Квадроцеф^® (Quadrocef^®)

Цефепим - 1 г

фармакодинамика. Цефепим — β-лактамный цефалоспориновый антибиотик IV поколения широкого спектра действия для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие. Активен по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям, включая большинство штаммов, устойчивых к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения, таким как цефтазидим. Цефепим высокоустойчив к воздействию большинства β-лактамаз, быстро проникает в грамотрицательные бактерии. Степень связывания цефепима с пенициллинсвязывающим белком РВР3 значительно превышает сродство других цефалоспоринов для парентерального применения. Умеренное сродство цефепима в отношении РВР 1а и 1в также обусловливает степень его бактерицидной активности. Отношение МБК (минимальная бактерицидная концентрация)/МИК (минимальная ингибирующая концентрация) для цефепима составляет менее 2 для более 80% изолятов всех чувствительных грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Цефепим подавляет синтез ферментов стенки бактериальной клетки. Препарат имеет малое сродство в отношении β-лактамаз, которые кодируются хромосомными генами.
Цефепим активен относительно таких микроорганизмов:
грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу) и Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу); другие штаммы стафилококков (включая S. hominis, S. saprophyticus), Streptococcus pyogenes (группы А); Streptococcus agalactiae (группы В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — МИК от 0,1 до 1 мкг/мл); другие β-гемолитические стрептококки (группы C, G, F), S. bovis (группа D), стрептококки группы Viridans (большинство штаммов энтерококков, например, Enterecoccus faecalis, и стафилококки, которые резистентны к метициллину, резистентны к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим);
грамотрицательные аэробы: Pseudomonas spp. (включая P. aeruginosa, P. putida, P. Stutzeri) Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae), Enterobacter spp. (включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii), Proteus spp. (включая P. mirabilis, P. vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus (включая подсемейства Anitratus, Iwoffi); Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp. (включая C. diversus, C. freundii), Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу); H. Parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella) catarrhalis (включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу); N. meningitidis; Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.
Цефепим неактивен относительно многих штаммов Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia;
анаэробы: Bacteroides spp., включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы ротовой полости, которые относятся к Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.
Цефепим неактивен относительно Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.
Фармакокинетика. Цефепим полностью всасывается после в/м введения.
Средние концентрации цефепима в плазме крови у взрослых здоровых мужчин через разное время после одноразового в/в и в/м введения приведены в табл. 1.
Таблица 1. Концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл) при в/в и в/м введении

В моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре также достигаются терапевтические концентрации цефепима.
В среднем Т_½ цефепима из организма составляет около 2 ч и не зависит от дозы в диапазоне 250 мг — 2 г. При дозе до 2 г в/в с интервалом 8 ч в течение 9 дней не отмечена кумуляция препарата в организме.
Цефепим метаболизируется до N-метилпирролидина, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Цефепим выделяется главным образом путем гломерулярной фильтрации (общий клиренс цефепима составляет около 120 мл/мин, средний печеночный клиренс — 110 мл/мин). С мочой выводится около 80–85% дозы в виде неизмененного цефепима, 1% N-метилпирролидина, около 6,8% оксида N-метилпирролидина и около 2,5% эпимера цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы крови составляет менее 19% и не зависит от концентрации препарата в плазме крови.
У больных в возрасте старше 65 лет с нормальной функцией почек не требуется коррекции дозы препарата.
У пациентов с почечной недостаточностью Т_½ цефепима увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом препарата и клиренсом креатинина. Т_½ у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, которым требуется лечение гемодиализом, составляет 13 ч, а при непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе — 19 ч. У больных с аномальной функцией почек дозу следует подбирать индивидуально.
Фармакокинетика цефепима у больных с нарушенной функцией печени или муковисцидозом не изменяется. Коррекции дозы для таких больных не требуется.
Дети. Исследования фармакокинетики цефепима проводили с участием детей в возрасте от 2 мес до 11 лет после одноразового введения или нескольких введений препарата каждые 8 ч и каждые 12 ч. После одноразовой в/в инъекции общий клиренс из организма и объем распределения в стационарном состоянии в среднем составлял 3,3 (1,0) мл/мин/кг и 0,3 (0,1) л/кг соответственно. Выведение неизмененного цефепима с мочой составляло 60,4 (30,4)% введенной дозы, а средний почечный клиренс составлял 2,0 (1,1) мл/мин/кг. Возраст и пол пациентов существенно не влияли на общий клиренс препарата из организма и объем распределения с учетом поправки на массу тела каждого. В случае введения дозы цефепима 50 мг/кг массы тела каждые 12 ч кумуляции препарата не выявлено, в то время как C_max в плазме крови, AUC и Т_½ увеличивались приблизительно на 15% в стационарном состоянии в случае введения по схеме 50 мг/кг массы тела каждые 8 ч. Экспозиция цефепима у детей после в/в введения дозы 50 мг/кг подобна таковой у взрослых в/в дозы 2 г. После в/в введения C_max цефепима в плазме крови в равновесном состоянии составила в среднем 68 мкг/мл и достигалась через 0,75 ч. Через 8 ч после в/м введения концентрация цефепима в плазме крови в среднем составила 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефепима после в/м инъекции составила в среднем 82%.
Из-за невозможности провести идентификацию возбудителя инфекции и определить его чувствительность к антибиотикам или отсутствия времени цефепим можно применять в качестве эмпирической терапии, поскольку он обладает широким спектром антибактериального действия. У больных с риском смешанной аэробно-анаэробной инфекции можно начинать лечение цефепимом в комбинации с антианаэробным препаратом.

