадок.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными положениями.

Применение в период беременности или кормления грудью

Резонатив предназначен для применения во время беременности.

Фертильность

Никаких исследований влияния Резонатива на фертильность животных не проводилось. Несмотря на это, на основании клинического опыта применения антирезусного иммуноглобулина человека, предполагается, что он не влияет на фертильность.

Кормление грудью

Резонатив можно применять во время кормления грудью.

Иммуноглобулины выделяются из материнского молока. Ни о каких исследованиях побочных реакций у детей, родившихся у более 450 женщин, получавших стандартные дозы Резонатива в послеродовой период, сообщено не было.

Способность к оплодотворению

Никаких исследований репродуктивной токсичности у животных с препаратом Резонатив не проводилось. Клинический опыт применения анти-резусного иммуноглобулина свидетельствует о том, что при его введении не предвидится вредного влияния на способность к оплодотворению.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Резонатив не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством и использовать различные механизмы.

Способ применения и дозы

Резонатив следует вводить внутримышечно.

Если требуется введение больших общих доз (>5 мл для взрослых), рекомендуется разделить их на меньшие дозы и вводить в разные места.

В случаях геморрагических расстройств, когда внутримышечные инъекции противопоказаны, Резонатив можно вводить подкожно, если нет препаратов для внутривенного введения. После введения препарата на место инъекции следует осторожно наложить мягкую сжимающие повязку.

Дозу анти-D иммуноглобулина следует определять согласно уровню влияния Rh(D)-положительных эритроцитов, и учитывая, что для нейтрализации 0,5 мл Rh (D)-положительной эритроцитарной массы или 1 мл Rh(D)-положительной крови необходимо примерно 10 мкг (50 Международных Единиц, МЕ) анти-D иммуноглобулина.

На основании результатов клинических исследований Резонатива, рекомендуются следующие дозировки.

Профилактика Rh (D) иммунизации у Rh (D)-негативных женщин.

— Антенатальная профилактика: в соответствии с общими рекомендациями, сейчас назначаются дозы 50–330 мкг или 250–1650 МЕ (или 0,4–2,64 мл).

— Плановая антенатальная профилактика: назначается однократная доза (например, 250 мкг или 1250 МЕ (или 2 мл) в 28–30 недель беременности или две дозы на 28-й и 34-й неделе беременности.

— Антенатальная профилактика после осложнений предыдущей беременности: разовую дозу (например, 125 мкг или 625 МЕ (или 1 мл) до 12-й недели беременности; и 250 мкг или 1250 МЕ (или 2 мл) после 12-й недели беременности) следует вводить как можно быстрее в течение 72 часов и, в случае необходимости, повторить вводедение с 6–12 недельными интервалами в течение беременности.

После амниоцентеза и биопсии хориона следует вводить разовую дозу (например, 250 мкг или 1250 МЕ (или 2 мл).

— Постнатальная профилактика: согласно общим рекомендациям, сейчас назначаются дозы 100–300 мкг или 500–1500 МЕ (или 0,8–2,4 мл). Если назначается меньшая доза (100 мкг или 500 МЕ), следует определять количество эмбриональной материнской кровотечения.

Стандартная доза 1250 МЕ (250 мкг или 2 мл).

При постнатальном применении препарат следует назначать матери как можно скорее, в течение 72 часов после рождения Rh-положительного (D, Dслабого, Dнеполного) ребенка. Даже если прошло 72 часа, препарат все равно следует вводить как можно раньше.

Препарат следует вводить постанально даже в случае проведения антенатальной профилактики, а также и тогда, когда в сыворотке матери присутствуют остатки активности антенатальной профилактики.

Если подозревают сильное фетоплацентарное кровотечение (>4 мл (0,7% — 0,8% женщин), например, в случае анемии плода/новорожденного или внутриутробной смерти плода, ее тяжесть следует определить соответствующим методом, например, тестом кислотной элюции Кляйнхауера-Бетке (Kleihauer-Betke) для определения гемоглобина плода (HbF) или проточной цитометрией для специфического определения Rh D-положительных клеток. Соответственно следует вводить дополнительные дозы анти-D иммуноглобулина (10 мкг или 50 МЕ на 0,5 мл эритроцитов плода).

