Рамимед / Рамимед Комби (Ramimed / Ramimed Combi)

Рамиприл - 5 мг

механизм действия. Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства — рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (синонимы: АПФ, киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и угнетение расщепление брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат приводит к уменьшению секреции альдостерона. Реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем менее выраженная у пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с АГ (популяция, для которой характерен низкий уровень ренина при АГ), чем у пациентов, которые являются представителями других рас.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид — это тиазидный диуретик. Что касается тиазидных диуретиков, то механизм их антигипертензивного действия пока окончательно не выяснен. Они подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением мочеобразования (вследствие осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объема внеклеточной жидкости и плазмы крови, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакции на норадреналин и ангиотензин II.
Фармакодинамика
Рамиприл. Антигипертензивные свойства. Прием рамиприла приводит к значительному снижению общего периферического сопротивления сосудов. Как правило, значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации не происходит. Применение рамиприла у пациентов с АГ приводит к снижению АД как в горизонтальном, так и в вертикальном положении больного, и не сопровождается компенсаторным повышением ЧСС.
У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает через 1–2 ч после перорального приема препарата в разовой дозе. Максимальный эффект после перорального приема разовой дозы обычно наступает через 3–6 ч. Антигипертензивный эффект после приема разовой дозы обычно сохраняется в течение 24 ч.
При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3–4 нед. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет.
Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения АД (феномен рикошета).
Гидрохлоротиазид. Что касается гидрохлоротиазида, то начало диуретического эффекта наступает примерно через 2 ч и продолжается в течение 6–12 ч, а максимальный эффект достигается через 4 ч. Антигипертензивный эффект достигается через 3–4 дня лечения и может длиться в течение 1 нед после завершения лечения.
Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.
Немеланомный рак кожи. На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается связь между развитием немеланомного рака кожи и применением высоких суммарных доз гидрохлоротиазида. Одно исследование включало 71 533 случая базальноклеточного рака и 8629 случаев плоскоклеточного рака соответственно у 1 430 833 и 172 462 человек. Применение гидрохлоротиазида в высоких дозах (≥50 000 мг суммарно) было связано со скорректированным отношением шансов (OR) от 1,29 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,23–1,35) для базальноклеточного рака и 3,98 (95% ДИ 3,68–4,31) для плоскоклеточного рака. Четкая связь реакции суммарных доз наблюдалась как для базальноклеточного, так и для плоскоклеточного рака. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и влиянием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ сравнили с 63 067 участниками контрольной группы, используя стратегию отбора образцов риска. Суммарное соотношение доза/ответ продемонстрировано со скорректированным OR 2,1 (95% ДИ 1,7–2,6), увеличиваясь до OR 3,9 (3,0–4,9) для применения в высоких дозах ( ≈25 мг) и OR 7,7 (5,7–10,5) для наиболее высокой суммарной дозы (≈100 мг) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. Применение этой комбинации приводит к более значительному снижению АД, чем прием каждого из действующих веществ отдельно. Сочетанное применение рамиприла и гидрохлоротиазида уменьшает потерю калия, которая сопровождает диуретический эффект, вероятно, вследствие угнетения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком вызывает синергический эффект, а также снижает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением диуретика.
Фармакокинетика
Рамиприл. Всасывание. После перорального приема рамиприл быстро всасывается в ЖКТ. C_max в плазме крови достигается в течение 1 ч. Учитывая количество вещества, выявленного в моче, степень всасывания составляет не менее 56% и на него существенно не влияет наличие пищи в ЖКТ. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального применения рамиприла в дозе 2,5 и 5 мг составляет 45%.
C_max в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 ч после приема рамиприла. После применения рамиприла в обычных дозах 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается на 4-й день лечения.
Распределение. Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет около 73%, а рамиприлата — 56%.
Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.
Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови является многофазным. Из-за мощного насыщающего связывания с АПФ и медленной диссоциации по связи с ферментом рамиприлат обладает пролонгированной терминальной фазой выведения при очень низких концентрациях в плазме крови.
После приема повторных доз рамиприла 1 раз в сутки эффективный T_½ составляет 13–17 ч при дозе 5–10 мг и более для низких доз (1,25–2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщаемой.
