Вимпат® таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг, №14 Лекарственный препарат

Лакосамид - 100 мг

точный механизм противоэпилептического действия лакосамида не установлен. Для объяснения терапевтического эффекта препарата могут иметь значения следующие наблюдения. В электрофизиологических исследованиях in vitro установлено, что лакосамид селективно усиливает медленную инактивацию потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации гипервозбудимых мембран нейронов. Кроме того, лакосамид связывается с фосфопротеином CRMP-2, который экспрессируется преимущественно в нервной системе и принимает участие в регуляции дифференцирования нейронов и роста аксонов.
Фармакодинамика. Противосудорожная эффективность лакосамида установлена в разных опытах на животных с парциальными и первичными генерализованными судорогами и задержкой развития киндлинга (эпилептогенез экспериментальных животных). В доклинических исследованиях лакосамид проявлял синергическое или аддитивное противосудорожное действие в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроатом, ламотригином, топираматом или габапентином.
Данных об эффективности монотерапии лакосамидом недостаточно.
Клинический опыт
Эффективность препарата Вимпат в качестве дополнительной терапии в рекомендованных дозах (200 и 400 мг/сут) установлена в ходе трех многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований продолжительностью 12 нед. Эффективность препарата 600 мг/сут также установлена в ходе контролируемых исследований дополнительной терапии, хотя эффективность этой дозы была такой же, как и 400 мг/сут. При этом пациенты лучше переносили более низкую дозу, поскольку при применении 600 мг/сут возникали побочные реакции со стороны ЦНС и ЖКТ. Таким образом, не рекомендовано назначать дозу 600 мг/сут. Максимальная рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Цель этих исследований, в которых принимали участие 1308 пациентов, у которых в анамнезе в среднем было 23 года парциальных приступов, — оценить эффективность и безопасность лакосамида при одновременном применении с 1–3 другими противоэпилептическими препаратами у лиц с неконтролируемыми парциальными приступами как со вторичной генерализацией, так и без нее. В целом количество пациентов, у которых на 50% снизилась частота приступов, составлял 23; 34 и 40% при применении плацебо, лакосамида 200 и 400 мг/сут соответственно.
Фармакокинетика. Всасывание. Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет приблизительно 100%. После приема внутрь концентрация лакосамида в плазме крови быстро повышается, C_max достигается через 0,5–4 ч. Таблетки и сироп для перорального применения биоэквивалентны. Пища не влияет на скорость и степень всасывания.
После в/в введения C_max достигается в конце инфузии. Концентрация в плазме крови повышается пропорционально дозе после перорального приема (100–800 мг) и в/в введения (50–300 мг).
Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 0,6 л/кг массы тела, степень связывания с белками плазмы крови — <15%.
Метаболизм. 95% дозы выделяется почками в неизмененном виде (≈40% дозы) и в виде метаболитов (О-десметиловый метаболит — <30%). Доля полярной фракции в моче (вероятно, производные серина) составляла ≈20%, однако ее выявляли в плазме крови только в незначительном количестве (0–2%) у некоторых пациентов. Количество других метаболитов, выявленных в моче, составляет 0,5–2%.
