ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG₁.
Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных, остеопороза и новообразований.
Не исключается вероятность негативного влияния тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Не установлена роль угнетения рецепторов ИЛ-6 в развитии опухолей.
Клиническая эффективность
Ревматоидный артрит. Эффективность тоцилизумаба (как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом или болезньмодифицирующими противовоспалительными препаратами в отношении уменьшения выраженности субъективных и объективных признаков ревматоидного артрита оценивали в 5 рандомизированных двойных слепых многоцентровых клинических исследованиях. Во всех исследованиях клинический эффект 20; 50 и 70% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) через 6 мес отмечался статистически достоверно чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг массы тела, чем при терапии препаратами сравнения, независимо от наличия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на 2-й неделе), усиливался в течение всего курса лечения и сохранялся более 3 лет в открытом расширенном исследовании, которое продолжается.
Значительный клинический ответ. Через 2 года терапии тоцилизумабом/метотрексатом у 14% пациентов достигнут значительный клинический ответ (70% по АКР сохранялся на протяжении 24 нед и более).
Рентгенологическая оценка. У пациентов с неадекватным ответом на лечение метотрексатом проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов. У 85% больных, получавших лечение тоцилизумабом/метотрексатом на протяжении 1 года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение общего индекса Sharp на уровне нуля или меньше) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/метотрексат. Этот показатель сохранился на протяжении 2 лет терапии (83%). У 93% пациентов не отмечено прогрессирования деструкции суставов между 52-й и 104-й неделей терапии.
Показатели качества жизни. У пациентов, принимавших тоцилизумаб (монотерапия или в комбинации с болезньмодифицирующими противовоспалительными препаратами), по сравнению с теми, кто получал метотрексат/болезньмодифицирующие противовоспалительные препараты, отмечали клинически достоверное улучшение физической функции (по индексу HAQ-DI), уменьшение утомляемости (по шкале функциональной оценки при хронических заболеваниях по показателям утомляемости FACIT-F), а также улучшение как физического, так и психического здоровья по опроснику SF-36.
Лабораторные показатели. Статистически значимое повышение уровня гемоглобина отмечали на 24-й неделе в период лечения тоцилизумабом как в монотерапии, так и в комбинации с болезньмодифицирующими противовоспалительными препаратами/метотрексатом, по сравнению с лечением болезньмодифицирующими противовоспалительными препаратами (р<0,0001). Средний показатель гемоглобина увеличивался на 2-й неделе лечения и оставался в пределах нормы на протяжении всех 24 нед. После введения тоцилизумаба отмечают быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, CРБ, СОЭ и сывороточного амилоида А, а также снижение числа тромбоцитов в пределах нормы.
Системный ювенильный идиопатический артрит. Эффективность тоцилизумаба для лечения активного системного ювенильного идиопатического артрита изучалась в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами.
Клинический эффект 30% по критериям АКР для системного ювенильного идиопатического артрита и отсутствие лихорадки (температура тела не превышала 37,5 °C на протяжении 7 дней) отмечали статистически достоверно чаще (р<0,0001) при терапии тоцилизумабом (у 85% пациентов), чем при плацебо (у 24,3% пациентов).
Клинический эффект 30; 50; 70; 90% по критериям АКР для системного ювенильного идиопатического артрита отмечался статистически достоверно чаще (р<0,0001) при терапии тоцилизумабом (у 90,7; 85,3; 70,7; 37,3% пациентов соответственно), чем при терапии плацебо (у 24,3; 10,8; 8,1; 5,4% пациентов соответственно).
Системные проявления. Через 12 нед лечения в группе терапии тоцилизумабом лихорадка (температура тела не превышала 37,5 °C на протяжении предыдущих 14 дней) отсутствовала у 85% пациентов по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо.
Средняя корректированная интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) через 12 нед лечения уменьшилась на 41 балл у пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению з уменьшением данного показателя на 1 бал у пациентов, получавших плацебо (р<0,0001).
Снижение дозы/отмена кортикостероидов. Доза кортикостероидов снижена не менее чем на 20% у 24% пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 3% пациентов группы плацебо, что не сопровождалось дальнейшим повышением активности заболевания по критериям АКР 30 для системного ювенильного идиопатического артрита или возникновением системных симптомов на протяжении 12 нед. Снижение дозы кортикостероидов продолжалось у 44 пациентов, прекративших прием кортикостероидов на 44-й неделе при сохранении ответа по критериям АКР.
Показатели качества жизни. У пациентов, получавших тоцилизумаб, отмечали клинически достоверное (р<0,0001) улучшение физической функции (по индексу HAQ-DI) по сравнению с пацентами, получавшими плацебо.
