0
UA | RU

Занидип®

(Zanidip®)
Классификация
Лекарственные средства
Активное вещество

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Лерканидипин — блокатор кальциевых каналов, представитель группы дигидропиридинов. Угнетает поток Ca2+ через клеточную мембрану внутрь кардиомиоцитов и клеток гладких мышц стенки кровеносных сосудов. Лерканидипин оказывает гипотензивный эффект за счет непосредственного релаксирующего влияния на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, уменьшая ОПСС. Продолжительность гипотензивного эффекта лерканидипина обусловлена высоким коэффициентом его мембранного распределения, вопреки незначительному T½ из плазмы крови. Отрицательный инотропный эффект при приеме лерканидипина отсутствует в связи с его высоко избирательным воздействием на сосуды. Поскольку расширение сосудов, вызванное приемом лерканидипина, происходит постепенно, у пациентов с АГ только в редких случаях отмечается резкое снижение АД с рефлекторным повышением ЧСС (>90 уд./мин).

Как и для других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина в основном обусловлена его S-энантиомером.

Клиническая эффективность и безопасность применения лерканидипина в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки были изучены в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (в котором 1200 пациентов получали лерканидипин, 603 пациента получали плацебо), а также в исследованиях с активным контролем и неконтролируемых исследованиях с общим количеством 3676 пациентов с АГ.

В большинство исследований были вовлечены пациенты с эссенциальной АГ легкой или умеренной степени тяжести (включая пациентов пожилого возраста и больных сахарным диабетом), получавших лерканидипин как монотерапию или в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками или блокаторами β-адренорецепторов.

Дополнительно к клиническим исследованиям, проведенным для подтверждения терапевтических показаний, дальнейшее небольшое неконтролируемое, но рандомизированное исследование препарата с участием пациентов с тяжелой артериальной АГ (среднее ± стандартное отклонение уровня диастолического АД 114,5 ± 3,7 мм рт. ст.) продемонстрировало норму у 40% из 25 пациентов, принимавших препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки, и у 56% из 25 пациентов, принимавших препарат Занидип в дозе 10 мг 2 раза в сутки. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с изолированной систолической АГ Занидип эффективно снижал систолическое АД со среднего начального значения 172,6±5,6 до 140,2±8,7 мм рт. ст.

Клинические исследования в детской популяции не проводились.

Фармакокинетика. Абсорбция. Занидип полностью всасывается после перорального введения в дозе 10–20 мг, Cmax в плазме крови 3,30±2,09 нг/мл (с.в.) и 7,66±5,90 нг/мл (с.в.) соответственно регистрируются примерно через 1,5-3 ч.

Два энантиомера лерканидипина демонстрируют подобный профиль уровней в плазме крови: время достижения Cmax в плазме крови такое же, Cmax и показатель AUC в среднем в 1,2 раза выше для S-энантиомера, и Т½ двух энантиомеров, по сути, одинаковый. Взаимопревращение энантиомеров in vivo не отмечалось.

Вследствие высокого метаболизма при первичном прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, принятого перорально после еды, составляет около 10%, хотя она уменьшалась до 1/3 этого значения, если препарат применяли здоровые добровольцы натощак. Если препарат принимать не позднее чем через 2 ч после приема очень жирной пищи, его биодоступность увеличивается в 4 раза. Поэтому лерканидипин следует принимать до еды.

Распределение. Распределение из плазмы крови в ткани и органы быстрое и обширное. Степень связывания лерканидипина с белками плазмы крови превышает 98%. Поскольку уровень белка в плазме крови снижен у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и печени, свободная фракция препарата может увеличиваться.

Биотрансформация. Занидип экстенсивно метаболизируется изоферментом CYP 3А4, неизмененный препарат в моче или кале не обнаруживается. Он превращается преимущественно в неактивные метаболиты, около 50% принимаемой дозы выводится с мочой.

Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени свидетельствуют, что лерканидипин несколько ингибирует CYP 3A4 и CYP 2D6 при концентрациях соответственно в 160 и 40 раз выше, чем его Cmax в плазме крови, достигаемых после приема дозы 20 мг. Кроме того, исследования лекарственного взаимодействия у людей продемонстрировали, что лерканидипин в плазме крови не изменяет уровень мидазолама, типичного субстрата CYP 3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP 2D6. Таким образом, при применении лерканидипина в терапевтических дозах не ожидается биотрансформация препаратов, метаболизируемых CYP 3A4 или CYP 2D6.