Образование О-десметилового метаболита происходит в основном под действием CYP 2C19. Другие ферменты, участвующие в метаболизме лакосамида, не установлены. Однако не отмечено никаких клинически значимых отличий влияния лакосамида при сравнении его фармакокинетики с сильными метаболизаторами (ЕМ, с функционирующим СYР 2С19) и слабыми метаболизаторами (РМ, с недостаточностью функционирования СYР 2С19).
Кроме того, исследование взаимодействия с омепразолом (ингибитор СYР 2С19) показали отсутствие клинически значимых изменений концентрации лакосамида в плазме крови, что свидетельствует о несущественной значимости этого пути. Не выявлены другие ферменты, участвующие в метаболизме лакосамида. Концентрация О-десметилового метаболита в плазме крови составляет приблизительно 15% концентрации лакосамида. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью.
Выведение. Лакосамид выводится путем почечной экскреции и биотрансформации. После перорального приема радиоактивно меченного лакосамида ≈95% радиоактивности выявлено в моче и <0,5% — в кале. Т_½ составляет ≈13 ч. Фармакокинетика пропорциональна дозе, не изменяется со временем и характеризуется низкой между- и интраиндивидуальной вариабельностью. При применении 2 раза в сутки равновесные концентрации в плазме крови достигаются на протяжении 3 дней. Кумуляция сопровождается повышением концентрации в плазме крови приблизительно в 2 раза.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол. Клинические исследования показали, что пол не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию лакосамида в плазме крови.
Нарушение функции почек. Значение AUC для лакосамида увеличивалось приблизительно на 30% у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и на 60% — у лиц с тяжелым нарушением функции почек и у пациентов в терминальной стадии почечных заболеваний, которые нуждаются в гемодиализе. Однако эти заболевания не влияют на C_max.
Лакосамид эффективно выводится из плазмы крови при проведении гемодиализа. Через 4 ч гемодиализа AUC лакосамида снижается на ≈50%. Поэтому после проведения гемодиализ рекомендовано повысить дозу препарата. Влияние О-десметилового метаболита увеличивается в несколько раз у пациентов со средним и тяжелым нарушением функции почек. Если гемодиализ у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводился, эти значения беспрерывно возрастали, что видно из анализов, выполняемых на протяжении 24 ч. Неизвестно, может ли увеличение влияния метаболита препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности вызвать возникновение побочных реакций, однако не выявлено никакой фармакологической активности этого метаболита.
Нарушение функции печени. У лиц с нарушением функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) выявлено повышение концентрации лакосамида (на ≈50% выше AUC_norm). Повышенное влияние препарата частично вызвано снижением функции почек у участников исследования. Снижение непочечного клиренса у пациентов, участвовавших в исследовании, вызвало увеличение значений AUC лакосамида на 20%. Фармакокинетика лакосамида у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.
Лица пожилого возраста (старше 65 лет). В ходе исследований, которые проводились при участии женщин и мужчин пожилого возраста и включали 4 пациента в возрасте старше 75 лет, уровень AUC на ≈30 и ≈50% был выше по сравнению с людьми молодого возраста соответственно. Такой результат частично вызван недостаточной массой тела. Это различие составляет 26 и 23% соответственно при сведенном различии массы тела. Также отмечено повышение вариабельности влияния препарата на пациента. В ходе этого исследования установлено, что у лиц пожилого возраста почечный клиренс лакосамида был немного снижен.
Общую дозу препарата необходимо снижать только в случае снижения функции почек.