Лабораторные показатели. Увеличение показателей гемоглобина до норм через 12 нед выявляли у 80% пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 7% пациентов группы плацебо (р<0,0001). Через 12 нед лечения число тромбоцитов в пределах нормы отмечено у 90% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, и у 4% пациентов группы плацебо (р<0,0001). После введения тоцилизумаба выявлено быстрое снижение средних значений острофазных показателей, СРБ, СОЭ и сывороточного амилоида А.
Фармакокинетика. Ревматоидный артрит. Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных 1793 больных ревматоидным артритом, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 4 или 8 мг/кг массы тела) в течение 1 ч каждые 4 нед на протяжении 24 нед.
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не изменяются с течением времени. Наибольшее дозозависимое увеличение AUC и C_min отмечается для доз 4 и 8 мг/кг массы тела каждые 4 нед. C_max увеличивается прямо пропорционально повышению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и C_min в 2,7 и 6,5 раза выше при дозе 8 мг/кг массы тела по сравнению с дозой 4 мг/кг соответственно.
Для тоцилизумаба при применении в дозе 8 мг/кг массы тела каждые 4 нед характерны следующие показатели: расчетная средняя (±стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии — 35 000±15 500 ч·мкг/мл, C_min и C_max — 9,74±10,5 и 183±85,6 мкг/мл соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и C_maх низкие: 1,22 и 1,06 соответственно. Коэффициент кумуляции выше для C_min (2,35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние достигнуто после первого введения и через 8 и 20 нед для C_max, AUC и C_min соответственно. AUC, C_minи C_max тоцилизумаба возрастали с увеличением массы тела. При массе тела ≥100 кг прогнозируемая средняя (±стандартное отклонение) равновесная AUC, C_min и C_max тоцилизумаба составляли 55 500±14 100 мкг·ч/мл, 19,0±12,0 и 269±57 мкг/мл соответственно. Поскольку данные показатели превышают средние значения экспозиции в популяции пациентов, не рекомендуют повышение дозы препарата на одну инфузию >800 мг у пациентов с массой тела >100 кг (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг массы тела каждые 4 нед характерны следующие показатели: расчетная средняя (±стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии — 13 000±5800 ч·мкг/мл, C_min и C_max — 1,49±2,13 и 88,3±41,4 мкг/мл соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и C_max низкие: 1,11 и 1,02 соответственно. Коэффициент кумуляции выше для C_min (1,96).
Распределение. У пациентов с ревматоидным артритом центральный объем распределения составляет 3,5 л, периферический — 2,91 л, а объем распределения в равновесном состоянии — 6,4 л.
Выведение. После в/в введения тоцилизумаб подвергается экскреции из системного кровотока в два этапа.
Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12,5 мл/ч. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. T_½ зависит от концентрации. В равновесном состоянии, которое достигнуто после применения дозы 8 мг/кг массы тела 1 раз в 4 нед, эффективный T_½ уменьшался параллельно снижению концентрации в интервале доз с 14 до 8 дней.
Системный ювенильный идиопатический артрит. Фармакокинетику тоцилизумаба оценивали с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных 75 больных с системным ювенильным идиопатическим артритом, получавших терапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг (пациенты с массой тела ≥30 кг) или в дозе 12 мг/кг (пациенты с массой тела <30 кг) каждые 2 нед.
Расчетная средняя (±стандартное отклонение) AUC_{2 нед}, С_max и С_min тоцилизумаба составляли 32200±9960 мкг•ч/мл, 245±57,2 и 57,5±23,3 мкг/мл соответственно. Коэффициент накопления для С_min (12-я/2-я неделя) составил 3,2±1,3. С_min тоцилизумаба стабилизировалась через 12 нед. Средние расчетные параметры экспозиции тоцилизумаба сравнимы между двумя группами пациентов с различной массой тела.
Распределение. У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом центральный объем распределения составлял 35 мл/кг, периферический объем распределения — 60 мл/кг, что приводило к объему распределения в равновесном состоянии — 95 мл/кг.
Выведение. Линейный клиренс оценивался как параметр популяционного фармакокинетического анализа и составил 0,142 мл/ч/кг. T_½ тоцилизумаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом через 12 нед составляет около 23 дней для обеих категорий пациентов (8 мг/кг для пациентов с массой тела >30 кг и 12 мг/кг для пациентов с массой тела <30 кг).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с заболеваниями печени. Фармакокинетику тоцилизумаба у пациентов с заболеваниями печени не изучали.
Пациенты с заболеваниями почек. Фармакокинетику тоцилизумаба у пациентов с заболеваниями почек не изучали. У большинства больных ревматоидным артритом, включенных в популяционный фармакокинетический анализ, отмечали нормальную функцию почек или нарушение функции почек легкой степени (клиренс креатинина по формуле Кокрофта — Голта <80 и ≥50 мл/мин), которые не влияли на фармакокинетику тоцилизумаба. Пациентам с нарушением функции почек легкой степени коррекции дозы препарата не требуется.
Пол, раса, пожилой возраст. Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с ревматоидным артритом показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекция дозы тоцилизумаба не требуется.

