ПМС-УРСОДИОЛ (PMS-URSODIOL)

Состав

действующее вещество: урсодезоксихолевая кислота (ursodeoxycholic acid);

1 таблетка содержит кислоты урсодезоксихолевой 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, натрия лаурилсульфат, целлюлоза микрокристаллическая, полиэтиленгликоль, магния стеарат, оболочка таблетки (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: белого цвета эллиптические двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с оттиском «250» с одной стороны и логотипом «Р» или без него с другой;

таблетки по 500 мг: белого цвета эллиптические двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с черной надписью «UR 500» или с оттиском «500» с одной стороны и с отпечатком «Р» или гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей. Средства, применяемые при билиарной патологии.

Код АТС А05А А02.

Средства, применяемые в случае заболевания печени, липотропные вещества.

Код АТС А05В.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Урсодезоксихолевая кислота — это естественный минорный компонент желчных кислот. Пероральное применение урсодиола приводит к дозозависимому увеличению содержания этой фракции в составе желчных кислот.

При применении урсодезоксихолевой кислоты у больных с первичным билиарным циррозом печени отмечается снижение содержания холестерина, что обусловлено уменьшением холестаза и изменениями метаболизма холестерина.

Согласно современным знаниям считают, что эффект урсодезоксихолевой кислоты при заболеваниях печени и холестазе обусловлен относительной заменой липофильных, подобных детергентам, токсичных желчных кислот гидрофильной цитопротекторной нетоксичной урсодезоксихолевой кислотой, улучшением секреторной способности гепатоцитов и иммунорегуляторных процессов.

Применение детям

Муковисцидоз

Доступная информация из клинических отчетов, касается длительного применения урсодезоксихолевой кислоты (в течение периода до 10 лет) при лечении детей с гепатобилиарными нарушениями, связанными с муковисцидозом. Существуют данные в пользу того, что применение урсодезоксихолевой кислоты может уменьшить пролиферацию в желчных протоках, остановить прогрессирование гистологических изменений и даже устранить гепатобилиарные изменения, при условии начала терапии на ранних стадиях муковисцидоза. Для лучшей эффективности лечение с применением урсодезоксихолевой кислоты должно быть начато сразу же после уточнения диагноза муковисцидоза.

Фармакокинетика.

На долю урсодезоксихолевой кислоты приходится до 5% от суммарного состава желчных кислот. При пероральном применении большая часть урсодезоксихолевой кислоты поглощается путем пассивной диффузии, такое поглощение неполное. После поглощения урсодезоксихолевая кислота экстрагируется в печени примерно на 50% при отсутствии патологии печени. Чем в большей степени выражены заболевания печени, тем меньше данный показатель. В печени урсодезоксихолевая кислота конъюгируется с глицином или таурином, а затем секретируется с желчью. Конъюгаты урсодезоксихолевой кислоты всасываются в тонкой кишке за счет пассивных и активных механизмов. Конъюгаты могут расщепляться в подвздошной кишке под действием ферментов. Образующаяся свободная урсодезоксихолевая кислота снова может поглощаться и конъюгировать в печени. Неусвоенная урсодезоксихолевая кислота проходит в ободочную кишку, где она в основном подвергается 7-дегидроксилированию до литохолевой кислоты. Часть урсодезоксихолевой кислоты эпимеризуется до хенодиола через 7-оксопромежуточный продукт. Хенодиол также подвергается 7-дегидроксилированию с образованием литохолевой кислоты. Эти метаболиты плохо растворимы и выводятся с калом. Небольшое количество литохолевой кислоты подвергается повторному всасыванию и конъюгации в печени с глицином или таурином и сульфатированию в положении 3. Сульфатированные производные литохолевой кислоты и ее конъюгаты выводятся с желчью, а затем с калом выводятся из организма.