Вимпат применяют для лечения парциальных судорог, которые сопровождаются или не сопровождаются вторичной генерализацией, у пациентов с эпилепсией в возрасте старше 16 лет в составе комплексной терапии.

Вимпат в форме р-ра для инфузий применяют в качестве альтернативного лечения у пациентов, которым временно невозможно принимать препарат перорально.
Рекомендовано применение препарата в/в 2 раза в сутки на протяжении не более 5 дней. Вимпат применяют в/в 2 раза в сутки. Р-р вводят в/в на протяжении 15–60 мин 2 раза в сутки. Р-р можно вводить без дополнительного разведения. При необходимости можно перейти с приема препарата внутрь на в/в введение без титрования дозы и наоборот. При этом не следует изменять суточную дозу и кратность применения (2 раза в сутки). Вимпат в форме таблеток и сиропа применяют внутрь 2 раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки. Через 1 нед дозу повышают до 100 мг 2 раза в сутки. С учетом эффективности и переносимости поддерживающую дозу можно повышать каждую неделю по 50 мг 2 раза в сутки до максимальной суточной дозы 400 мг/сут (200 мг 2 раза в сутки). Таблетки или сироп можно принимать независимо от приема пищи.
Отменять Вимпат рекомендуют постепенно (снижая дозу на 200 мг/нед).
Применение у больных с нарушением функции почек. Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина >30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) и терминальной болезнью почек максимальная доза составляет 250 мг/сут. Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуют ввести дополнительно до 50% распределенной суточной дозы непосредственно в конце процедуры. Лечение больных с терминальной болезнью почек следует проводить осторожно, поскольку клинический опыт применения препарата у таких пациентов небольшой и возможно накопление метаболита, который не обладает фармакологической активностью. Всем больным с нарушением функции почек рекомендуют осторожное титрование дозы.
Применение у больных с нарушением функции печени. Пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Титровать дозу у таких пациентов следует осторожно, учитывая возможность сопутствующего нарушения функции почек. Фармакокинетика лакосамида не изучалась у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени.
Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Для пациентов пожилого возраста снижать дозу нет необходимости. Опыт применения лакосамида у лиц пожилого возраста с эпилепсией ограничен. У пациентов пожилого возраста необходимо учитывать возможность возрастного снижения почечного клиренса и повышения уровня AUC.
Применение у детей. Вимпат не рекомендуют назначать детям и подросткам в возрасте до 16 лет, поскольку безопасность и эффективность препарата в этих возрастных группах не изучались.

гиперчувствительность к действующему веществу, арахису, сое или другим вспомогательным веществам. Атриовентрикулярная блокада II или III степени.

базируясь на анализе обобщенных результатов плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых участвовали 1308 пациентов с парциальными приступами, установлено, что у 61,9% больных, рандомизированных в группу лакосамида, и 35,2% пациентов, рандомизированных в группу плацебо, отмечена по меньшей мере 1 побочная реакция. Наиболее частыми побочными реакциями были головокружение, головная боль, тошнота и диплопия. Побочные эффекты препарата чаще всего были незначительными или умеренно выраженными. Возникновение некоторых из них было дозозависимым, и снижение дозы препарата приводило к уменьшению выраженности побочных эффектов. Частота и тяжесть побочных реакций со стороны ЦНС и ЖКТ снижалась спустя некоторое время.
Применение препарата в клинических исследованиях при возникновении побочных эффектов было прекращено в 12,2% случаев по сравнению с 1,6% при применении плацебо. Чаще всего причиной прекращения курса лечения лакосамидом было головокружение.
Применение лакосамида сопровождается дозозависимым удлинением интервала PR. Возможны нежелательные реакции, связанные с удлинением этого интервала (AV-блокада, обморок, брадикардия).
У пациентов с эпилепсией AV-блокаду I степени отмечают нечасто, в 0,7; 0; 0,5 и 0% при дозе лакосамида 200; 400; 600 мг и плацебо соответственно. У пациентов, принимавших лакосамид, AV-блокада II или высшей степени не отмечена.
Потеря сознания возникала нечасто. При этом частота возникновения почти одинаковая у пациентов, получавших лакосамид (0,1%), и у лиц, которые получали плацебо (0,3%).
Ниже приведены побочные реакции, выявленные во время анализа обобщенных результатов плацебо-контролируемых клинических исследований. Частота побочных реакций оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения их тяжести.
Со стороны ЦНС: очень часто — головокружение, головная боль; часто — нарушение равновесия, нарушение координации, нарушение памяти, когнитивные нарушения, сонливость, тремор, нистагм.
Психические нарушения: часто — депрессия.
Со стороны органа зрения: очень часто — диплопия; часто — нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто — вертиго.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота, запор, метеоризм.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд.
Общие нарушения: часто — нарушение походки, астения, утомляемость.
Травмы, отравления и осложнения процедур: часто — падения, трещины кожи.