Трансфузии несовместимых эритроцитов (RBCs)

Рекомендуемая доза составляет 20 мкг (100 МЕ) анти-D иммуноглобулина на 2 мл перелитой Rh (D)-положительной крови или 1 мл концентрата эритроцитов.

Рекомендуется консультация со специалистом по гемотрансфузиологии для того, чтобы оценить целесообразность процедуры обменного переливания эритроцитов для уменьшения нагрузки резус-положительных эритроцитов в кровотоке и определения дозы анти-D иммуноглобулина, необходимой для подавления иммунизации. Каждые 48 часов следует делать дополнительные тесты для определения Rh D-положительных эритроцитов и поддерживать введение анти-D иммуноглобулина, пока все Rh D-положительные эритроциты не будут исключены из кровообращения. В любом случае, из-за возможного риска гемолиза, предлагается не превышать максимальную дозу, которая составляет 3000 мкг (15000 МЕ). Рекомендуется применение альтернативного внутривенного препарата, поскольку он немедленно достигнет должного уровня в плазме крови. Если нет внутривенного препарата, следует вводить очень большой объем внутримышечно в течение нескольких дней.

Дети

Безопасность и эффективность препарата при применении у детей не определялась.

Пациенты с избыточным весом

Для пациентов с избыточным весом, следует рассмотреть применение внутривенного анти-D иммуноглобулина.

Передозировка

Данные о передозировке отсутствуют. Пациенты, которые перенесли трансфузию несовместимой крови и получили большую дозу анти-D иммуноглобулина, подлежат постоянному и непрерывному наблюдению за клиническими и биологическими параметрами из-за риска гемолитических реакций.

У других Rh (D)-негативных лиц передозировка не приводит к более частым и тяжелым побочным эффектам, чем применение обычных доз.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Иногда могут возникать такие побочные реакции как озноб, головная боль, головокружение, лихорадка, аллергические реакции, тошнота, артралгия (боль в суставах), низкое кровяное давление и умеренная боль в нижней части спины.

Редко иммуноглобулины человека могут вызвать внезапное снижение артериального давления и, в отдельных случаях, анафилактический шок, даже если пациент не продемонстрировал повышенную чувствительность при предыдущем их введении.

Местные реакции в месте введения препарата: отек, болезненное ощущение, покраснение, уплотнение (затвердение), ощущение тепла, зуд, гематома, локальная боль, болезненность и сыпь, некоторые из этих реакций можно предупредить (избежать), разделив большие дозы на дозы для введения в несколько мест.

Для получения информации о безопасности в отношении передачи инфекций см. раздел Особенности применения.

Не было получено надежных данных о частоте побочных реакций из клинических испытаний. Сообщалось о таких побочных реакциях.

Таблица, представленная ниже, соответствует классификации системы органов (SOC и преимущественные сроки) Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности/MedDRA.

Частота оценивалась в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1,000 до <1/100); редко (от ≥1/ 10,000 до <1/1,000); очень редко (<1/10,000); неизвестно (невозможно оценить, исходя из существующих данных).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный/постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать про любые подозреваемые побочные реакции.

Срок годности

2,5 года.

Открытую ампулу использовать немедленно.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике).

Хранить ампулы в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Резонатив нельзя смешивать с другими средствами.

Упаковка

Раствор для инъекций по 1 мл или 2 мл в ампуле из стекла типа I, Евр. Фарм. с точкой надлома красного цвета, по 1 ампуле в пластиковой блистерной упаковке.

По 1 пластиковой блистерной упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Октафарма АБ, Швеция/Octapharma AB, Sweden.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ларс Форсселлс гата 23, Стокгольм, 11275, Швеция/Lars Forssells gata 23 Stockholm, 11275, Sweden.