ПОКАЗАНИЯ:

Ревматоидный артрит. Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых больных, у которых выявлены неадекватный ответ или непереносимость предшествующей терапии одним или более болезньмодифицирующим противовоспалительным препаратом или антагонистом фактора некроза опухоли. Актемра может назначаться в виде монотерапии в случае непереносимости метотрексата или если лечение метотрексатом продолжать неуместно. При назначении в комбинации с метотрексатом Актемра тормозит прогрессирование деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.
Системный ювенильный идиопатический артрит. Активный системный ювенильный идиопатический артрит у больных в возрасте от 2 лет и старше, у которых отмечен неадекватный ответ на предшествующую терапию НПВП и системными кортикостероидами. Актемра может назначаться как в виде монотерапии (в случае непереносимости метотрексата или когда лечение метотрексатом неуместно), так и в комбинации с метотрексатом.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Ревматоидный артрит. Препарат вводят 1 раз в 4 нед в/в капельно в дозе 8 мг/кг массы тела в течение как минимум 1 ч.
Актемру разводят до 100 мл стерильным 0,9% р-ром NaCl в асептических условиях.
Не рекомендуется повышение дозы >800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела >100 кг (см. Фармакокинетика).
Дозы >1,2 г не изучались в клинических исследованиях.
Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ; изменение со стороны лабораторных показателей.)
Повышение активности печеночных ферментов

Значение показателя	Коррекция лечения
Превышение ВГН* в >1–3 раза	При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата При устойчивом повышении активности трансаминаз в этом диапазоне снизить дозу препарата Актемра до 4 мг/кг или прервать лечение препаратом Актемра до нормализации показателей АлАТ или AсАT Возобновить лечение препаратом в дозе 4 или 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью
Превышение ВГН в >3–5 раз (подтверждено при повторном исследовании, см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ)	Прервать лечение Актемра до снижения показателя до уровня, превышающего ВГН в <3 раза, далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в >1–3 раза (см. выше) Прекратить лечение препаратом Актемра при устойчивом повышении показателя, превышающего ВГН более чем в 3 раза
Превышение ВГН более чем в 5 раз	Прекратить лечение препаратом Актемра

*ВГН — верхняя граница нормы.
Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Значение показателя (число клеток · 10⁹/л)	Коррекция лечения
АЧН >1	Дозу не менять
АЧН 0,5–1	Прервать лечение препаратом Актемра. При повышении показателя до >1·10⁹/л, возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и повысить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью
АЧН <0,5	Прекратить лечение препаратом Актемра

Низкое число тромбоцитов

Значение показателя (число клеток · 10/мкл)	Коррекция лечения
50–100	Прервать лечение препаратом Актемра. При повышении показателя >100·10³/мкл, возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и повысить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью
<50	Прекратить лечение препаратом Актемра

Системный ювенильный идиопатический артрит. Рекомендуемая доза пациентам с массой тела <30 кг составляет 12 мг/кг 1 раз в 2 нед, пациентам с массой тела >30 кг — 8 мг/кг 1 раз в 2 нед в/в капельно в течение не менее 1 ч.
Пациентам с массой тела >30 кг — Актемра разводится до 100 мл в стерильном 0,9% р-ре натрия хлорида в асептических условиях.
Пациентам с массой тела <30 кг — Актемра разводится до конечного объема 50 мл в стерильном 0,9% р-ре натрия хлорида в асептических условиях.
Дозу препарата следует рассчитывать при каждом назначении на основании массы тела пациента. Коррекцию дозы следует проводить только в случае соответствующего изменения массы тела пациента с течением времени.
Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При необходимости рекомендуется провести коррекцию дозы или прекратить применение одновременно назначенных метотрексата и/или других лекарственных средств и прервать применение тоцилизумаба до оценки клинической ситуации. Поскольку есть много сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на лабораторные показатели при системном ювенильном идиопатическом артрите, решение о прекращении приема тоцилизумаба в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на основе медицинской оценки каждого пациента.
Повышение активности печеночных ферментов

Значение показателя	Коррекция лечения
Превышение ВГН* в >1–3 раза	При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата При устойчивом повышении активности трансаминаз в этом диапазоне прервать лечение препаратом Актемра до нормализации показателей AлАT или AсАT
Превышение ВГН в >3–5 раз	При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата Прервать лечение препаратом Актемра до снижения показателя до уровня, превышающего ВГН в <3 раза, далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в >1–3 раза (см. выше)
Превышение ВГН более чем в 5 раз	Прекратить лечение препаратом Актемра. Решение о прекращении применения Актемра у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке каждого пациента

*ВГН — верхняя граница нормы.
Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Значение показателя (число клеток · 10⁹/л)	Коррекция лечения
АЧН >1	Дозу не менять
АЧН 0,5–1	Прервать прием Актемра. При повышении показателя до >1·10⁹/л возобновить лечение препаратом Актемра
АЧН <0,5	Прекратить лечение препаратом Актемра. Решение о прекращении применения Актемра у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке каждого пациента

Низкое число тромбоцитов

Значение показателя (число клеток ·10³/мкл)	Коррекция лечения
50–100	При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата. Прервать прием Актемра. При повышении показателя >100·10³/мкл возобновить лечение препаратом Актемра
<50	Прекратить лечение препаратом Актемра. Решение о прекращении применения Актемра у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке каждого пациента

Значение показателя (число клеток ·10³/мкл)