лечение лакосамидом иногда сопровождается головокружением, которое может привести к повышению частоты случайных повреждений и падений. Поэтому пациентов следует предупредить о возможном влиянии препарата и рекомендовать соблюдать осторожность.
В ходе клинических исследований отмечена пролонгация интервала P–R во время приема лакосамида. Лакосамид следует применять с осторожностью у пациентов с известными нарушениями сердечной проводимости или серьезными заболеваниями сердца, а именно: инфарктом миокарда или сердечной недостаточностью в анамнезе. С особой осторожностью применяют препарат у лиц пожилого возраста, поскольку у них может быть повышен риск возникновения сердечных заболеваний, или тогда, когда лакосамид применяют одновременно с препаратами, которые вызывают пролонгацию интервала P–R.
Суицидальное мышление и поведение отмечено у пациентов, получавших противоэпилептические средства при разных заболеваниях. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований антиконвульсантов также продемонстрировал незначительное повышение риска возникновения суицидального мышления и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при применении лакосамида.
Таким образом, необходимо контролировать возникновение у пациентов признаков суицидального мышления и поведения и назначать, в случае необходимости, соответствующее лечение. Следует рекомендовать пациентам и лицам, которые осуществляют наблюдение за ними, в случае возникновения признаков суицидального мышления и поведения обращаться к врачу.
В состав сиропа входит натрия пропилгидроксибензоат (E217) и натрия метилгидроксибензоат (E219), которые могут вызывать аллергические реакции (возможно замедленного типа). 1 доза препарата (200 мг лакосамида) содержит 3,7 г сорбита (Е420), что составляет 9,7 ккал. Пациенты с редким заболеванием — врожденной непереносимостью фруктозы не должны принимать этот препарат. В состав сиропа также входит аспартам (Е951) — источник фенилаланина, который может быть вреден для пациентов с фенилкетонурией. 1 доза сиропа (200 мг лакосамида) содержит 1,06 ммоль (или 25,2 мг) натрия. Это необходимо учитывать при применении у пациентов, которые находятся на диете с ограниченным употреблением поваренной соли.
1 флакон препарата в форме р-ра для инфузий содержит 2,6 ммоль (или 59,8 мг) натрия. Это необходимо учитывать при применении у пациентов, которые находятся на диете с ограниченным употреблением поваренной соли.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность
Риск, связанный с эпилепсией и применением противоэпилептических средств вцелом: у новорожденных у женщин с эпилепсией частота врожденных пороков в 2–3 раза выше, чем в общей популяции (≈3%). Комбинированная противоэпилептическая терапия у беременных сопровождалась повышением частоты врожденных пороков у детей, однако остается неясным, в какой мере это связано с лечением и/или самим заболеванием. Более того, в период беременности не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку ухудшение болезни может иметь серьезные последствия как для матери, так и для плода.
Риск, связанный с применением лакосамида: нет соответствующих данных относительно применения лакосамида у беременных. В исследованиях на животных (крысах и кроликах) не выявлено тератогенных эффектов препарата, но отмечена эмбриотоксичность при введении препарата в токсичных для материнского организма дозах. Возможный риск для беременных неизвестен. Лакосамид не следует применять у беременных, за исключением тех случаев, когда лечение необходимо (если польза для матери явно превышает возможный риск для плода). Если женщина планирует беременность, то необходимо тщательно взвесить целесообразность применения этого препарата.
Кормление грудью
Данных о выведении лакосамида с грудным молоком нет. В исследованиях на животных подтверждено, что лакосамид проникает в молоко. Как предостережение — следует прекратить кормление грудью в период лечения лакосамидом.
Дети. Применять препарат у детей в возрасте до 16 лет не рекомендуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Вимпат может незначительно или умеренно влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Лечение препаратом может сопровождаться развитием головокружения или нечеткости зрения. Соответственно, пациентам не рекомендуют управлять транспортными средствами или работать со сложной техникой, пока не оценена реакция на Вимпат.