При пероральном приеме разовой дозы препарата ни рамиприл, ни его метаболит не выявляли в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.
Пациенты с нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У лиц с нарушением функции печени метаболизм рамиприла с образованием рамиприлата замедлен из-за снижения активности печеночных эстераз, а уровень рамиприла в плазме крови у этих пациентов повышен. Впрочем C_max рамиприлата у этих больных не отличалась от таковых у лиц с нормальной функцией печени.
Гидрохлоротиазид. Всасывание. После перорального приема в ЖКТ всасывается 70% гидрохлоротиазида. C_max гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1,5–5 ч.
Распределение. Для гидрохлоротиазида связывание с белками плазмы крови составляет около 40%.
Метаболизм. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в очень незначительных количествах.
Выведение. Гидрохлоротиазид выделяется почками практически полностью (>95%) в неизмененном виде; 50–70% однократной дозы выводится в течение 24 ч. T_½ составляет 5–6 ч.
Пациенты с нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У лиц с нарушением функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазида снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц со здоровыми почками.
Пациенты с нарушением функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида не претерпевает существенных изменений.
Не проводили исследований по изучению фармакокинетики гидрохлоротиазида у пациентов с сердечной недостаточностью.
Рамиприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат можно считать биоэквивалентным препаратам, содержащим отдельные действующие вещества.

Рамимед. Лечение при АГ. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний — снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности у пациентов с:

• выраженным сердечно-сосудистым заболеванием атеротромботического генеза (наличие в анамнезе ИБС или инсульта либо заболевания периферических сосудов);
• сахарным диабетом, имеющих по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Лечение при заболевании почек:

• начальная клубочковая диабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие микроальбуминурии;
• выраженная клубочковая диабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии, у пациентов, имеющих по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА);
• выраженная клубочковая недиабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥3 г/сут (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Лечение при сердечной недостаточности, сопровождающейся клиническими проявлениями. Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда: снижение летальности при острой стадии инфаркта миокарда у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности при начале лечения более чем через 48 ч после возникновения острого инфаркта миокарда.
Рамимед Комби. Лечение при АГ. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, у которых АД не контролируется должным образом при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

Рамимед. Препарат для перорального применения. Рамимед рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку прием пищи не влияет на биодоступность лекарственного средства. Таблетки Рамимед следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя разжевывать или измельчать.
При невозможности применения назначенной дозы следует принимать рамиприл в соответствующей дозировке для обеспечения схем лечения, где рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг.
Взрослые. Пациенты, применяющие диуретики. В начале лечения препаратом Рамимед может возникать артериальная гипотензия, развитие которой более вероятно у пациентов, одновременно получающих диуретики. В подобных случаях рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у этих больных возможно уменьшение ОЦК и/или количества электролитов.
Желательно прекратить применение диуретика за 2–3 дня до начала лечения препаратом Рамимед, если это возможно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
У пациентов с АГ, которым нельзя отменить диуретик, лечение препаратом Рамимед требуется начинать с дозы 1,25 мг. Следует тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в крови. Дальнейшее дозирование препарата Рамимед необходимо корригировать в зависимости от целевого уровня АД.
АГ. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от особенностей состояния пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и результатов контрольных измерений АД. Рамимед можно применять в монотерапии или в комбинации с другими классами антигипертензивных лекарственных средств.
Начальная доза. Лечение препаратом Рамимед следует начинать постепенно, с рекомендованной начальной дозы 2,5 мг/сут. У пациентов со значительной активацией РААС после приема начальной дозы препарата может возникать значительное снижение АД. Для таких больных рекомендуемая доза составляет 1,25 мг, а их лечение требуется начинать под медицинским контролем (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу можно удваивать каждые 2–4 нед до достижения целевого уровня АД; максимальная доза препарата Рамимед составляет 10 мг/сут. Как правило, препарат принимают 1 раз в сутки.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Рамимед составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.
Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата дозу следует постепенно повышать. Рекомендуется удвоить дозу через 1–2 нед лечения, а затем — через 2–3 нед — повысить ее до целевой поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.
Также см. вышеприведенную информацию относительно дозирования препарата для пациентов, получающих диуретики.
