Контривен раствор для инъекций 10000 КИЕ/мл ампула 1 мл блистер в пачке №10

действующее вещество: апротинин;

1 мл раствора содержит: 10000 КИЕ апротинина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или с желтоватым оттенком жидкость.

Ингибиторы протеиназ. Апротинин. Код АТХ В02А В01.

Фармакодинамика.

Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра действия, обладает антифибринолитичной активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс» фермент–ингибитор», апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме крови и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза.

Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, которая является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.

Апротинин применяется во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижению кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.

У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, частота повышения уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем была достоверно выше у пациентов, получивших полную дозу апротинина по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев послеоперационное нарушение функции почек носило обратимый характер и не было серьезным; частота повышения уровня сывороточного креатинина по отношению к исходному уровню на 2 мг/дл и более была одинаковой в группе, которая получила полную дозу апротинина, и в группе плацебо.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному пространству, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме крови, период полувыведения составляет от 0,3 до 0,7 часа. Позже, в частности через 5 часов после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой время полувыведения составляет от 5 до 10 часов.

Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако проникание, очевидно, происходит крайне медленно.

Во время операции средние равновесные концентрации препарата в плазме крови у пациентов, получавших апротинин во время операции на сердце, составляли от 175 до 281 КИЕД/мл при использовании такой схемы:

2000000 КИЕД в качестве первичной дозы внутривенно; 2000000 КИЕД в раствор первичного заполнения насоса и 500000 КІОД на час в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение операции. Средняя равновесная концентрация препарата в плазме крови во время операции после введения половины этой дозы составляла от 110 до 164 КИЕД/мл.

Данные фармакокинетических исследований апротинина у здоровых добровольцев, у кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и у женщин, которым проводилась гистерэктомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры в диапазоне доз от 50000 КІОД до 2000000 КИЕД имеют линейный характер.

Связывание с белками плазмы крови было изучено ex vivo. Около 20% антифибринолитичной активности было обусловлено несвязанною форме в безбелковом слое, а 80% препарата находилось в связи с белками сыворотки.

В равновесной фазе объем распределения составлял около 20 литров, а общий клиренс из организма человека составлял около 40 мл в минуту.

Апротинин накапливался в почках и в меньшей степени — в хрящевой ткани.

Накопление препарата в почках является результатом связывания апротинина со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных канальцев, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляция в хряще обусловлена афинностью основного апротинина в кислых протеогликанах.

В других органах концентрация препарата в основном не отличалась от содержания в сыворотке крови. Наименьшая концентрация препарата наблюдалась в головном мозге; апротинин практически не поступал в спинномозговую жидкость.

Лишь небольшое количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плацента не может считаться полностью непроницаемой для апротинина, однако скорость проникание крайне низкая.

Проникновение апротинина в грудное молоко не исследовалось.

Метаболизм, элиминация и экскреция

Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой экскретируется менее 5% от введенной дозы апротинина. После внутривенного введения здоровым добровольцам апротинина с меткой ¹³¹I от 25% до 40% обозначенного вещества выделяются в течение 48 часов с мочой в форме метаболитов. Эти метаболиты не имели никакой ингибирующей активности относительно ферментов.

Данных относительно применения препарата пациентам с терминальной стадией нарушения функции почек еще нет, однако у пациентов с нарушением функций почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не нужно.

Апротинин показан для профилактики с целью снижения послеоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии у взрослых пациентов, которые имеют высокий риск больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования (т.е. шунтирование коронарных артерий, которое не комбинируется с другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).

Гиперчувствительность к действующему веществу (белок крупного рогатого скота) или к любому из вспомогательных веществ, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром). У пациентов, у которых есть специфические антитела ІgG к апротинину, при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии. В связи с этим терапия апротинином таким пациентам противопоказана.

В случае, если проведение тестирования на специфические антитела ІgG к апротинину перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, в том числе с бета-лактамными антибиотиками (несовместимы). Запрещается введение препарата вместе с растворами, которые содержат декстран, с кортикостероидами, растворами для парентерального питания, содержащими аминокислоты и липиды.

В зависимости от дозы Контривен снижает активность стрептокиназы и урокиназы. Может подавлять активность неспецифической холинэстеразы сыворотки крови. У больных со сниженной активностью неспецифической холинэстеразы при одновременном применении апротинина и суксаметония возможно возникновение апноэ, что обусловлено мышечной релаксацией.

Апротинин ингибирует действие тромболитических препаратов, в том числе стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП = рекомбинантный тканевый активатор плазиминогена), причем эффект ингибирования зависит от дозы препарата. При необходимости можно разводить в 0,9% растворе натрия хлорида или минимум в 500 мл 5% раствора глюкозы. Препарат, растворенный в глюкозе, следует применять в пределах 4 часов.

Введение препарата в гепаринизированную кровь увеличивает время свертывания цельной крови.

Применение апротинина может привести к нарушению функции почек , особенно у пациентов с уже существующим нарушением функций почек. Применение аминогликозидов также увеличивает риск развития нарушения функции почек.