Коррекция лечения

50–100

При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата.
Прервать прием Актемра.
При повышении показателя >100·10³/мкл возобновить лечение препаратом Актемра

<50

Прекратить лечение препаратом Актемра.
Решение о прекращении применения Актемра у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке каждого пациента

Снижение дозы тоцилизумаба не изучали у больных системным ювенильным идиопатическим артритом.
Существующие данные подтверждают, что улучшение клинических показателей отмечают в течение 6 нед после начала лечения препаратом Актемра. Необходимо тщательно пересмотреть вопрос о продлении лечения пациентов без признаков улучшения состояния здоровья в диапазоне проведенного лечения.
Дозирование в особых случаях
Дети: эффективность и безопасность применения тоцилизумаба у детей с другими заболеваниями, кроме системного ювенильного идиопатического артрита, не установлены. Эффективность и безопасность применения тоцилизумаба у детей в возрасте до 2 лет не изучались.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы не требуется у пациентов пожилого возраста (>65 лет).
Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекции дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени. Применение тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени не изучали.
Пациенты с печеночной недостаточностью: эффективность и безопасность применения тоцилизумаба не установлены.
Приготовление р-ра. Только р-ры, представляющие собой прозрачную или опалесцирующую бесцветную или светло-желтого цвета жидкость без видимых посторонних примесей могут быть использованы для разведения.
Для пациентов с ревматоидным артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела >30 кг
1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,4 мл на 1 кг массы тела (0,4 мл/кг)).
2. Из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида (р-р должен быть стерильным и апирогенным), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество р-ра, равное расчетному для введения препарата Актемра.
3. Вторым одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% р-ром натрия хлорида, в результате объем приготовленного р-ра должен быть равным 100 мл.
4. Для перемешивания осторожно переворачивают флакон (пакет) для предотвращения пенообразования.
5. Перед введением необходимо осмотреть полученный р-р на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.
Приготовление р-ра для пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела <30 кг
1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,6 мл на 1 кг массы тела (0,6 мл/кг)).
2. Из инфузионного флакона (пакета), который содержит 50 мл 0,9% р-ра натрия хлорида (р-р должен быть стерильным и апирогенным), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество р-ра, равное расчетному для введения препарата Актемра.
3. Вторым одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% р-ром натрия хлорида, в результате объем приготовленного р-ра должен быть равным 50 мл.
4. Для перемешивания осторожно переворачивают флакон (пакет) для предотвращения пенообразования.
5. Перед введением необходимо осмотреть полученный р-р на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.
Необходимо вводить только прозрачные или опалесцентные бесцветные или светло-желтые р-ры без видимых посторонних примесей.
Правила хранения р-ра. Препарат Актемра в форме концентрата для приготовления р-ра для инфузий не содержит консервантов.
Приготовленный (разведенный) инфузионный р-р препарата Актемра физически и химически стабилен в 0,9% р-ре натрия хлорида в течение 24 ч при температуре 30 °С.
С микробиологической точки зрения приготовленный р-р следует использовать немедленно.
Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного р-ра находятся под ответственностью потребителя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °С и только в том случае, если приготовление р-ра проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к тоцилизумабу или другим компонентам препарата. Активные, тяжелые инфекции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Клинические исследования. Ревматоидный артрит. Профиль безопасности тоцилизумаба изучался в 5 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы и в их открытые расширенные периоды.
Контролируемая популяция включала всех пациентов из двойной слепой фазы каждого основного исследования от рандомизации до первого изменения режима лечения или достижения 2 лет. Контролируемый период в 4 исследованиях составил 6 мес, в 1 исследовании — до 2 лет. При этом 774 пациента получали тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг массы тела в комбинации с метотрексатом, 1870 пациентов — в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом/другими болезньмодифицирующими противовоспалительными препаратами и 288 пациентов — монотерапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг.
Исследуемая популяция включала всех пациентов, получивших как минимум одну дозу препарата как в двойной слепой контролируемый период исследований, так и в открытый расширенный период этих исследований. 3577 из 4009 пациентов получали терапию не менее 6 мес, 3296 пациентов — не менее 1 года, 2806 пациентов — менее 2 лет и 1222 пациентов — в течение 3 лет.
Нежелательные реакции на препарат, о которых сообщалось чаще (возникали у >5% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом или комбинированную терапию тоцилизумабом и болезньмодифицирующим противовоспалительным препаратом), представлены инфекциями верхних дыхательных путей, назофарингитом, головной болью, АГ и повышенным уровнем AлАТ.
Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100).
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — флегмоны, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex 1-го типа и Herpes zoster; нечасто — дивертикулит.
Со стороны ЖКТ: часто — язвы ротовой полости, гастрит, боль в животе; нечасто — стоматит, язва желудка.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд, крапивница.
Неврологические расстройства: часто — головная боль, головокружение.
Исследование: часто — повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение уровня общего билирубина.
Сосудистые нарушения: часто — АГ.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, нейтропения.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто — гиперхолестеринемия, нечасто — гипертриглицеридемия.