Лечение при заболеваниях почек
У пациентов с сахарным диабетом и микроальбуминурией
Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Рамимед составляет 1,25 мг 1 раз в сутки.
Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу повышают. Через 2 нед терапии разовую дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг, а затем — до 5 мг через 2 нед лечения.
У пациентов с сахарным диабетом и не менее одним фактором сердечно-сосудистого риска
Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Рамимед составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.
Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу повышают. Через 1–2 нед лечения дозу препарата Рамимед рекомендуется удвоить до 5 мг, а затем — до 10 мг еще через 2–3 нед терапии. Целевая суточная доза составляет 10 мг.
У пациентов с недиабетической нефропатией, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥3 г/сут
Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Рамимед составляет 1,25 мг 1 раз в сутки.
Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости пациентом препарата при дальнейшем лечении дозу повышают. Через 2 нед лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг, а затем — до 5 мг еще через 2 нед лечения.
Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями
Начальная доза. Для пациентов, состояние которых стабилизировалось после лечения диуретиками, рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг/сут.
Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу препарата Рамимед титруют путем ее удвоения каждые 1–2 нед до достижения максимальной суточной дозы 10 мг. Желательно распределить дозу на 2 приема.
Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда при наличии сердечной недостаточности
Начальная доза. Через 48 ч после возникновения инфаркта миокарда пациентам, состояние которых клинически и гемодинамически стабильно, назначают начальную дозу 2,5 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Если начальная доза 2,5 мг переносится плохо, тогда следует применять дозу 1,25 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней с последующим повышением до 2,5 и 5 мг 2 раза в сутки. Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг 2 раза в сутки, лечение следует отменить.
Также см. вышеприведенную информацию относительно дозирования препарата для пациентов, получающих диуретики.
Титрование дозы и поддерживающая доза. В дальнейшем суточную дозу повышают путем ее удвоения с интервалом в 1–3 дня до достижения целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки. Если возможно, поддерживающую дозу делят на 2 приема.
Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг 2 раза в сутки, лечение следует отменить. Опыта лечения пациентов с тяжелой (IV функциональный класс по классификации NYHA) сердечной недостаточностью сразу после инфаркта миокарда все еще недостаточно. Если все же принято решение о лечении таких пациентов этим препаратом, рекомендуется начинать терапию с дозы 1,25 мг 1 раз в сутки и любое ее повышение проводить с чрезвычайной осторожностью.
Особые категории пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. Суточная доза для пациентов с нарушением функции почек зависит от показателя клиренса креатинина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА):

• если клиренс креатинина составляет ≥60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг/сут) нет, а максимальная суточная доза составляет 10 мг;
• если клиренс креатинина составляет 30–60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг/сут) нет, а максимальная суточная доза составляет 5 мг;
• если клиренс креатинина составляет 10–30 мл/мин, начальная доза составляет 1,25 мг/сут, а максимальная суточная доза — 5 мг;
• пациенты с АГ, находящиеся на гемодиализе: при гемодиализе рамиприл выводится незначительно; начальная доза составляет 1,25 мг, а максимальная суточная доза — 5 мг; препарат следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Лечение препаратом Рамимед пациентов с нарушениями функции печени следует начинать под тщательным медицинским контролем, а максимальная суточная доза в таких случаях должна составлять 2,5 мг.
Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более постепенно, учитывая высокую вероятность возникновения побочных эффектов, особенно у очень старых и немощных пациентов. В таких случаях назначают минимальную начальную дозу — 1,25 мг рамиприла.
Дети. Препарат Рамимед не рекомендуется применять у детей, поскольку данных об эффективности и безопасности этого препарата для таких пациентов недостаточно.
Рамимед Комби. Для перорального применения. Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром.
Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку прием пищи не влияет на его биодоступность (см. Фармакокинетика). Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя разжевывать или измельчать.
Взрослые. Дозу корригировать индивидуально, в зависимости от особенностей пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и уровня АД. Применение фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида, как правило, рекомендуется только после титрования доз каждого из ее отдельных компонентов.
Начинать лечение с минимальной возможной дозы. В случае необходимости дозу можно постепенно повышать до достижения целевого показателя АД. Максимально допустимая доза составляет 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки (применять комбинацию препаратов в соответствующей дозировке).