Апротинин не следует использовать при проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) вместе с другими сердечно-сосудистыми операциями, поскольку соотношение »польза/риск» использования апротинина при проведении других сердечно-сосудистых операций не установлено.

Лечение апротинином может сопровождаться нарушением функций почек, особенно у пациентов, у которых уже есть поражение почек. У пациентов, которым проводилась операция аорто-коронарного шунтирования, было показано, что в группе, которая получала апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл по сравнению с нормальным значением (см. раздел «Фармакодинамика»). Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или тем, которые имеют риск поражения почек (например, при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.

Апротинин необходимо с осторожностью применять пациентам с атопическим дерматитом, потому что могут возникать псевдоаллергические реакции.

При применении апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, особенно у пациентов, которые ранее уже применяли апротинин (в том числе фибриновый пломбировочный материал содержит апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция (см. раздел «Побочные реакции»). Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения допустимой дозы в течение 12 месяцев, есть отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторной экспозиции через 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.

Всем пациентам, которые получают лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для того чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тестовую дозу следует вводить пациенту в операционной.

Антагонисты H₁ и H₂ можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином.

Тестовая доза апротинина для всех пациентов должна составлять 1 миллилитр (10000 КИЕД), после чего необходимо наблюдать за пациентом в течение, как минимум, 10 минут, прежде чем ввести нагрузочную дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Однако даже, несмотря на отсутствие осложнений в период после введения начальной дозы 1 мл, терапевтическая доза апротинина может вызвать анафилактическую реакцию. В случае если развивается анафилактическая реакция, инфузию апротинина следует прекратить и принять необходимые экстренные меры.

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»), перед началом применения препарата необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска у каждого пациента, который уже получал лечение апротинином (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае, если известно, что пациент уже получал или мог получать повторное лечение апротинином, рекомендуется придерживаться мер предосторожности. Как указано в разделе «Способ применения и дозы», всех пациентов, как минимум, за 10 минут до введения начальной дозы следует вводить тестовую дозу апротинина в объеме 1 миллилитр (10000 КИЕД). Кроме того, за 15 минут до введения тестовой дозы препарата можно ввести антагонист H₁ (например, клемастин) и антагонист H₂ (например, циметидин). При необходимости для лечения аллергической (анафилактической) реакции следует использовать стандартные меры экстренной помощи.

Не следует, однако, забывать о том, что терапевтическая доза может вызвать аллергическую реакцию, даже если пациент хорошо перенес введение первичной 1-миллилитровой тестовой дозы, не понеся при этом никаких нежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию апротинина следует немедленно прекратить и приступить к проведению стандартных мер экстренной помощи для лечения анафилактической реакции.

У пациентов, получавших апротинин, отмечено повышение частоты развития нарушения функции почек и летальности, по сравнению со сравнительной по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях апротинин можно назначать только с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечения гепарином.

Проведение мониторинга лабораторних показателей антикоагуляции при проведении аортокоронарного шунтирования.

Использование апротитина не снижает количества необходимого гепарина, поэтому очень важно, что бы адекватная антикоагулянтная активность, обусловленная использованием гепарина, поддерживалась во время терапии апротинином. У пациэнтов, которые получали лечение апротинином, во время проведения операции и на протяжении нескольких часов после операции ожидается повышение частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) и целит-активированного времени свертывания крови(целит-АВС).

Поэтому показатель частичного тромбопластинового времени(ЧТВ) не следует использовать для контроля поддержания адекватной антикоагулянтной активности с помощью гепарина. У пациэнтов, которые подлежат операции аортокоронарного шунтирования с использованием апротинина, для поддержания адекватной антикоагулянтной активности рекомендуется использовать один из трех методов: Активированное время свертываемости крови(АВС), введение фиксированных доз гепарина, либо титрирование доз гепарина.

При использовании активированного времени свертываемости (АВС) для поддержания адекватной антикоагулянтной активности, минимальная рекомендуемая продолжительность.

АВС теста с целитом-750 с или АВС теста с коалином-480 с в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.

Дополнительные замечания относительно применения препарата в условиях искусственного кровообращения.

Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном применении апротинина рекомендуется использование любого из следующих методов:

1. Активированное время свертывания (АЧС): АЧС не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатов этого теста зависит от присутствия апротинина. Кроме того, на результаты теста влияют различия, связанные с разведением, и температура, которая используется в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено в меньшей степени по каолиновому АЧС, по сравнению с АЧС с использованием диатомовой земли (целита). Несмотря на разнообразие протоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АЧС с использованием диатомовой земли или 480-секундный тест АЧС с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией по интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина необходимо обратиться к производителю реактивов для АЧЗ-теста.

2. Введение постоянных дозировок гепарина: стандартная нагрузочная доза гепарина, вводимого в катетеризации сердца, а также количество гепарина, которое добавляется к раствору первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом массы тела пациента и длительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.