взрослые
Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой:

• дыхательных путей, в том числе пневмония, бронхит;
• кожи и подкожной клетчатки;
• интраабдоминальные инфекции, в том числе перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
• гинекологические;
• септицемия.

Эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой.
Профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии.
Дети:

• пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• септицемия;
• эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой;
• бактериальный менингит.

обычное дозирование для взрослых составляет 1 г, препарат вводят в/в или в/м с интервалом 12 ч. Обычная длительность лечения — 7–10 дней; при тяжелых инфекциях может быть необходимо более длительное лечение.
Однако дозирование и путь введения варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функции почек пациента. Рекомендации относительно дозирования препарата Квадроцеф для взрослых приведены в табл. 2.
При применении в качестве растворителя р-ра лидокаина для в/м применения препарата необходимо учитывать информацию по безопасности лидокаина и сделать кожную пробу на его переносимость.
Таблица 2. Дозирование препарата Квадроцеф для взрослых

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств за 60 мин до начала хирургической операции взрослым вводят 2 г препарата в/в на протяжении 30 мин. По окончании вводят дополнительно 500 мг метронидазола в/в. Р-ры метронидазола не следует вводить одновременно с препаратом Квадроцеф. Систему для инфузии перед введением метронидазола следует промыть.
Во время длительных (>12 ч) хирургических операций через 12 ч после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы препарата Квадроцеф с последующим введением метронидазола.
Нарушение функции почек. У больных с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) дозу препарата Квадроцеф следует откорректировать (табл. 3).
Таблица 3. Рекомендуемые дозы цефепима для взрослых

Если известна только концентрация креатинина в плазме крови, тогда клиренс креатинина можно определять по нижеприведенной формуле:
мужчины:

Женщины:
клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведенное значение · 0,85.
При гемодиализе за 3 ч из организма выводится около 68% дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную исходной. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в исходных нормальных рекомендуемых дозах 500 мг, 1 или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между введениями 48 ч.
Детям при нарушении функции почек рекомендуют снижение дозы или увеличение интервала между введениями.
Расчет показателей клиренса креатинина у детей:

или

Дети в возрасте 1–2 мес. Квадроцеф назначают только по жизненным показаниям в дозе 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 ч, в зависимости от тяжести инфекции.
Дети в возрасте старше 2 мес. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Обычная рекомендуемая доза для детей с массой тела <40 кг в случае осложненных или неосложненных инфекций мочевых путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекций кожи, пневмонии, а также в случае эмпирического лечения фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг массы тела каждые 12 ч (больным фебрильной нейтропенией и бактериальным менингитом — каждые 8 ч). Обычная длительность лечения составляет 7–10 дней, тяжелые инфекции могут требовать более длительного лечения.
Детям с массой тела ≥40 кг Квадроцеф назначают в дозе, как для взрослых.
Введение препарата. Квадроцеф можно вводить в/в или глубоко в/м в большую мышечную массу (например в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы — gluteus maximus).
В/в введение предпочтительно для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями.
При в/в введении Квадроцеф растворяют в стерильной воде для инъекций, в 5% р-ре глюкозы для инъекций или 0,9% р-ре натрия хлорида, как отмечено в табл. 4. Вводят в/в медленно на протяжении 3–5 мин или через систему для в/в введения.
В/м введение. Квадроцеф можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0,9% р-ре натрия хлорида для инъекций, 5% р-ре глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5% или 1% р-ре лидокаина гидрохлорида в концентрациях, которые указаны ниже в таблице.
При применении лидокаина в качестве растворителя перед введением следует сделать кожную пробу на переносимость.
Таблица 4. Растворение препарата Квадроцеф

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, приготовленные р-ры препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.
Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие микробиологические исследования. Однако Квадроцеф можно применять в виде монотерапии еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, поскольку он обладает широким спектром антибактериального действия относительно грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У больных с повышенным риском смешанной аэробно-анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение препаратом Квадроцеф в комбинации с препаратом, влияющим на анаэробы.

повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также антибиотикам цефалоспоринового ряда, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам.