При хроническом применении у животных литохолевая кислота вызывает холестатическое поражение печени, что может приводить к гибели животных, у которых отсутствует процесс образования сульфатных конъюгатов. Урсодезоксихолевая кислота подвергается 7-дегидроксилированию медленнее, чем хенодиол. При сравнении эквимолярных количеств урсодезоксихолевой кислоты и хенодиола равновесный уровень литохолевой кислоты в смеси желчных кислот ниже при применении урсодезоксихолевой кислоты. У человека и приматов литохолевая кислота может сульфатировать. Хотя при применении урсодезоксихолевой кислоты у человека холестатических поражений печени не развивается, следует иметь в виду, что возможны индивидуальные различия в степени сульфатирования литохолевой кислоты, хотя, возможно, дефицитные состояния по способности к сульфатированию литохолевой кислоты на самом деле крайне редки и практически не были обнаружены, несмотря на длительный опыт клинического применения урсодезоксихолевой кислоты.

У здоровых людей примерно 70% неконъюгированной урсодезоксихолевой кислоты связывается с белками плазмы крови. Сведения о степени связывания конъюгированной урсодезоксихолевой кислоты с белками плазмы крови отсутствуют. Объем распределения для урсодезоксихолевой кислоты не установлен, однако, как ожидается, он небольшой, учитывая то, что этот препарат сосредоточивается главным образом в желчи и тонкой кишке. Урсодезоксихолевая кислота выводится в основном с калом. При применении урсодезоксихолевой кислоты повышается уровень выведения ее с мочой, хотя эта величина остается незначительной (менее 1%), за исключением случаев тяжелых холестатических поражений печени.

При хроническом приеме урсодезоксихолевой кислоты она становится основным компонентом желчных кислот, при дозе 13–15 мг/кг/день на ее долю в суммарном составе желчных кислот приходится до 30 — 50%.

Период полураспада урсодезоксихолевой кислоты составляет 3,5–5,8 дня.

Клинические характеристики

Показания

Для растворения рентгеннегативных холестериновых желчных камней размером не более 15 мм в диаметре у больных с функционирующим желчным пузырем, несмотря на присутствие в нем желчного (-ых) камня (-ней).

Для лечения гастрита с рефлюксом желчи.

Для симптоматического лечения первичного билиарного цирроза (ПБЦ) при отсутствии декомпенсированного цирроза печени.

Для лечения гепатобилиарных нарушений при муковисцидозе у детей в возрасте от 6 до 18 лет.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому веществу, входящему в состав лекарственного средства.

Острое воспаление желчного пузыря или желчных протоков.

Закупорка желчного протока (закупорка общего желчного протока или пузырного протока).

Частые эпизоды печеночных колик.

Рентгеноконтрастные кальцифицированные камни желчного пузыря.

Нарушение сократимости желчного пузыря.

Цирроз печени в стадии декомпенсации.

Неудачный результат портоэнтеростомии или отсутствие адекватного желчного оттока у детей с атрезией желчных протоков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

пмс-Урсодиол нельзя применять одновременно с холестирамином, холестиполом или антацидными препаратами, содержащими гидроокись алюминия и/или смектит (окись алюминия), поскольку эти препараты связывают урсодезоксихолевую кислоту в кишечнике и, таким образом, препятствуют ее поглощению и уменьшают эффективность. Если применение препаратов, содержащих одно из названных веществ, необходимо, их нужно принимать минимум за 2 часа до или через 2 часа после приема пмс-Урсодиола.

пмс-Урсодиол может усилить поглощение циклоспорина из кишечника. У пациентов, принимающих циклоспорин, врач должен проверять концентрацию этого вещества в крови и при необходимости корректировать дозу циклоспорина.

В отдельных случаях препарат может уменьшать поглощение ципрофлоксацина.

Урсодезоксихолевая кислота снижает максимальную концентрацию (Сmax) в плазме крови и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) для кальциевого антагониста нитрендипина. Исходя из этого, а также из сообщения об одном случае взаимодействия с дапсоном (уменьшение терапевтического эффекта) и исследований in vitro, можно сделать вывод о том, что урсодезоксихолевая кислота индуцирует фермент цитохрома Р450 3А, который метаболизирует лекарственные средства.

Следовательно, в случае совместного применения лекарственных средств, которые метаболизируются с участием этого фермента, следует быть особенно осторожными и иметь в виду, что в случае необходимости возможен подбор дозы.

Особенности применения

Таблетки пмс-Урсодиола нужно принимать под наблюдением врача.

При наличии варикозного кровотечения, печеночной энцефалопатии, асцита, а также при необходимости пересадки печени больные должны получать соответствующее специфическое лечение.