3. Титрование гепарин/протамин: на результаты применения этого метода не влияет присутствие апротинина, поэтому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина (для определения нагрузочной дозы гепарина).

Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2,7 Ед/мл (2 мг/кг) или ниже дозы, которая определена при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, который проводился до введения апротинина.

После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции апротинина, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется количеством введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования с протамина.

Важно: применение апротинина не означает, что потребность в гепарине снижается; апротинин нельзя применять как гепарин-сберегающее средство.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (8,5 мг)/1 мл натрия и (42,5 мг)/5 мл натрия, то есть практически не содержит натрия.

Перед началом введения препарата у всех пациентов необходимо провести тест на специфические антитела IgG к апротинину (см. раздел «Противопоказания»). Для взрослых пациентов рекомендуются следующие дозировки препарата:

Тест-доза

Из-за риска развития аллергической (анафилактической) реакции всем пациентам следует ввести внутривенно 10000 КИЕД (калликреин ингибирующих единиц) апротинина (1 мл) как минимум за 10 минут до введения начальной дозы. Если начальная доза 1 мл не вызывала аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.

Антагонисты H₁ и H₂ можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведения стандартного срочного лечения анафилактических и аллергических реакций.

Во время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии:

после введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу от 1000000 до 2000000 КИЕД путем медленной внутривенной инъекции или инфузии в течение 20–30 минут. Следующие 1 000 000–2 000 000 КІОД следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. С целью избежания физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется к раствору первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять к раствору первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для того чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешиваются друг с другом. После начальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить от 250000 до 500000 КИЕД на час путем непрерывной инфузии до окончания операции.

В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 6000000 КИЕД.

Апротинин для внутривенного введения следует вводить через центральный венозный катетер, который не следует использовать для введения любого другого лекарственного препарата.

Препарат можно вводить только пациентам, которые находятся в положении лежа; введение следует проводить медленно (максимальная скорость — от 5 до 10 мл в минуту) путем внутривенной инъекции или краткосрочной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек: согласно накопленного к настоящему времени клинического опыта, коррекция дозы не нужна.

Применение пациентам пожилого возраста: согласно имеющегося на сегодня клинического опыта, пациентам пожилого возраста нет необходимости изменять режим дозирования.

Нельзя применять препарат, если обнаружено помутнение содержимого ампулы или флакона. После открытия ампулы или флакона раствор необходимо немедленно применить.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства для детей не установлены.

У пациентов, которые получают апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5%. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место в течение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5% при повторном введении в течение 6 месяцев и 0,9% при повторном введении после окончания 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, в течение 6 месяцев получавших апротинин более 2 раз. Даже в случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, следующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, анафилактический шок с летальным исходом.

Симптомы аллергических или анафилактических реакций:

со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, ускоренный пульс, нарушение сердечного ритма, посинение губ;

со стороны пищеварительной системы: тошнота;

со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм);

со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, кожная сыпь, бледность кожи;

Психические расстройства: психозы, галлюцинации, помутнение рассудка;

другие: отдышка, обильное потовыделение.

Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введение лекарственного средства необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе введение адреналина, кортикостероидов, инфузионную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, не было выявлено существенных различий по количеству случаев инфаркта миокарда по сравнению с группой плацебо.В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты инфаркта миокарда при введении апротинина,в том время как в других исследованиях,наоборот,отмечено снижение числа случаев инфаркта миокарда.

Поскольку заданием вышезазначенных исследований не было выявления отличий в частоте развития инфаркта миокарда, повышения вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверно исключено.

В исследовании, в котором у пациентов проводилась первая операция аортокоронарного шунтирования, риск окклюзии трансплантата оказался выше у пациентов, получавших апротинин, по сравнению с группой плацебо. Как было показано при повторном анализе, в одном из этих центров проводилась неадекватная гепаринизация, а в другом использовался неодобренный метод консервирования трансплантатов. Кроме замечаний, касающихся гепаринизации (см. раздел «Особенности применения»), следует указать на абсолютную неприемлемость практики отбора образцов крови для тестирования с основной внутривенной системы, что использовалась для введения апротинина. С учетом этих факторов, между отдельными лечебными группами не было выявлено различий по частоте возникновения инфаркта миокарда или по показателю летальности.

В пределах групп по частоте нежелательные реакции указаны в порядке снижения тяжести.

Следующие дополнительные побочные реакции, которые были выявлены в пострегистрационный период при применении апротинина: гиперемия кожи, ощущение жара, тахикардия, слабость, озноб, гипертермия, головокружение, рвота, зуд, ангионевротический отек.

2 года.

В оригинальной упаковке для защиты от действия света при температуре не выше 25 ^оС .

Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 мл в ампулах № 10 (5×2) в блистерах в пачке с картона, по 5 мл в ампулах № 5 (5×1) в блистерах в пачке с картона. По 50 мл во флаконах №1 в пачке с картона.

По рецепту.

ООО «ФЗ «БИОФАРМА», Украина.