Общие нарушения: часто — периферические отеки, реакции гиперчувствительности.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, одышка.
Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — нефролитиаз.
Эндокринные расстройства: нечасто — гипотиреоз.
Ниже приведена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям.
Ревматоидный артрит. Инфекции: по данным 6-месячных контролируемых исследований частота инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезньмодифицирующим противовоспалительным препаратом составила 127 случаев на 100 пациенто-лет по сравнению с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с болезньмодифицирующим противовоспалительным препаратом. Во всей исследуемой популяции общая частота инфекций составила 108 на 100 пациенто-лет.
По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных и грибковых) в группе пациентов, получавших препарат Актемра в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезньмодифицирующим противовоспалительным препаратом, составила 5,3 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с 3,9 случая на 100 пациенто-лет в группе больных, получавших плацебо в комбинации с болезньмодифицирующим противовоспалительным препаратом. При монотерапии Актемры частота серьезных инфекций составила 3,6 случаев на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1,5 случаев на 100 пациенто-лет).
Во всей исследуемой популяции общая частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых) составила 4,7 на 100 пациенто-лет. Зарегистрированы следующие тяжелые инфекционные заболевания, некоторые — с летальным исходом: активный туберкулез, проявлявшийся легочными или внелегочными формами, инвазивные легочные инфекции, включая кандидоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз и пневмоцистную превмонию, пневмония, флегмона, опоясывающий лишай, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис и бактериальный артрит. Сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций.
Перфорации ЖКТ: во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших препарат Актемра, общая частота перфорации ЖКТ составляла 0,26 событий на 100 пациенто-лет. В исследуемой популяции общая частота перфорации ЖКТ составила 0,28 случаев на 100 пациенто-лет. В основном о перфорациях ЖКТ сообщалось как об осложнениях дивертикула, включавших разлитой гнойный перетонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, фистулу и абсцесс.
Инфузионные реакции: во время проведения 6-месячных контролируемых исследований нежелательные реакции, связанные с введением препарата (отдельные реакции, возникающие при введении препарата или в течение 24 ч после введения), выявлены у 6,9% пациентов, получавших препарат Актемра в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезньмодифицирующим противовоспалительным препаратом, и 5,1% пациентов получали плацебо + болезньмодифицирующий противовоспалительный препарат. Побочными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, в основном были эпизоды повышения АД. Побочные реакции, отмечавшиеся в течение 24 ч после окончания введения препарата, — головная боль и кожные реакции (сыпь, крапивница). Эти реакции не требовали ограничения терапии.
Частота анафилаксии (у 6 из 3778 пациентов, 0,2%) в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра, требовавшие прекращения лечения, отмечали у 13 из 3778 пациентов (0,3%). В основном указанные реакции выявляли в период между 2-й и 5-й инфузией препарата Актемра (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу выявлены у 46 из 2876 пациентов (1,6%) в 6-месячных контролируемых исследованиях. У 5 из них отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмене лечения. У 30 больных (1,1%) выявлены нейтрализующие антитела.
Изменение со стороны лабораторных показателей
Нейтрофилы: в 6-месячных контролируемых исследованиях уменьшение числа нейтрофилов <1·10⁹/л отмечено у 3,4% пациентов, которым препарат Актемра вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезньмодифицирующим противовоспалительным препаратом, по сравнению с <0,1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с болезньмодифицирующим противовоспалительным препаратом. Примерно в половине случаев снижение АЧН <1·10⁹/л возникало в пределах 8 нед после начала лечения. Уменьшение числа нейтрофилов <0,5·10⁹/л отмечено у 0,3% пациентов, получавших препарат Актемра в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезньмодифицирующим противовоспалительным препаратом (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Четкой связи между уменьшением числа нейтрофилов <1·10⁹/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не выявлено.
В контролируемой и исследуемой популяции картина и частота снижения числа нейтрофилов соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Тромбоциты: в 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов <100·10³/мкл отмечено у 1,7% пациентов, получавших препарат Актемра в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезньмодифицирующим противовоспалительным препаратом, по сравнению с <1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с болезньмодифицирующим противовоспалительным препаратом. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.
В контролируемой и исследуемой популяции картина и частота снижения числа тромбоцитов отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Очень редко сообщалось о панцитопении, которая отмечалась в постмаркетинговый период.
Повышение активности печеночных трансаминаз: в ходе проведения 6-месячных клинических исследований транзиторное повышение активности АлАТ/АсАТ (превышение ВГН более чем в 3 раза) выявлено у 2,1% пациентов, получавших препарат Актемра в дозе 8 мг/кг, и у 4,9% пациентов, получавших метотрексат. Эти изменения отмечены у 6,5% пациентов, получавших препарат Актемра в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезньмодифицирующим противовоспалительным препаратом, и у 1,5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с болезньмодифицирующим противовоспалительным препаратом. Добавление к монотерапии тоцилизумабом препаратов, оказывающих потенциально гепатотоксическое действие (например метотрексата), приводило к увеличению числа случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АлАТ/АсАТ, превышающее ВГН более чем в 5 раз, отмечено у 0,7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Актемра, и у 1,4% пациентов, получавших препарат Актемра в комбинации с болезньмодифицирующим противовоспалительным препаратом. При этом у большинства больных применение Актемра прекратили (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым повышением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточностью. В ходе постоянного лабораторного мониторинга частота повышения уровня непрямого билирубина выше ВГН у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезньмодифицирующим противовоспалительным препаратом во всей контролируемой популяции, составила 6,2%.