Применение лицам в возрасте от 65 лет. Специальных исследований не проводилось. Однако, с учетом известных данных, не предвидится наличии каких-либо проблем, специфичных для лиц пожилого возраста, которые могли бы ограничить применение урсодезоксихолевой кислоты.

Мониторинг и данные лабораторных исследований.

Мониторинг эффективности применения урсодезоксихолевой кислоты при лечении холестатических заболеваний печени основывается на анализе биохимических параметров холестаза, а также выявлении признаков цитолиза печени (повышение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы), часто сопровождающих прогрессирование холестаза.

В течение первых 3 месяцев терапии врач должен проводить мониторинг параметров функции печени уровней аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ) и γ-глутамилтрансферазы каждые 4 недели, в дальнейшем — каждые 3 месяца.

При применении для растворения холестериновых желчных камней:

для оценки терапевтического эффекта и для своевременного выявления кальцификации желчных камней, в зависимости от размера камня необходимо визуализировать (с помощью оральной холецистографии) общий вид и вид закупорки желчного пузыря в положении стоя и лежа на спине (ультразвуковой контроль) через 6–10 месяцев после начала лечения.

Если желчный пузырь не может быть визуализирован на рентгеновских снимках или в случаях кальцификации камней, нарушения сократимости желчного пузыря или частых желчных колик препараты урсодезоксихолевой кислоты принимать нельзя.

Лечение пациентов с ПБЦ на поздней стадии

Крайне редко сообщалось о случаях декомпенсации цирроза печени, который частично регрессировал после прекращения терапии.

У пациентов с ПБЦ очень редко возможно усиление симптомов в начале лечения, например может усиливаться зуд. В таких случаях дозу пмс-Урсодиола, таблеток, покрытых оболочкой, 500 мг, нужно снизить до 1 таблетки пмс-Урсодиола в сутки; затем дозу следует постепенно повышать, как описано в разделе «Способ применения и дозы».

В случае развития диареи следует уменьшить дозу; если диарея приобретает постоянный характер, лечение следует прекратить.

Вспомогательные вещества

Данное лекарственное средство содержит натрия крахмалгликолят (тип А) и натрия лаурилсульфат. Это следует учитывать пациентам, которые применяют натрий — контролируемую диету.

Применение в период беременности или кормления грудью

Исследования на животных не выявили влияния урсодезоксихолевой кислоты на фертильность.

Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют.

Данные по применению урсодезоксихолевой кислоты беременным женщинам недостаточны. Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности на ранних стадиях беременности. Таблетки, покрытые оболочкой, пмс-Урсодиол не следует применять беременным, если в этом нет необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны принимать препарат только в случае надежной контрацепции.

Рекомендуется использовать негормональные противозачаточные средства или пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов. Пациенткам, которые получают пмс-Урсодиол, таблетки, покрытые оболочкой, для растворения камней в желчном пузыре, следует использовать эффективные негормональные средства контрацепции, поскольку гормональные пероральные контрацептивы могут усиливать камнеобразование в желчном пузыре. До начала лечения следует исключить возможность беременности.

По данным нескольких зафиксированных случаев применения препарата кормящим грудью, содержание урсодезоксихолевой кислоты в молоке было крайне низким, поэтому не следует ожидать развития каких-либо нежелательных явлений у детей грудного возраста.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не наблюдалось.

Способ применения и дозы

пмс-Урсодиол применять перорально.

Возрастных ограничений по применению лекарственного средства нет. Для пациентов, которые имеют вес менее 47 кг или у которых возникают трудности при глотании таблеток, следует применять урсодезоксихолевую кислоту в форме суспензии.

Для растворения холестериновых желчных камней

Применять примерно 10 мг урсодезоксихолевой кислоты/кг, что эквивалентно:

для пациентов с массой тела меньше 60 кг 500 мг;

61 — 80 кг 750 мг;

81 — 100 кг 1000 мг;

более 100 кг 1250 мг.

Таблетки нужно глотать целиком, запивая водой, 1 раз в сутки вечером перед сном.

Таблетки нужно принимать регулярно.