со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек;
со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка, нарушения дыхания;
со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, вазодилатация;
со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диспепсия, кандидоз ротовой полости, изменение ощущения вкуса, диарея, колит (в том числе псевдомембранозный), боль в животе, запор;
со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, беспокойство, судороги, головокружение, парестезия, эпилептиформные приступы, энцефалопатии (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома), миоклония;
со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха;
со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, крапивница;
другие: астения, повышенное пототделение, лихорадка, вагинит, эритема, боль в груди, боль в спине, периферические отеки, генитальный зуд, кандидоз, почечная недостаточность.
Локальные реакции в месте введения препарата: при в/в введении — флебит и воспаление; при в/м — боль, воспаление.
Лабораторные показатели: повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или парциального тромбопластинового времени и положительный результат теста Кумбса без гемолиза. Временное повышение уровня азота мочевины крови и/или креатинина в плазме крови, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, транзиторная тромбоцитопения.
Возможные побочные реакции, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринов: синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушение функции печени, холестаз, панцитопения.

у пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например у пациентов с трансплантацией костного мозга в анамнезе при снижении его функции, происходящей на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапии может быть недостаточно, поэтому показана комплексная антимикробная терапия.
Необходимо точно определить, отмечали ли раньше у больного реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим или другие β-лактамные антибиотики. Антибиотики стоит назначать с осторожностью всем пациентам с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные препараты. При возникновении аллергической реакции применение препарата следует прекратить. Серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа могут требовать применения эпинефрина и других форм терапии.
С осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта (в частности в анамнезе), особенно колитом.
При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях возникновения псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этой патологии при появлении диареи во время лечения препаратом Квадроцеф. Исследования указывают на то, что токсин, который продуцируется Clostridium difficile, является основной причиной антибиотикассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо принимать терапевтические меры. Случаи псевдомембранозного колита умеренной степени тяжести могут исчезать после прекращения применения препарата. В случаях умеренной и тяжелой степеней тяжести необходимо рассмотреть необходимость применения жидкостей и электролитов, восполнения белков и применения антибактериального препарата, эффективного относительно Clostridium difficile.
У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤60 мл/мин) дозу цефепима следует корректировать с целью компенсации медленной скорости почечного выведения. Из-за того, что при применении обычных доз цефепима у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшать функцию почек, возможны пролонгированные концентрации антибиотика в плазме крови, поддерживающая доза цефепима таким пациентам должна быть снижена. При определении следующей дозы цефепима следует учитывать степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и степень чувствительности микроорганизма к антибиотику. В процессе постмаркетингового наблюдения препаратов цефепима были зарегистрированы тяжелые побочные явления, которые представляли угрозу для жизни, или летальные случаи: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кому), миоклония и судороги. Большинство случаев зафиксировано у пациентов с нарушением функции почек, которые принимали дозы цефепима, превышающие рекомендованные. Некоторые случаи отмечали у пациентов, которые получали дозы, откорректированные с учетом функции почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были обратимыми и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа.
Предостережения. Маловероятно, что назначение цефепима при отсутствии доказанной или подозреваемой бактериальной инфекции или профилактическое применение будет полезным, при этом такое назначение может повысить риск появления бактерий, невосприимчивых к этому лекарственному средству. Длительное применение Квадроцефа (как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторный контроль состояния пациента. В случае развития суперинфекции необходимо принять соответствующие меры.
Много цефалоспоринов, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушением функции печени или почек, пациенты, которые плохо питаются, а также те, которые получали длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать уровень протромбина у пациентов группы риска и в случае необходимости назначить витамин К.
В период применения цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузионных процедур при определении группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновый тест или в ходе теста Кумбса для новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов до родов, следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.
Было доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно повышает уровень калия в плазме крови при применении доз, которые в 33 раза превышают максимально рекомендованную дозу цефепима. Эффекты при более низких дозах на данный момент неизвестны.
Период беременности и кормления грудью. Квадроцеф в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Цефепим проникает в грудное молоко в незначительном количестве, однако во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.
Дети. Применяют у детей в возрасте старше 1 мес.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Влияние цефепима на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами не изучалось, однако следует принять во внимание, что при применении препарата могут возникнуть побочные реакции со стороны нервной системы.

применяя аминогликозиды в высоких дозах одновременно с цефепимом, следует внимательно следить за функцией почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечали после одновременного применения других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.
Квадроцеф в концентрации 1–40 мг/мл совместим с такими парентеральными р-рами: 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций; 5% и 10% р-ры глюкозы для инъекций; р-р 6М натрия лактата для инъекций, 5% р-р глюкозы и 0,9% натрия хлорида для инъекций; р-р Рингера с лактатом и 5% р-ром глюкозы для инъекций.
Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами р-ры препарата Квадроцеф (как и большинство других β-лактамных антибиотиков) не вводят одновременно с р-рами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. В случае назначения препарата Квадроцеф с указанными препаратами вводят каждый антибиотик отдельно.
Влияние на результаты лабораторных тестов. Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче в случае использования реактива Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментной реакции окисления глюкозы.
Несовместимость. Не смешивать в одном объеме с другими лекарственными средствами. Применять растворители, перечисленные в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

симптомы: в случаях значительного превышения рекомендуемых доз, особенно у больных с нарушением функции почек, усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой, миоклонией, эпилептиформные приступы, нейромышечную возбудимость.
Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет выведение цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения эпинефрина и других форм интенсивной терапии.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.