В контролируемой и исследуемой популяции характер и частота повышения уровня АлАТ/АсАТ отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Изменение показателей липидного обмена: на протяжении постоянного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях при терапии препаратом Актемра отмечено повышение показателей липидного обмена (общего ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП). Устойчивое повышение показателя общего ХС >6,2 ммоль/л (240 мг/дл) отмечали у 24% пациентов, а устойчивое повышение показателя ЛПНП >4,1 ммоль/л — у 15% пациентов.
У большинства пациентов индекс атерогенности не увеличивался, а повышение уровня общего ХС эффективно корректировали гиполипидемическими препаратами.
В контролируемой и исследуемой популяции характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Злокачественные новообразования. Клинических данных недостаточно для оценки возможности развития злокачественных новообразований после применения тоцилизумаба. Долгосрочная оценка безопасности применения препарата продолжается.
Системный ювенильный идиопатический артрит. Безопасность тоцилизумаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом изучалась у 112 детей в возрасте 2–17 лет. В 12-недельный двойной слепой контролируемый период клинического исследования 75 пациентов получали лечение тоцилизумабом (8 или 12 мг/кг в зависимости от массы тела). Через 12 нед или при ухудшении течения заболевания пациенты получали лечение в открытый расширенный период, который продолжается.
В целом побочные действия у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом подобны таковым у пациентов с ревматоидным артритом.
Инфекции: в 12-недельном контролируемом исследовании частота всех инфекций в группе тоцилизумаба составила 344,7 на 100 пациенто-лет и 287 на 100 пациенто-лет в группе плацебо. В открытый расширенный период, который продолжается (часть II), общая частота инфекций оставалась подобной — 306,6 на 100 пациенто-лет.
В 12-недельном контролируемом исследовании частота серьезных инфекций в группе тоцилизумаба составляла 11,5 на 100 пациенто-лет. Во время открытого расширенного периода, который продолжается, общая частота серьезных инфекций оставалась стабильной — 11,3 на 100 пациенто-лет. Сообщения о серьезных инфекциях подобны таковым, которые отмечались у пациентов с ревматоидным артритом. Кроме того, среди серьезных инфекций зарегистрированы ветряная оспа и средний отит.
Инфузионные реакции: у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, которые возникали во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии. В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции возникли у 4% пациентов в группе тоцилизумаба, при этом одно явление (ангионевротический отек) было серьезным и угрожало жизни, что стало причиной полной отмены лечения.
В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции, возникшие в течение 24 ч после инфузии, зарегистрированы у 16% пациентов и у 5,4% пациентов в группе плацебо. В группе тоцилизумаба инфузионные реакции включали, но не ограничивались, сыпь, крапивницу, диарею, ощущение дискомфорта в эпигастрии, боль в суставах и головную боль. Одно из этих явлений (крапивница) было серьезным.
Клинически значимые реакции гиперчувствительности, ассоциированные с применением тоцилизумаба, требовавшие его отмены, выявлены у 1 из 112 пациентов (<1%), получавших лечение тоцилизумабом во время контролируемого и открытого расширенного периода клинического исследования.
Иммуногенность: исследование на наличие антител к тоцилизумабу проводили у 112 пациентов. Антитела к тоцилизумабу выявлены у 2 пациентов. У одного из них отмечали реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмене тоцилизумаба. Случаи выявления антител к тоцилизумабу могут быть недооценены из-за высокой концентрации тоцилизумаба в организме ребенка по сравнению со взрослым.
Нейтрофилы: в ходе рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании уменьшение числа нейтрофилов <1·10⁹/л отмечали у 7% пациентов в группе тоцилизумаба и не выявляли в группе плацебо.
В открытый расширенный период исследования, который продолжается, уменьшение числа нейтрофилов <1·10⁹/л отмечали у 15% пациентов в группе тоцилизумаба.
Четкой связи между уменьшением числа нейтрофилов <1·10⁹/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не выявлено.
Тромбоциты: в ходе постоянного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании уменьшение числа тромбоцитов <100·103/мкл отмечали у 1% пациентов в группе тоцилизумаба и у 3% — в группе плацебо.
В открытый расширенный период, который продолжается, уменьшение числа тромбоцитов <100·10³/мкл отмечали у 3% пациентов в группе тоцилизумаба. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.
Повышение активности печеночных трансаминаз: в ходе постоянного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании повышение активности АлАТ или АсАТ (превышение ВГН более чем в 3 раза) выявлено у 5 и 3% пациентов соответственно в группе тоцилизумаба и у 0% — в группе плацебо.
В открытый расширенный период, который продолжается, повышение активности АлАТ или АсАТ (превышение ВГН более чем в 3 раза) выявлено у 12 и 4% пациентов соответственно в группе тоцилизумаба.
Изменение показателей липидного обмена в ходе постоянного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании повышение показателя общего ХС от >1,5 до 2 ВГН отмечали у 1,5% пациентов в группе тоцилизумаба и у 0% — в группе плацебо. Повышение уровня ЛПНП от >1,5 до 2 ВГН зафиксировано у 1,9% пациентов в группе тоцилизумаба и в 0% — в группе плацебо.
В открытый расширенный период, который продолжается, характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании.
Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационный период. Профиль безопасности тоцилизумаба при применении в пострегистрационный период сопоставим с таковым в клинических исследованиях, за исключением случая фатальной анафилактической реакции, о которой сообщалось при лечении тоцилизумабом.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Инфекции: у пациентов, получающих иммуносупрессивные средства, в том числе тоцилизумаб, отмечали случаи серьезных инфекций (иногда с летальным исходом) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Не следует начинать лечение препаратом Актемра у пациентов с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Актемра следует прекратить до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра у пациентов с рецидивирующими инфекциями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, способствующих развитию инфекций (дивертикулит, сахарный диабет и др.).
Следует соблюдать особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стертыми угнетением реакции острой фазы. Пациентов и родителей/опекунов детей с системным ювенильным идиопатическим артритом необходимо проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.
Осложнения дивертикулита: у пациентов с ревматоидным артритом сообщалось о перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита. Тоцилизумаб следует применять с осторожностью у пациентов с язвенным поражением органов ЖКТ или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, которые потенциально указывают на осложненный дивертикулит (боль в животе, кровотечение и/или невыясненные изменения ритма дефекации, сопровождающиеся повышением температуры тела), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.
Туберкулез: перед назначением препарата Актемра, как и при назначении других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита и системного ювенильного идиопатического артрита, необходимо провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра.
Иммунизация: не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с применением препарата Актемра, так как безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к больным, получающим тоцилизумаб.
Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра всем пациентам, особенно с системным ювенильным идиопатическим артритом, по возможности, была проведена вакцинация согласно действующему национальному календарю прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации пациентов, получающих лечение иммуносупрессивными средствами) между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра.
Реакции гиперчувствительности: при инфузии препарата Актемра отмечали серьезные реакции гиперчувствительности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Такие реакции могут быть более серьезными и потенциально фатальными у пациентов, у которых уже отмечались реакции гиперчувствительности при предыдущих инфузиях, даже если они получали премедикацию ГКС и антигистаминными средствами. Для немедленного применения должен быть доступен весь комплекс мероприятий, необходимых для лечения анафилактической реакции в случае ее возникновения при введении тоцилизумаба. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакций гиперчувствительности введение тоцилизумаба следует немедленно прекратить и отменить лечение тоцилизумабом.
Активные заболевания печени и печеночная недостаточность: терапия препаратом Актемра, особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов с активными заболеваниями печени или печеночной недостаточностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Реактивация вирусных инфекций: при применении биологических препаратов зафиксирована реактивация вирусных инфекций (например вируса гепатита В). Пациенты с положительным результатом при скрининговом обследовании на гепатит не включались в клинические исследования препарата Актемра.
Демиелинизирующие заболевания: следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний ЦНС. В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС неизвестна.
Злокачественные новообразования: у пациентов с ревматоидным артритом риск возникновения злокачественных новообразований повышается. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может повысить риск развития злокачественных новообразований.
Риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы: у пациентов с ревматоидным артритом при наличии факторов риска (например АГ, гиперлипидемии) отмечают повышенный риск возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, подвергают лечению в рамках обычного стандартного лечения.
Комбинированное применение с антагонистами фактора некроза опухоли: опыт одновременного применения Актемра и антагонистов фактора некроза опухоли или каких-либо других биологических препаратов для лечения пациентов с ревматоидным артритом или системным ювенильным идиопатическим артритом отсутствует. Не рекомендуется одновременно применять препарат Актемра с другими биологическими препаратами.
Натрий: Актемра содержит 1,17 ммоль (или 26,55 мг) натрия в пересчете на максимальную дозу 1200 мг, поэтому пациенты, которые находятся на диете, контролирующей поступление натрия в организм, должны принять это во внимание. Дозы <1025 мг Актемра содержат <1 ммоль натрия (23 мг), то есть считаются свободными от натрия.
Изменения со стороны лабораторных показателей. После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом отмечалось уменьшение числа нейтрофилов и тромбоцитов. У пациентов, ранее получавших лечение антагонистами фактора некроза опухоли, может быть повышен риск развития нейтропении.
У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) <2·10⁹/л, ранее не получавших лечения препаратом Актемра, начинать его прием не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о начале лечения препаратом Актемра у пациентов с низким уровнем тромбоцитов (то есть при количестве тромбоцитов <100·10³/мкл). Не рекомендуется продолжать лечение у пациентов с АЧН <0,5·10⁹/л или количеством тромбоцитов <50 х 10³/мкл.
Тяжелая нейтропения может быть связана с повышением риска возникновения серьезных инфекционных заболеваний, хотя по данным клинических исследований, в которых изучался препарат Актемра, на сегодня не установлено четкой связи между снижением количества нейтрофилов и случаями развития серьезных инфекционных заболеваний.