Необходимое для растворения желчных камней время обычно составляет 6 — 24 месяца. Если уменьшение размеров желчных конкрементов не наблюдается после 12 месяцев приема, продолжать терапию не следует.

Успех лечения нужно проверять каждые 6 месяцев с помощью ультразвукового или рентгеновского исследования. В дополнительных исследованиях нужно проверять, не произошла ли со временем кальцификация камней. Если это случилось, лечение следует прекратить.

Для лечения гастрита с рефлюксом желчи

Применять по 250 мг 1 раз в день с некоторым количеством жидкости вечером перед сном.

Обычно для лечения гастрита с рефлюксом желчи препарат нужно принимать в течение 10 — 14 дней. Длительность лечения зависит от состояния больного. Врач должен принимать решение о продолжительности лечения в каждом случае индивидуально.

Для симптоматического лечения первичного билиарного цирроза (ПБЦ)

Суточная доза зависит от массы тела и варьирует 750 — 1750 мг (14 ± 2 мг урсодезоксихолевой кислоты/кг массы тела).

В первые 3 месяца лечения препарат нужно принимать, распределив суточную дозу на 3 приема в течение дня. При улучшении показателей функции печени дозу можно принимать 1 раз в день вечером.

Таблетки нужно глотать целиком, запивая жидкостью. Необходимо соблюдать регулярности приема.

Использование пмс-Урсодиола при первичном билиарном циррозе может быть неограниченным во времени.

У пациентов с первичным билиарным циррозом в редких случаях в начале лечения могут ухудшаться клинические симптомы, например, может усилиться зуд. Если это случилось, терапию следует продолжать, принимая по 250 мг в сутки, после чего постепенно повышать дозу (увеличивая каждую неделю суточную дозу на 250 мг) до достижения назначенного режима дозирования.

Применение детям

Дети с муковисцидозом в возрасте 6 — 18 лет

Доза составляет 20 мг/кг/сут и разделяется на 2 — 3 приема с последующим увеличением дозы до 30 мг/кг/сут в случае необходимости.

Дети

Для растворения холестериновых желчных камней и симптоматического лечения ПБЦ.

Нет принципиальных возрастных ограничений для применения урсодезоксихолевой кислоты детям, но детям с массой тела менее 47 кг и/или детям, которые испытывают трудности с глотанием, рекомендуется применять урсодезоксихолевой кислоты в виде суспензии.

Для лечения гепатобилиарных нарушений при муковисцидозе:

применять детям в возрасте 6 — 18 лет.

Передозировка

В случае передозировки возможна диарея. Другие симптомы передозировки маловероятны, поскольку поглощение урсодезоксихолевой кислоты уменьшается при увеличении дозы и поэтому большая часть принятой дозы выводится с калом.

В случае появления диареи дозу нужно уменьшить, а если диарея постоянная, терапию следует прекратить.

Лечение симптоматическое и предусматривает восстановление баланса жидкости и электролитов.

Дополнительная информация по особых групп пациентов

Длительная терапия высокими дозами урсодезоксихолевой кислоты (28 — 30 мг/кг/сут) у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (применение по незарегистрированным показаниям) была связана с более высокой частотой серьезных нежелательных явлений.

Побочные реакции

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия; отмечали тошноту и боли в животе, случаи анорексии, эзофагита, пептической язвы; диарея, пастообразный кал, сильная абдоминальная боль с локализацией в правом подреберье.

Со стороны печени и желчного пузыря: при лечении урсодезоксихолевой кислотой может наблюдаться кальцификация желчных камней.

В течение терапии развитых стадий первичного билиарного цирроза может наблюдаться декомпенсация цирроза печени, которая частично регрессировала после прекращения лечения.

Со стороны кожи: случаи зуда и сыпи на коже.

Метаболические нарушения: случаи повышения уровня креатинина и повышение содержания глюкозы в крови.

Нарушения общего характера: астения, боль в грудине и периферический отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления.

Со стороны системы кроветворения: случаи лейкопении.

Реакции гиперчувствительности: редко возможны аллергические реакции, включая сыпь, крапивницу.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка

По 100 таблеток во флаконах.

По 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель/заявитель

Фармасайнс Инк./Pharmascience Inc.

Местонахождение

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.