Особые группы пациентов
Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения может возникать артериальная гипотензия. Перед тем как начать терапию препаратом, следует снизить дозу диуретика или прекратить его применение.
Пациенты с нарушением функции почек. Из-за наличия гидрохлоротиазидного компонента препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Пациентам с нарушением функции почек могут быть показаны более низкие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин следует лечить только с применением низкой дозы фиксированной комбинации рамиприла/гидрохлоротиазида после монотерапии рамиприлом. Максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.
Пациенты с нарушением функции печени. У лиц с легким и умеренным нарушением функции печени терапию следует начинать исключительно под тщательным медицинским контролем. Максимальная суточная доза* в таких случаях составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Препарат противопоказан в случаях тяжелого нарушения функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно у очень старых и немощных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более постепенно, учитывая высокую вероятность возникновения побочных реакций.
*Для достижения необходимой дозы следует применять комбинацию препаратов в соответствующей дозировке.
Дети. Препарат не рекомендуется назначать детям и подросткам, поскольку недостаточно данных об его эффективности и безопасности применения для таких пациентов.

повышенная чувствительность к действующему веществу рамиприла или другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазида, других тиазидных диуретиков, к сульфаниламидам или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
Рамиприл не следует применять у пациентов с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильным состоянием.
Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II)).
Анурия, резистентная к лечению, гипокалиемия или гиперкальциемия, рефрактерная гипонатриемия, симптоматическая гиперурикемия (подагра).
Применение методов экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной почки.
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ. Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться при применении препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тяжелое нарушение функции печени, печеночная энцефалопатия.
Беременные или женщины, планирующие забеременеть —см. Применение в период беременности или кормления грудью.
Период кормления грудью — см. Применение в период беременности или кормления грудью.
Одновременное применение препарата Рамимед комби с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной дисфункцией (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²)— см. Фармакодинамика и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Одновременное применение при лечении сакубитрилом/валсартаном — см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Одновременное применение с препаратами АРА II у больных с диабетической нефропатией.

данные о безопасности комбинированного препарата рамиприл + гидрохлоротиазид содержат информацию о побочных эффектах, которые возникают вследствие артериальной гипотензии и/или уменьшения ОЦК вследствие увеличения диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызвать постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Оба вещества оказывают необратимое действие на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям относятся ангионевротический отек или анафилактоидные реакции, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.
Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьезности.
Со стороны сердца: нечасто — ишемия миокарда, включая стенокардию, тахикардия, аритмия, ощущение усиленного сердцебиения, периферические отеки; частота неизвестна — инфаркт миокарда, ортостатическая артериальная гипотензия.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, гемолитическая анемия, уменьшение количества тромбоцитов; очень редко — апластическая анемия; частота неизвестна — угнетение костного мозга, нейтропения, в том числе агранулоцитоз панцитопения, эозинофилия, гемоконцентрация в случае задержки жидкости.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — вертиго, парестезии, тремор, нарушение равновесия, ощущение жжения, дизгевзия, агевзия; частота неизвестна — церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака; нарушения психомоторных функций, паросмия.
Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит; частота неизвестна — ксантопсия, уменьшение слезоотделения и вторичная острая глаукома и/или острая миопия в результате действия гидрохлоротиазида.
Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — звон в ушах; частота неизвестна — нарушение слуха.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто — непродуктивный раздражающий кашель, бронхит; частота неизвестна — синусит, одышка, заложенность носа; неизвестно — бронхоспазм, в том числе обострения БА, аллергический альвеолит, респираторный дистресс, в том числе пневмонит и некардиогенный отек легких вследствие действия гидрохлоротиазида.
Со стороны ЖКТ: нечасто — воспалительные явления в ЖКТ, расстройства пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит вследствие действия гидрохлоротиазида; очень редко — рвота, стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту, жажда; частота неизвестна — панкреатит (в единичных случаях сообщали о летальном исходе при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, сиалоаденит вследствие действия гидрохлоротиазида.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушение функции почек, включая ОПН, почечная недостаточность, увеличение мочеобразования, повышение уровня мочевины и креатинина в крови; частота неизвестна — ухудшение течения фоновой протеинурии, интерстициальний нефрит в результате действия гидрохлоротиазида.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ангионевротический отек; в исключительных случаях — нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, может иметь летальный исход; псориатический дерматит; гипергидроз; сыпь, в частности макулопапулезная; зуд; алопеция; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная сыпь или энантема, крапивница, системная красная волчанка вследствие действия гидрохлоротиазида.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — миалгия; частота неизвестна — артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазида.
Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.
Метаболические и алиментарные нарушения: часто — декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострение подагры, повышение уровня ХС и/или ТГ вследствие действия гидрохлоротиазида; нечасто — анорексия, снижение аппетита, снижение уровня калия в плазме крови вследствие действия гидрохлоротиазида; очень редко — повышение уровня калия в плазме крови вследствие действия рамиприла; частота неизвестна — снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация, гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому в результате действия гидрохлоротиазида.
Сосудистые расстройства: нечасто — артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы; частота неизвестна — тромбоз вследствие значительного уменьшения ОЦК, сосудистый стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротизирующий ангиит.
Нарушение общего состояния: часто — повышенная утомляемость, астения; нечасто — боль в груди, пирексия; частота неизвестна — истощение.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител.
Гепатобилиарные расстройства: нечасто — холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях — с летальным исходом), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, калькулезный холецистит в результате действия гидрохлоротиазида; частота неизвестна — острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждения печеночных клеток.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — транзиторная эректильная импотенция; частота неизвестна — снижение либидо, гинекомастия, половые расстройства.
Со стороны психики: редко — угнетение настроения, апатия, тревожность, нервозность, нарушения сна, включая сонливость; частота неизвестна — спутанность сознания, нарушение внимания, беспокойство, изменения настроения.
Неоплазмы доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак) при применении гидрохлоротиазида.
Описание отдельных побочных реакций. Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается связь между развитием немеланомного рака кожи и применением высоких суммарных доз гидрохлоротиазида (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

особые группы пациентов
Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или АРА II не следует начинать в период беременности, за исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ/АРА II является абсолютно необходимым. Пациенток, которые планируют забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/АРА II следует немедленно прекратить и при необходимости начать лечение другим препаратом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Двойная блокада РААС. Существуют доказательства в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развитие ОПН). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, ее следует применять только под наблюдением специалиста и частым и тщательным контролем функции почек, содержания электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и АРА II нельзя одновременно применять у пациентов с диабетической нефропатией.
Пациенты с высоким риском возникновения артериальной гипотензии
Пациенты с повышенной активностью РААС. У пациентов с повышенной активностью РААС существует риск внезапного значительного снижения АД и нарушения функции почек вследствие угнетения АПФ. Это особенно касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Повышение активности РААС, при котором требуется медицинское наблюдение, в том числе постоянный контроль АД, можно ожидать у пациентов:
— с тяжелой АГ;
— с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
— с гемодинамически значимой обструкцией путей притока или оттока крови из левого желудочка (например стенозом аортального или митрального клапана);
— с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
— с выраженной или латентной нехваткой жидкости или электролитов (включая тех пациентов, которые получают диуретики);
— с циррозом печени и/или асцитом;
— которым выполняют обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут вызвать артериальную гипотензию.
Перед началом лечения обычно рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие меры следует тщательно взвесить относительно риска перегрузки объемом).
У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом может быть либо усиленный или уменьшенный. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, который сопровождается отеками и/или асцитом, активность РААС может быть существенно повышенной, поэтому во время лечения этих больных необходимо быть особенно осторожными.
Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.
Пациенты с риском возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения пациент требует тщательного медицинского наблюдения.
Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация рамиприл + гидрохлоротиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако, если рамиприл + гидрохлоротиазид применять у пациента с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.
Пациенты пожилого возраста — см. ПРИМЕНЕНИЕ.
Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом может быть или усиленным или сниженным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, который сопровождается отеками и/или асцитом, активность РААС может быть существенно повышенной, поэтому во время лечения этих больных необходимо проявлять особую осторожность. При печеночных расстройствах и у пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызвать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Контроль функции почек. Функцию почек необходимо контролировать до и во время проведения лечения и соответствующим образом корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушенной функцией почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ) требуют особенно тщательного контроля. Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки, с поражением почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.
Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут спровоцировать внезапное появление уремии. У пациентов с нарушениями функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогрессирование почечной дисфункции становится очевидным, о чем свидетельствует увеличение количества остаточного азота, следует тщательно взвесить решение о продлении лечения. Необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения диуретиком (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Нарушение электролитного баланса. Как и у всех пациентов, получающих лечение диуретиками, необходимо регулярно через соответствующие промежутки времени измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение рамиприла может уменьшить выраженность гипокалиемии, вызванной диуретиком. Риск возникновения гипокалиемии высокий у пациентов с циррозом печени, с увеличенным диурезом, лиц, получающих недостаточное количество электролитов, а также у пациентов, которые одновременно получают лечение кортикостероидами или АКТГ (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В течение 1-й недели лечения следует определить начальный уровень калия в плазме крови. При выявлении сниженного уровня калия необходимо провести коррекцию. Может возникнуть дилюционная гипонатриемия. Низкий уровень натрия сначала может быть бессимптомным, поэтому очень важно регулярно определять его количество. У пациентов пожилого возраста и лиц с циррозом печени такие анализы следует проводить значительно чаще.
Продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагнезиемии.
Контроль содержания электролитов: гиперкалиемия. У некоторых пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, такие как Рамимед Комби, наблюдалось возникновение гиперкалиемии. В группу риска возникновения гиперкалиемии входят пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с нелеченным или ненадлежаще контролируемым сахарным диабетом или те, кто принимает соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Если показано одновременное применение вышеупомянутых препаратов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Контроль содержания электролитов: гипонатриемия. У некоторых пациентов, получавших рамиприл, наблюдалось развитие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона с последующим возникновением гипонатриемии. Рекомендуется регулярно проверять уровень натрия в сыворотке крови у пожилых людей и у других пациентов с риском развития гипонатриемии.
Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печени нарушение электролитного баланса, возникающее вследствие лечения диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В случае возникновения печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить.
Гиперкальциемия. Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к возникновению гиперкальциемии. Это может обусловливать получение ложных результатов тестов, которые проводят с целью исследования функции паращитовидных желез.
Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как рамиприл, наблюдался ангионевротический отек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Этот риск может быть выше у лиц, которые одновременно принимают такие лекарственные средства, способные вызвать ангионевротический отек, как ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) (вилдаглиптин и, возможно, такие как саксаглиптин или линаглиптин) или ингибиторы неприлизина, такие как рацекадотрил. Комбинированное лечение рамиприлом и сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с риском возникновения ангионевротического отека (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В случае возникновения ангионевротического отека лечение следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение по крайней мере 12–24 ч и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как Рамимед и Рамимед Комби, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них). После прекращения приема ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека кишечника исчезали.
Анафилактические реакции во время гипосенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены повышается. Перед проведением гипосенсибилизации следует временно прекратить прием препарата.
Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза наблюдались редко. Также сообщалось об угнетении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Частый контроль желательно проводить у пациентов в начале лечения и у лиц с нарушениями функции почек, с сопутствующим коллагенозом (например системной красной волчанкой или склеродермией) и у тех, кто одновременно принимает другие лекарственные средства, которые могут повлечь изменение картины крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид, который относится к сульфаниламидам, может вызывать идиосинкратические реакции, приводящие к острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптоматика характеризуется острым началом снижения остроты зрения или болью в глазах и в типичных случаях развивается в течение периода от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Нелеченная острая глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичные лечебные мероприятия предусматривают отмену гидрохлоротиазида как можно скорее. Если внутриглазное давление останется после этого неконтролируемым, необходимо немедленное медикаментозное или хирургическое вмешательство. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы относятся применение сульфаниламидов в анамнезе или аллергия на пенициллин.
Этнические различия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы чаще наблюдается АГ с низкой активностью ренина.
Спортсмены. Гидрохлоротиазид может дать положительный результат при проведении допинг-теста.
Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может повлечь за собой нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина и пероральных противодиабетических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перерасти в манифестную. Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровня ХС и ТГ. У некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры.
Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщали о возникновении кашля. Обычно этот кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.
Другие. У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или БА, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активизации системной красной волчанки.