У пациентов с ревматоидным артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует контролировать каждые 4–8 нед с момента начала лечения препаратом Актемра и далее — в соответствии со стандартной клинической практикой. Рекомендации по коррекции дозы, исходя из уровня АЧН и количества тромбоцитов, приведены в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует контролировать при второй инфузии и в дальнейшем — в соответствии с надлежащей клинической практикой.
Повышение активности печеночных трансаминаз: отмечали легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Добавление потенциально гепатоксичных препаратов (метотрексата) к тоцилизумабу приводило к повышению частоты подобного повышения уровня ферментов. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть вопрос о проведении других исследований функции печени, включая определение уровня билирубина.
Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале лечения препаратом Актемра у пациентов с показателем АлАТ/АсАТ, превышающем ВГН более чем в 1,5 раза. Терапия не рекомендуется при показателе АлАТ/АсАТ, превышающем ВГН более чем в 5 раз.
У больных ревматоидным артритом необходимо мониторировать уровни АлАТ и AсАT каждые 4–8 нед в течение первых 6 мес лечения с последующим проведением контроля каждые 12 мес. Рекомендации относительно дозирования препарата в зависимости от активности печеночных трансаминаз представлены в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом уровни АлАТ и AсАT следует мониторировать во время второй инфузии, а в дальнейшем — в соответствии с клинической практикой (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Изменение показателей липидного обмена: отмечено повышение показателей липидного обмена (общего ХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕТЫ). У большинства пациентов не отмечалось повышения индекса атерогенности, а повышенные уровни общего ХС отвечали на применение гиполипидемических препаратов.
У больных ревматоидным артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом необходимо оценивать показатели липидного обмена через 4–8 нед после начала терапии препаратом Актемра. При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.
Системный ювенильный идиопатический артрит. Синдром активации макрофагов: синдром активации макрофагов — серьезное состояние, которое угрожает жизни, может развиваться у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. В клинических исследованиях эффективность и безопасность тоцилизумаба не изучали у пациентов в период возникновения синдрома активации макрофагов.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Попадание препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводили. Однако, учитывая сообщения, что случаи головокружения были частыми, пациентам, у которых отмечали эту нежелательную реакцию, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до полного исчезновения симптомов.
Период беременности и кормления грудью. Безопасность и эффективность применения препарата Актемра в период беременности изучены недостаточно.
Исследования на животных не выявили дисморфогенетического потенциала препарата Актемра. Однако при введении препарата в высоких дозах отмечали повышенное количество спонтанных выкидышей/гибели эмбриона/плода. Значение этой информации для людей неизвестно. Женщинам детородного возраста необходимо соблюдать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 мес после окончания приема препарата.
Не следует применять препарат Актемра в период беременности; его следует назначать только в случае крайней необходимости.
Неизвестно, выделяется ли тоцилизумаб с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgG с грудным молоком, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения. Решение о продлении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении лечения препаратом Актемра должно быть принято, исходя из оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы проведения лечения препаратом Актемра для матери.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил влияния метотрексата, НПВП и кортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.
Одновременное одноразовое введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг массы тела и метотрексата в дозе 10–25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексата.
Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими болезньмодифицирующими противовоспалительными препаратами не проводили.
Поскольку образование печеночных CYP 450 изоферментов угнетается влиянием цитокинов (например ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP 450 может быть нарушена.
В исследовании in vitro, проведенном на культуре гепатоцитов человека, показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии ферментов CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, и CYP 3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.
Влияние тоцилизумаба на ферменты CYP (за исключением CYP 2C19 и CYP 2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP 450, с узким терапевтическим индексом и для которых дозы подбираются индивидуально.
Концентрация симвастатина (субстрат CYP 3A4) через 1 нед после одноразового введения тоцилизумаба снижалась на 57% до аналогичной или незначительно повышенной концентрации симвастатина у здоровых добровольцев.
В начале или при окончании курса терапии препаратом Актемра необходимо тщательно наблюдать пациентов, получающих лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, метаболизирующиеся с помощью изоферментов CYP 450 3A4, 1A2 или 2C9 (например аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин, или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может возникнуть потребность в повышении их дозы. Учитывая продолжительный T_½ препарата Актемра, его влияние на активность CYP 450 ферментов может сохраняться на протяжении нескольких недель после прекращения терапии.
Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9% р-ра натрия хлорида (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

данные о передозировке препаратом Актемра ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг массы тела у пациента со множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не выявлено также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препарат Актемра в дозе до 28 мг/кг массы тела, хотя зафиксирована нейтропения, влияющая на необходимость коррекции дозы.

Аналоги Актемра (Actemra®)

Аналоги Актемра (Actemra^®)