Выведение. Элиминация происходит в основном путём биотрансформации. Средний терминальный Т½ составляет 8–10 ч, а терапевтическое действие длится 24 ч вследствие высокой степени связывания лерканидипина с липидами клеточных мембран. При повторном применении кумуляции не обнаружено.

Линейность/нелинейность. При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не прямо пропорциональна принятой дозе (нелинейная кинетика). После приема 10; 20 и 40 мг Cmax в плазме крови, обнаруженные, имели соотношение 1:3:8, а AUC — соотношение 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.

Дополнительная информация об отдельных группах пациентов. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и с дисфункцией почек или печени слабой или средней степени тяжести похожа на выявленную в общей группе пациентов. У больных с тяжелой степенью дисфункции почек или у диализозависимых пациентов концентрация лекарственного средства была более высокой (около 70%). У больных со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку он метаболизируется главным образом в печени.

Показания Занидип

эссенциальная АГ (степень тяжести — легкая либо средняя).

Применение Занидип

рекомендуемая доза составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки не менее чем за 15 мин до еды. В зависимости от индивидуальной реакции пациента на лечение дозу можно повысить до 20 мг.

Подбор дозы должен быть постепенным, поскольку максимальное антигипертензивное действие развивается в течение 2 нед лечения.

Пациентам, АД которых адекватно не контролируется при монотерапии антигипертензивными препаратами, может быть предложено добавить Занидип в схемы лечения с блокаторами β-адренорецепторов (атенолол), диуретиками (гидрохлоротиазид) или ингибиторами АПФ (каптоприл или эналаприл).

Поскольку кривая «доза-эффект» имеет плато в промежутке доз 20–30 мг, маловероятно, что эффективность препарата повысится при применении более высокой дозы, тогда как риск побочных эффектов может возрасти.

Пациенты пожилого возраста. Согласно данным фармакокинетических и клинических исследований, Занидип можно применять у больных пожилого возраста без специальной коррекции дозы, но начинать лечение пациентам пожилого возраста необходимо под наблюдением.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. Больным с почечной или печеночной недостаточностью легкой и средней степени лечения препаратом Занидип следует начинать под наблюдением. Обычная рекомендуемая доза 10 мг переносится пациентами этих подгрупп, как правило, хорошо, повышение дозы до 20 мг требует осторожности. У пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение антигипертензивного эффекта препарата, требующее коррекции дозы. Противопоказано применение лерканидипина у пациентов с тяжелой дисфункцией печени или почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе.

Способ применения. Перед применением препарата необходимо учесть, что:

– применять препарат желательно утром, не менее чем за 15 мин до завтрака;

– это лекарственное средство нельзя принимать с грейпфрутовым соком.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей до 18 лет не исследовались, данные по применению у детей отсутствуют.

Противопоказания

  • гиперчувствительность к действующему веществу или какой-либо составляющей препарата;
  • патология, обусловливающая нарушение оттока крови из левого желудочка;
  • застойная ХСН у пациентов, не получавших терапии по поводу данного состояния;
  • нестабильность коронарного кровотока;
  • выраженное расстройство печеночных и почечных функций (клиренс креатинина <30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе;
  • период после перенесенного инфаркта миокарда (до 1 мес);
  • сочетанное применение с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, циклоспорином, мощными ингибиторами CYP 3A4.

Побочные эффекты

согласно данным клинических исследований и послерегистрационного применения наиболее часто отмечавшиеся побочные реакции — это периферические отеки, головные боли, приливы, тахикардия и усиленное сердцебиение.

В таблице ниже указаны побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и послерегистрационного применения препарата в странах мира, и для которых была обоснована причинно-следственная связь с применением препарата. Побочные реакции приведены согласно классификации MedDRA и частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно определить по имеющейся информации). В каждой группе согласно частоте возникновение реакции указаны в порядке понижения их серьезности.