Препарат может влиять на результаты лабораторных анализов:
— может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;
— лечение следует прекратить перед проведением лабораторного обследования для оценки функции паращитовидных желез;
— способен повышать концентрацию свободного билирубина в плазме крови.
Немеланомный рак кожи. В двух эпидемиологических исследованиях Датского национального реестра рака отмечали повышенный риск немеланомного рака кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак) при применении гидрохлоротиазида в высоких суммарных дозах. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть возможным механизмом развития немеланомного рака кожи. Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске возникновения немеланомного рака кожи и регулярно проверять кожу на наличие новых поражений, а также немедленно сообщать о любых подозрительных поражения кожи. Возможны профилактические мероприятия, такие как ограничение воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения, при воздействии следует рекомендовать пациентам соответствующую защиту с целью минимизации риска развития рака кожи. Поражение кожи, которые вызывают подозрение, следует немедленно исследовать, в том числе проводить гистологические исследования. Применение гидрохлоротиазида также может быть пересмотрено у пациентов, у которых прежде отмечали немеланомный рак кожи (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Поскольку препарат содержит лактозу, пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Лекарственное средство противопоказано применять у беременных или женщин, планирующих беременность. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.
Период кормления грудью. Препараты Рамимед и Рамимед Комби противопоказано применять в период кормления грудью. Количество рамиприла и гидрохлоротиазида, проникающего в грудное молоко, такова, что при применении терапевтических доз рамиприла и гидрохлоротиазида младенец, который находится на грудном вскармливании, может подвергнуться их влиянию. Поскольку нет надлежащих данных по применению рамиприла во время кормления грудью, желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых в период кормления грудью является более безопасным, особенно при грудном кормлении новорожденных или недоношенных младенцев. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Применение тиазида кормящими грудью сопровождалось уменьшением или даже полным прекращением выработки молока. Может возникать повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и ядерная желтуха. Поскольку сочетание обоих действующих веществ может приводить к тяжелым нежелательным эффектам у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении или грудного кормления, или лечения, в зависимости от важности этой терапии для матери.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось. Некоторые побочные эффекты (например симптомы снижения АД, головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции, что является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами). Это особенно касается начала лечения или перехода на применение других препаратов. После приема первой дозы или дальнейшего повышения дозы нежелательно управлять транспортным средством или работать с механизмами в течение нескольких часов.

клинические исследования показали, что двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе развитие ОПН), по сравнению с применением только одного средства, которое влияет на РААС (см. Фармакодинамика, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Еда. Одновременный прием пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию рамиприла.
Противопоказанные комбинации. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск возникновения ангионевротического отека (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лечение рамиприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Прием сакубитрила/валсартана следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы препарата.
Использование методов экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, таких как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например мембран с полиакрилонитрила) и аферез ЛПНП с применением декстрана сульфата — учитывая повышенный риск развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.
Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом и больным с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) и не рекомендуется для применения всем другим пациентам.
Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано больным с диабетической нефропатией и не рекомендуется всем другим пациентам.
Комбинации, требующие особой осторожности
Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая АРА II, триметоприм и его фиксированные комбинации со сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому следует тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.
Антигипертензивные лекарственные средства (например диуретики) и другие действующие вещества, которые могут снижать АД (например нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Возможно повышение риска возникновения артериальной гипотензии (см. ПРИМЕНЕНИЕ относительно диуретиков).
Вазопрессорные симпатомиметики и другие действующие вещества (например эпинефрин), которые могут уменьшить выраженность антигипертензивного эффекта рамиприла. Рекомендуется регулярно контролировать АД. Кроме того, гидрохлоротиазид может ослаблять эффект симпатомиметиков-вазопрессоров.
Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут вызвать изменение картины крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Соли лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшить выведение лития, это может привести к повышению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидных диуретиков может повышаться риск возникновения токсичности лития, вызванный применением ингибиторов АПФ, поэтому не рекомендуется применять одновременно комбинацию рамиприл/гидрохлоротиазид и литий.
Противодиабетические средства (пероральные гипогликемические препараты и инсулин). Могут возникнуть гипогликемические реакции (ингибиторы АПФ могут снижать инсулинорезистентность). Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие противодиабетических препаратов. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.