лакосамид следует применять с осторожностью в сочетании с препаратами, которые вызывают удлинение интервала PR (например карбамазепином, ламотригином, прегабалином) и антиаритмическими препаратами I класса. Однако в клинических исследованиях не отмечено дополнительного удлинения интервала PR у больных, одновременно принимавших лакосамид в комбинации с карбамазепином или ламотригином.
Результаты исследований свидетельствуют о низкой достоверности взаимодействия лакосамида с другими препаратами. Исследования in vitro показали, что лакосамид не индуцирует ферменты CYP 1A2, 2B6 и 2C9 и не подавляет CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 и 2E1 при таких концентрациях в плазме крови, которые применялись в ходе клинических исследований. Исследования in vitro показали, что лакосамид не транспортируется Р-гликопротеином в кишечнике. In vivo лакосамид не подавляет и не индуцирует фермент CYP 2C19.
Данные in vitro показали, что лакосамид может быть слабым ингибитором и индуктором CYP 3A4. Клиническое значение этого эффекта неизвестно. При изучении взаимодействия с карбамазепином не выявлено признаков выраженного ингибирующего эффекта лакосамида в терапевтических дозах на метаболизм, который катализируется CYP 3A4.
Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин или зверобой (Hypericum perforatum), могут вызвать умеренное снижение системной концентрации лакосамида. В связи с этим при назначении подобных препаратов или их отмене необходимо соблюдать осторожность.
Противоэпилептические препараты
Лакосамид не вызывал существенных изменений концентраций карбамазепина и вальпроевой кислоты в плазме крови. В свою очередь, карбамазепин и вальпроевая кислота не влияли на уровень лакосамида в плазме крови. По данным фармакокинетического анализа популяции, сопутствующая терапия другими противоэпилептическими средствами, которые индуцируют ферменты (карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом в разных дозах), снижала общую системную экспозицию лакосамида на 25%.
Пероральные контрацептивы
Не выявлены признаки значимого взаимодействия между лакосамидом и пероральными контрацептивами этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Лакосамид не влиял на концентрации прогестерона.
Другие
Лакосамид не влиял на фармакокинетику дигоксина. Клинически значимого взаимодействия лакосамида и метформина не выявлено. Омепразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки увеличивал AUC лакосамида на 19%. Этот эффект, вероятно, не имеет клинического значения. При приеме однократной дозы лакосамид не влиял на фармакокинетику омепразола. Данных о взаимодействии лакосамида с алкоголем нет. Степень связывания лакосамида с белками плазмы крови составляет <15%. В связи с этим клинически значимое взаимодействие с другими препаратами, которые связываются с белками, маловероятно.
Несовместимость. Установлено, что препарат Вимпат в форме р-ра для инфузий при смешивании со следующими растворителями физически совместим и химически стабилен не менее 24 ч, если он находится в стеклянных или ПВХ-контейнерах при температуре не выше 25 °С.
Растворители:

• натрия хлорид 9 мг/мл (0,9%), р-р для инъекций;
• глюкоза 50 мг/мл (5%), р-р для инъекций;
• лактатный р-р Рингера для инъекций.

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если не используется немедленно, то за время и условия хранения отвечает пользователь и обычно они не могут быть более 24 ч при температуре 2–8 °С, за исключением случаев, когда разведение проведено в контролируемых и утвержденных асептических условиях.

клинические данные о передозировке лакосамида ограничены. После приема препарата в дозе 1200 мг/сут клинические симптомы (головокружение и тошнота) были в основном связаны с ЦНС и ЖКТ и исчезали после снижения дозы. Наивысшая доза передозировки, о которой сообщалось в ходе программы клинической разработки, — прием 12 г препарата одновременно с несколькими другими противоэпилептическими препаратами в токсических дозах (пациент находился в коме; со временем его состояние полностью восстановилось без возникновения стойких осложнений).
Антидота лакосамида нет. Лечение передозировки включает общие поддерживающие меры и при необходимости — гемодиализ.

в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С, р-р для инфузий — при температуре не выше 25 °С. После первого вскрытия флакона сироп использовать в течение 4 нед.