MedDRA классификация систем и органов Часто Нечасто Редко Неизвестно
Со стороны иммунной системы     Повышенная чувствительность  
Со стороны нервной системы Головная боль Головокружение Сонливость, обморок  
Со стороны сердца Тахикардия, усиленное сердцебиение   Стенокардия  
Со стороны сосудистой системы Приливы Артериальная гипотензия    
Со стороны ЖКТ   Диспепсия, тошнота, боль в верхней части живота Рвота, диарея Гипертрофия десен1, помутнение перитонеального экссудата1
Со стороны печени и желчевыводящих путей       Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови1
Со стороны кожи и ее придатков   Сыпь, зуд Сыпь Отек1
Со стороны опорно-двигательной системы, соединительной ткани и костей   Миалгия    
Со стороны почек и мочевыводящих путей   Полиурия Поллакиурия  
Общие нарушения и реакции в месте введения Периферические отеки Астения, повышенная утомляемость Боль в груди  

1Побочные реакции из спонтанных сообщений при послерегистрационном применении в странах мира.

Лерканидипин не оказывает негативного влияния на уровень глюкозы в крови и уровень липидов в сыворотке крови.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях периферические отеки составили 0,9% на фоне приема лерканидипина в дозе 10–20 мг и 0,83% при приеме плацебо. Эта частота достигала 2% в общей популяции исследования, включая длительные клинические испытания.

Применение некоторых дигидропиридинов может иногда приводить к прекардиальным болям или стенокардии, в исключительных случаях у пациентов со стенокардией может повыситься частота, длительность или тяжесть приступов, могут отмечаться изолированные случаи инфаркта миокарда.

Особые указания

синдром слабости синусного узла. Лерканидипин следует применять с осторожностью у пациентов с синдромом слабости синусного узла (без имплантированного кардиостимулятора).

Дисфункция левого желудочка сердца. Хотя гемодинамически контролируемые исследования не выявили ухудшения желудочковой функции, с осторожностью назначались при дисфункции левого желудочка сердца.

ИБС. Было высказано предположение, что некоторые дигидропиридины короткого действия могут быть связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ИБС. Хотя Занидип является препаратом длительного действия, однако у таких больных следует применять его с осторожностью. Некоторые дигидропиридины редко могут приводить к прекардиальной боли или стенокардии. Очень редко у пациентов с ранее существующей стенокардией возможно повышение частоты, продолжительности или тяжести приступов. Могут отмечаться редкие случаи инфаркта миокарда.

Перитонеальный диализ. Применение лерканидипина связывается с развитием помутнения перитонеального экссудата у пациентов при перитонеальным диализе. Помутнение обусловлено повышенной концентрацией ТГ в экссудате брюшины. Хотя механизм неизвестен, данный эффект имеет тенденцию исчезать вскоре после отмены лерканидипина. Эту взаимосвязь следует учесть во избежание случаев, когда помутнение перитонеального экссудата может быть ошибочно принято за инфекционный перитонит с последующей ненужной госпитализацией и эмпирическим введением антибиотиков.

Лактоза. Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточности или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять данное лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью. Клинический опыт применения лерканидипина в период беременности отсутствует. Опыты на животных не выявили тератогенного эффекта, но он обнаружен при применении других дигидропиридиновых соединений. Не рекомендуется применять лерканидипин в период беременности или женщинам репродуктивного возраста, если они не применяют эффективную контрацепцию. Точно неизвестно, проникает ли лерканидипин или его метаболиты в грудное молоко. Поэтому риск для ребенка не может быть исключен. Не следует применять лерканидипин во время кормления грудью.

Фертильность. Клинические данные о влиянии лерканидипина на фертильность отсутствуют. Имеются данные об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов, которые могут повлиять на оплодотворение, у пациентов, которые лечились блокаторами кальциевых каналов. В случае повторного неуспешного оплодотворения in vitro и при отсутствии других объяснений по этому поводу следует рассмотреть применение блокаторов кальциевых каналов в качестве возможной причины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Воздействие лерканидипина на способность управлять транспортным средством или другими механизмами незначительно. Однако необходимо принять во внимание возможность головокружения, слабости, повышенной утомляемости, редко — сонливости.

Взаимодействия

противопоказано одновременное применение

Ингибиторы CYP 3A4. Лерканидипин метаболизируется под действием фермента CYP 3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого фермента, принимаемые одновременно с лерканидипином, могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Исследования взаимодействия лерканидипина с мощным ингибитором CYP 3A4 кетоконазолом продемонстрировали значительное повышение уровня лерканидипина в плазме крови (15-кратное повышение показателя AUC и 8-кратное повышение Cmax эутомера S-лерканидипина). Следует избегать одновременного применения лерканидипина с ингибиторами CYP 3A4 (кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином, тролеандомицином, кларитромицином).