НПВП и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата. Также одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и повышением уровня калия в крови.
Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться.
Кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества лакрицы (солодки), слабительные средства (при длительном применении) и другие калийуретические препараты или действующие вещества, которые уменьшают количество калия в плазме крови. Повышенный риск возникновения гипокалиемии.
Препараты наперстянки, действующие вещества, которые способны увеличивать интервал Q–T, антиаритмические средства. При наличии нарушений электролитного баланса (например гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмогенные эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты — ослабляться.
Лекарственные средства, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в плазме крови. Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в плазме крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлоротиазид принимать одновременно с препаратами, на эффекты которых влияет уровень калия в плазме крови (например гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), и препаратов, вызывающих полиморфную тахикардию по типу пируэт (желудочковую тахикардию) (в том числе некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является фактором, которая вызывает развитие тахикардии по типу пируэт:
— антиаритмические средства класса Iа (например хинидин, гидрохинидил, дизопирамид);
— антиаритмические средства класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
— некоторые нейролептики (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультопридом, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
— другие лекарственные средства (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для в/в введения).
Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.
Колестирамин или другие ионообменные смолы для приема внутрь. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 4–6 ч после применения этих препаратов.
Курареподобные миорелаксанты. Возможно усиление и увеличение продолжительности действия миорелаксантов.
Соли кальция и препараты, повышающие уровень кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом можно ожидать повышения концентрации кальция в плазме крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в плазме крови.
Карбамазепин. Существует риск возникновения гипонатриемии вследствие усиления эффекта гидрохлоротиазида.
Контрастные вещества, содержащие йод. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, существует повышенный риск развития ОПН, особенно в случае, когда вводятся высокие дозы контрастного вещества, содержащего йод.
Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазида происходит в дистальных канальцах нефрона, поэтому экскреция пенициллина снижается.
Хинин. Гидрохлоротиазид уменьшает выведение хинина.
Вилдаглиптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимали ингибиторы АПФ и вилдаглиптин.
Ингибиторы mTOR (например темсиролимус). Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимали ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих).
Гепарин. Возможно повышение концентраций калия в сыворотке крови.
Ингибиторы mTOR или ингибиторы ДПП-4. Повышенный риск развития ангионевротического отека возможен у пациентов, которые одновременно принимают такие лекарственные средства, как ингибиторы mTOR (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или ингибиторы ДПП-4 (вилдаглиптин и, возможно, такие как саксаглиптин или линаглиптин). Следует соблюдать осторожность в начале такой терапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на ЦНС.
Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и повышаться риск осложнений, в частности подагры.
Алкоголь. Рамиприл может приводить к повышенной вазодилатации и таким образом усиливать эффект алкоголя.
Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую гипотензию.
Соль. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления поваренной соли.
Блокаторы β-адренорецепторов и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с блокаторами β-адренорецепторов может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.
Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут повышать риск побочных эффектов, амантадина.
Прессорные амины (например эпинефрин). Возможно ослабление эффекта прессорных аминов, но не настолько, чтобы исключить их применение.
Антиподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в повышении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.
Антихолинергические средства (например атропин, бипериден). Вследствие ослабления моторики ЖКТ и снижения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа возрастает.
Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Вследствие влияния на обмен кальция тиазиды могут изменять результаты оценки функции паращитовидных желез (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты нуждаются в регидратации до введения йодсодержащих препаратов.
Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ повышается вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект возможен также и в отношении других аллергенов.

симптомами передозировки являются устойчивый диурез, чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, нарушение сознания, в том числе кома, эпилептические припадки, мозговые судороги, парез и паралитическая кишечная непроходимость. Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержки мочи у пациентов, склонных к этому (например с гиперплазией предстательной железы), тахикардии, слабости, головокружению, спазму мышц, полиурии, олигурии, анурии, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозу, повышению уровня азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность).
Необходимо тщательно наблюдать за состоянием здоровья пациента.
Лечение симптоматическое и поддерживающее. К лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также меры, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе восстановление объема потерянной жидкости и солей, введение агонистов α-1 адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится путем гемодиализа.

при температуре не выше 30 °C. Хранить в оригинальной упаковке.