Циклоспорин. При одновременном применении лерканидипина и циклоспорина повышается уровень обоих веществ в плазме крови. Исследование с участием молодых здоровых добровольцев показало, что применение циклоспорина через 3 ч после приема лерканидипина не влияло на уровень лерканидипина в плазме крови, в то же время показатель AUC циклоспорина увеличивался на 27%. Однако одновременное применение лерканидипина и циклоспорина приводит к 3-кратному повышению уровня лерканидипина в плазме крови и увеличению показателя AUC циклоспорина на 21%. Циклоспорин и лерканидипин не следует применять вместе.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Как и у других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина замедляется под влиянием сока грейпфрута с последующим повышением системной доступности лерканидипина и усилением гипотензивного действия. Не следует принимать одновременно лерканидипин и грейпфрут или грейпфрутовый сок.

Не рекомендуется одновременное применение

Индукторы CYP 3A4. Необходимо с осторожностью применять лерканидипин одновременно с индукторами CYP 3A4, такими как противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицином из-за возможного снижения антигипертензивного действия лерканидипина. В этих случаях рекомендуется более частый контроль уровня АД.

Алкоголь. Следует избегать употребления алкоголя из-за возможного потенцирования вазодилататорного эффекта антигипертензивных лекарственных средств.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы

Субстраты CYP 3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP 3А4, такими как терфенадин, астемизол, с антиаритмическими средствами III класса, такими как амиодарон, квинидин, соталол.

Мидазолам. При одновременном применении 20 мг лерканидипина и мидазолама у добровольцев пожилого возраста абсорбция лерканидипина повышалась (приблизительно на 40%), а скорость абсорбции снижалась (Тmax удлинялась с 1,75 до 3 ч). Концентрация мидазолама не изменялась.

Метопролол. Одновременное применение лерканидипина с метопрололом — блокатором β-адренорецепторов, который выводится преимущественно через печень, не влияет на биодоступность метопролола, но приводит к снижению биодоступности лерканидипина на 50%. Этот эффект может возникать вследствие уменьшения печеночного кровотока, вызываемого блокаторам β-адренорецепторов, поэтому может возникать с другими препаратами этой группы. Следовательно, лерканидипин можно применять с блокаторами β-адренорецепторов, но при этом может потребоваться коррекция дозы.

Дигоксин. При одновременном применении 20 мг лерканидипина у пациентов, постоянно принимающих β-метилдигоксин, не выявлено доказательств фармакокинетического взаимодействия. Однако отмечено повышение Сmax дигоксина в среднем на 33%, в то время как показатель AUC и почечный клиренс значительно не изменялись. Пациентов, которым одновременно назначен дигоксин, следует тщательно контролировать касательно признаков интоксикации дигоксином.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Флуоксетин. Изучение взаимодействия при одновременном применении с флуоксетином (ингибитором СYP 2D6 и СYP 3A4) у добровольцев в возрасте 65±7 лет (средний ± с.в.) не выявило клинически значимого изменения фармакокинетических параметров лерканидипина.

Циметидин. Одновременный прием циметидина в дозе 800 мг/сут не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови, но следует соблюдать осторожность при применении более высоких доз из-за возможности увеличения биодоступности и антигипертензивного эффекта лерканидипина.

Симвастатин. Когда лерканидипин в дозе 20 мг одновременно применяли с 40 мг симвастатина, показатель AUC лерканидипина существенно не изменялся, тогда как показатель AUC симвастатина увеличивался на 56% и этот же показатель для его активного метаболита — β-гидроксикислоты — на 28%. Маловероятно, что подобные изменения имеют клиническое значение. Не ожидается взаимодействия между этими препаратами, если лерканидипин назначать утром, а симвастатин вечером, как указано для этого препарата.

Диуретики и ингибиторы АПФ. Лерканидипин можно применять одновременно с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Другие лекарственные средства, влияющие на АД. Как и для всех антигипертензивных препаратов, возможно усиление гипотензивного эффекта при одновременном применении лерканидипина с другими лекарственными средствами, влияющими на АД, такими как блокаторы α-адренорецепторов для лечения мочевых симптомов, трициклические антидепрессанты, нейролептики. Наоборот, возможно снижение гипотензивного эффекта при одновременном применении с кортикостероидами.

Передозировка

в течение периода послерегистрационного применения сообщалось о некоторых случаях передозировки (от 30–40 до 800 мг, включая попытку суицида).

Симптомы. По аналогии с другими дигидропиридинами при передозировке лерканидипином следует ожидать возникновения чрезмерной периферической вазодилатации и явной артериальной гипотензии и рефлекторной тахикардии. Однако при очень высоких дозах периферическая селективность может быть утрачена, что может вызвать брадикардию и отрицательный инотропный эффект. Наиболее распространенные побочные реакции, связанные с передозировкой, — артериальная гипотензия, головокружение, головная боль и усиленное сердцебиение.

Лечение. При тяжелой артериальной гипотензии необходимо принять меры активной кардиоваскулярной поддержки, включая частый мониторинг сердечной и дыхательной функций, предоставление пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями, контроль ОЦК и мочеиспускания. Учитывая пролонгированное фармакологическое действие лерканидипина в случае передозировки необходим контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы таких пациентов по меньшей мере в течение 24 ч. Принимая во внимание высокую степень связывания лерканидипина с белками, диализ может быть неэффективным. Пациенты с ожидаемой умеренной или тяжелой интоксикацией должны находиться под наблюдением в условиях интенсивной терапии.

Условия хранения

при температуре ≤30 °С.

Дата добавления: 15.12.2021 г.
© Компендиум 2021

Диагнозы, при которых применяют Занидип

Комментарии

Филипп Александрович Бекало 17.04.2019 4:11
Активация симпатической нервной системы. По сравнению с нифедипином ГИТС и фелодипином, лерканидипин снижает связанную с АГ активацию симпатической нервной системы. Во время длительного лечения у пациентов с АГ при одинаковом снижении уровня АД в случае терапии лерканидипином (10-20 мг/сут) концентрация норэпинефрина в плазме крови не изменяется, тогда как повышается при лечении нифединином ГИТС и фелодипином [Fogari R. et al., 2003; Grassi G. et al., 2003]. Кроме того, при лечении лерканидипином была снижена проводимость симпатических нервов мышц, оцениваемая с помощью микронейрографии, тогда как при лечении фелодипином — повышена, вследствие чего можно заключить, что монотерапия лерканидипином [Grassi G. et al., 2003] или сочетанная с эналаприлом терапия [Seravalle G. et al., 2016] во время длительного лечения не вызывают активацию симпатической нервной системы вследствие вазодилатации. Данный аспект имеет важное клиническое значение, учитывая, что повышенный тонус симпатической нервной системы может быть связан с возникновением и прогрессированием повреждения органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ [Fogari R. et al., 2003; Grassi G. et al., 2015]. Антиоксидантная и противовоспалительная активность. Лерканидипин повышает биодоступность оксида азота (NO) и увеличивает эндотелийзависимую вазодилатацию у пациентов с АГ [Taddei S. et al., 2003]. Также лерканидипин снижает уровни маркеров окислительного стресса, таких как плазменные липопероксиды, изопростаны, миелопероксидазы, малонового диальдегида, асимметричного диметиларгинина (ADMA), эндогенного ингибитора NO-синтазы, и металлопротеиназы-9. Кроме того, препарат ингибирует неоинтимальную пролиферацию сосудов и гладкомышечных клеток, а также накопление холестерина из-за уменьшения реактивных форм кислорода. У пациентов с АГ лерканидипин снижает в плазме крови уровни лейкоцитов, С-реактивного белка, Е–селектина, P–селектина, липопротеина (а) и молекул внутриклеточной адгезии, участвующих в процессах тромбообразования и повреждении сосудов/тканей. Лерканидипин также может оказывать антиатерогенное действие, а также проявлять антигипертензивную активность. Значительное сокращение атеросклеротические поражения и накопление холестерина было продемонстрировано в исследованиях на животных и снижение на 35% окисления ЛПНП наблюдается у пациентов с АГ и диабетом.
Специализированное мобильное приложение
для поиска информации о лекарственных препаратах
Наведите камеру на QR-код, чтобы скачать
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko