ВИРОРИБ®

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

капс. 200 мг блистер, № 100

Рибавирин 200 мг

капс. 200 мг стрип, № 100

Рибавирин 200 мг

№  UA/9527/01/01 от 30.05.2014 до 30.05.2019 По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активный in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b влияет на вирус гепатита С (ВГС), неизвестен. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК ВГС) или улучшению гистологической картины печени после 6–12 мес терапии и через 6 мес дальнейшего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b в клинических испытаниях привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b.

Фармакокинетика. Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы (Тmax = 1,5 ч) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма достаточно длительная. Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 ч соответственно. Рибавирин всасывается интенсивно; лишь около 10% меченой дозы выводится с калом. Однако абсолютная биодоступность составляет 45–65%, что, возможно, связано с метаболизмом первого прохождения. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (AUCtf) при приеме разовых доз рибавирина в количестве от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет примерно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.

Перенос рибавирина вне плазмы крови детально изучен в отношении эритроцитов; показано, что в целом транспорт осуществляется при участии уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа ЕS. Этот вид переносчика присутствует практически во всех типах клеток и может быть фактором, который обусловливает большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина в цельной крови и плазме крови составляет примерно 60:1; избыток рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах.

Рибавирин метаболизируется двумя путями: обратимое фосфорилирование и деградационные преобразования, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой.

Для рибавирина после его однократного приема внутрь продемонстрировано высокую фармакокинетическую изменчивость как у одного пациента, так и между различными пациентами (вариабельность величин AUC и Cmax у одного пациента составляет приблизительно 30%), что может объясняться интенсивным метаболизмом первого пути и значительным переносом в кровеносном русле и за его пределами.

При многократном применении рибавирин экстенсивно кумулируется в плазме крови, соотношение показателей биодоступности (AUC12h) при многократном и однократном приеме равно 6. При пероральном приеме (600 мг 2 раза в сутки) стационарная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась к концу 4-й недели; при этом она составляла примерно 2,2 нг/мл. После прекращения приема T½ составлял примерно 298 ч, что, возможно, свидетельствует о его медленном выведении из внеплазменных структур.

Способность проникать в семенную жидкость. Изучалась способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрации рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше, чем в плазме крови. Однако системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, который получает лечение, остается чрезвычайно ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.

Влияние пищи. Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUCtf и Сmax увеличиваются на 70%). Возможно, повышение биодоступности происходит за счет медленного транзита или измененного рН.

Функция почек. У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUCtf и Сmax увеличиваются) по сравнению с контролем (клиренс креатинина 90 мл/мин), что обусловлено прежде всего снижением истинного клиренса у таких больных. Концентрации рибавирина существенно не изменяются при гемодиализе.

Функция печени. Фармакокинетика рибавирина при применении однократной дозы у больных с печеночной недостаточностью умеренной или средней степени тяжести (типы А, В или С по классификации Чайлд — Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев в группе контроля.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Специального фармакокинетического анализа для пациентов пожилого возраста не проводили. Однако в проведенных исследованиях возраст не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику рибавирина, главным фактором являлась функция почек.

Дети. Фармакокинетика рибавирина в комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b (нормализованных по дозе) не отличалась у взрослых и детей в возрасте от 5 до 16 лет.

ПОКАЗАНИЯ

терапия тремя препаратами

Вирориб в сочетании с боцепревиром и пегинтерфероном α-2b показан для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов (в возрасте 18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших лечения, или если предыдущее лечение было неэффективным.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона α-2b и боцепревира, если препарат Вирориб применяют в сочетании с такими препаратами.

Терапия двумя препаратами

Вирориб показан для лечения хронического гепатита С у взрослых, подростков и детей в возрасте 3 лет и старше; препарат следует применять только в комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b. Препарат Вирориб нельзя применять в качестве монотерапии.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона α-2b или интерферона α-2b, если препарат Вирориб применяют в сочетании с такими препаратами.

Информации о безопасности или эффективности применения препарата Вирориб с другими формами интерферона (то есть кроме α-2b) не существует.

Пациенты, ранее не получавшие лечения

Взрослые (в возрасте 18 лет и старше)

Вирориб показан:

  • в схеме лечения тремя препаратами в комбинации с пегинтерфероном α-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;
  • в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения (при отсутствии декомпенсации функции печени, при повышении уровня АлАТ и положительном тесте на РНК ВГС);
  • в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном α-2b для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом и/или клинически стабильной сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

Терапия двумя препаратами

Дети в возрасте 3 лет и старше, подростки. Вирориб показан в комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b для лечения хронического гепатита С у детей в возрасте 3 лет и старше, а также подростков, ранее не получавших лечения, при отсутствии декомпенсации функции печени и при наличии РНК ВГС.

Если рассматривается вопрос об откладывании лечения до достижения взрослого возраста, следует помнить, что комбинированная терапия индуцирует задержку роста, может иметь необратимый характер у некоторых пациентов. Решение о лечении следует принимать индивидуально для каждого пациента.

Пациенты, ранее получавшие лечение

Взрослые. Вирориб показан:

  • в схеме лечения тремя препаратами в комбинации с пегинтерфероном α-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;
  • в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном α-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предыдущее лечение только α-интерфероном (пегилированным или непегилированным) или их комбинацией с рибавирином было неэффективным;
  • в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с интерфероном α-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предыдущая монотерапия α-интерфероном сначала была эффективной (нормализация АлАТ к моменту окончания курса лечения), но впоследствии возник рецидив.

ПРИМЕНЕНИЕ

терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения больных гепатитом С.

Вирориб необходимо применять в комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b (схема лечения двумя препаратами) либо у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) — в сочетании с боцепревиром и пегинтерфероном α-2b (схема лечения тремя препаратами).

При назначении комбинированной терапии следует руководствоваться также инструкциями по применению боцепревира, пегинтерферона α-2b или интерферона α-2b.

Дозировки. Доза препарата Вирориб зависит от массы тела пациента. Вирориб, капсулы, принимают внутрь с пищей ежедневно в 2 приема (утром и вечером).

Взрослые пациенты. Доза препарата Вирориб зависит от массы тела пациента (см. табл. 1).

Вирориб необходимо применять в комбинации с пегинтерфероном α-2b (1,5 мкг/кг/нед) или с интерфероном α-2b (3 млн МЕ 3 раза в неделю). Режим комбинированной терапии определяют индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации.

Таблица 1. Доза препарата Вирориб (в зависимости от массы тела) для пациентов с моноинфекцией ВГС или коинфекцией ВГС и ВИЧ, а также независимо от генотипа.

Масса тела (кг) Суточная доза препарата Вирориб Количество капсул по 200 мг
<65 800 мг 4 (2 утром, 2 вечером)
65–80 1000 мг 5 (2 утром, 3 вечером)
81–105 1200 мг 6 (3 утром, 3 вечером)
>105 1400 мг 7 (3 утром, 4 вечером)

Продолжительность терапии у пациентов, ранее не получавших лечения

Схема лечения тремя препаратами. Следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению боцепревира и пегинтерферона α-2b.

Схема лечения двумя препаратами (с пегинтерфероном α-2b). Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа. У пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, у которых не происходило снижения РНК ВГС до уровня ниже границы определения, либо у которых не достигался адекватный вирусологический ответ после 4 или 12 нед лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая, поэтому таким пациентам рекомендуется прекратить это лечение.

Генотип 1. Пациентам, у которых достигнуто отсутствие РНК ВГС через 12 нед лечения, терапию следует продолжать последующие 9 мес (в целом 48 нед).

Для пациентов, у которых через 12 нед лечения уровень РНК ВГС снижался на ≥2 log по сравнению с начальным периодом, нужно провести повторную оценку на 24-й неделе лечения и, если уровень РНК ВГС будет ниже границы определения, необходимо провести полный курс лечения (то есть всего 48 нед). Однако если через 24 нед лечения уровень РНК ВГС будет все еще превышать уровень определения, лечение необходимо прекратить.

Для подгруппы пациентов с инфекцией генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (<600 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед лечения не выявляют РНК ВГС и через 24 нед лечения результат анализа на выявление РНК ВГС остается негативным, лечение можно или прекратить после этих 24 нед, или продолжить в течение еще 24 нед (то есть общая продолжительность лечения — 48 нед). Но при 24-недельной общей продолжительности лечения может повышаться риск рецидива по сравнению с 48-недельной длительностью лечения.

Генотип 2 или 3. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 нед для всех пациентов, кроме больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, лечение которых нужно проводить в течение 48 нед.

Генотип 4. Считается, что пациенты, инфицированные ВГС генотипа 4, тяжелее поддаются лечению; однако ограниченные клинические данные (n=66) демонстрируют сходство в лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1.

Продолжительность терапии у пациентов, коинфицированных ВГС и ВИЧ, ранее не получавших лечения

Схема лечения двумя препаратами. Для пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией рекомендованная продолжительность лечения препаратом Вирориб в дозе, зависящей от массы тела (см. табл. 1), составляет 48 нед, независимо от генотипа.

Прогнозирование развития или отсутствия ответа у пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ, ранее не получавших лечения. Ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения (снижение вирусной нагрузки на 2 log или уровень РНК ВГС ниже уровня определения) является прогностическим фактором в отношении развития стойкого вирусологического ответа. В группе негативного прогноза (пациенты, которые не продемонстрировали раннего вирусологического ответа) 99% пациентов (67 из 68) не достигли стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии рибавирином с пегинтерфероном α-2b. В группе положительного прогноза (пациенты, которые продемонстрировали ранний вирусологический ответ) 50% пациентов (52 из 104) получили стойкий вирусологический ответ при применении комбинированной терапии.

Продолжительность лечения при повторном лечении

Схема лечения тремя препаратами. Следует ознакомиться с инструкциями по применению боцепревира и пегинтерферона α-2b.

Схема лечения двумя препаратами (с пегинтерфероном α-2b). Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа. Всем пациентам, независимо от генотипа вируса, у которых через 12 нед лечения произошло снижение РНК ВГС до уровня ниже границы определения, необходимо провести 48-недельный курс лечения. При проведении повторной терапии у пациентов, у которых через 12 нед лечения отсутствует вирусологический ответ (то есть значение РНК ВГС не снижалось до уровня ниже границы определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа через 48 нед лечения очень низкая.

Для пациентов с вирусом генотипа 1, у которых отсутствует реакция на лечение, целесообразность повторной терапии продолжительностью более 48 нед не изучали при проведении комбинированного лечения с помощью пегилированного интерферона α-2b и рибавирина.

Применение препарата Вирориб, капсулы, в комбинации с интерфероном α-2b (только в схеме лечения двумя препаратами). Продолжительность терапии при применении интерферона α-2b. На основании результатов клинических исследований рекомендованная продолжительность лечения составляет не менее 6 мес. Во время клинических исследований, в которых терапия продолжалась в течение 1 года у пациентов, у которых не достигался вирусологический ответ после 6 мес лечения (РНК ВГС ниже уровня выявления), вероятность развития стойкого вирусологического ответа (РНК ВГС ниже уровня выявления в течение 6 мес после окончания курса терапии) была очень низкой.

Генотип 1. Для пациентов, у которых после 6 мес лечения не выявляли РНК ВГС, необходимо продолжать терапию в течение следующих 6 мес (то есть всего в течение 1 года).

Любой другой генотип. Для пациентов, у которых после 6 мес лечения не выявляют РНК ВГС, решение о продолжении лечения до 1 года базируется на других прогностических факторах (например возраст пациента >40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз печени).

Дети (схема лечения двумя препаратами). Препарат Вирориб применяют у детей, масса тела которых составляет не менее 47 кг и которые могут глотать капсулы.

Дозу препарата Вирориб для детей и подростков определяют по массе тела, а дозу пегинтерферона α-2b и интерферона α-2b — по площади поверхности тела.

Дозировка для детей при комбинированном лечении с пегинтерфероном α-2b. Вирориб в дозе 15 мг/кг/сут рекомендуется применять в комбинации с интерфероном α-2b для п/к введения в дозе 60 мкг/м2/нед (табл. 2).

Дозировка для детей при комбинированном лечении интерфероном α-2b. В клинических исследованиях, проведенных для этой группы пациентов, рибавирин и интерферон α-2b применяли соответственно в дозах 15 мг/кг/сут и 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю (см. табл. 2).

Таблица 2. Доза препарата Вирориб для детей и подростков в зависимости от массы тела при его применении в комбинации с интерфероном α-2b или пегинтерфероном α-2b

Масса тела пациента, кг Суточная доза препарата Вирориб Количество капсул по 200 мг
47–49 600 мг 3 (1 утром, 2 вечером)
50–65 800 мг 4 (2 утром, 2 вечером)
>65 Соответствует дозировке для взрослых (см. табл. 1)

Продолжительность лечения детей и подростков. Генотип 1. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 1 год. Детям и подросткам, которым проводится лечение интерфероном α-2b (пегилированным или непегилированным) в комбинации с препаратом Вирориб, рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 нед терапии уровни РНК ВГС снижены на <2 log10 по сравнению с исходным показателем, или если через 24 нед лечения все еще определяется РНК ВГС.

Генотип 2 или 3. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 нед.

Генотип 4. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 1 год. Детям и подросткам, которым проводится лечение интерфероном α-2b в комбинации с препаратом Вирориб, рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 нед терапии уровень РНК ВГС снизился на <2 log10 по сравнению с исходным показателем или если через 24 нед лечения все еще определяется РНК ВГС.

Модификация дозы для всех пациентов. Комбинированная терапия. При возникновении тяжелой формы побочных реакций или патологических отклонений в лабораторных показателях во время проведения комбинированной терапии препаратом Вирориб и пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b или препаратом Вирориб, пегинтерфероном α-2b и боцепревиром следует модифицировать дозу (как указано в табл. 3) до исчезновения побочных реакций. Снижение дозы боцепревира не рекомендуется. Поскольку соблюдение схемы лечения может быть важным для результата терапии, доза должна быть сохранена максимально близкой к рекомендуемой стандартной дозе. Нельзя исключить потенциальное негативное воздействие снижения дозы рибавирина на результат эффективности.

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от лабораторных показателей

Лабораторные показатели Снижение суточной дозы только препарата Вирориб (см. Примечание 1), если Снижение дозы только пегинтерферона α-2b или интерферона α-2b (см. Примечание 2), если Прекращение комбинированного лечения в случае выявления указанной ниже величины**
Гемоглобин (взрослые пациенты без заболеваний сердца) <100 г/л <85 г/л
Гемоглобин (взрослые пациенты с заболеванием сердца в анамнезе, которое имеет стабильный ход) Содержание гемоглобина снизилось на ≥20 г/л в течение любых 4 нед во время лечения (постоянное применение сниженной дозы) <120 г/л через 4 нед лечения после снижения дозы
Лейкоциты <1,5•109 <1,0•109
Нейтрофилы <0,75•109 <0,5•109
Тромбоциты <50•109/л (взрослые)

<70•109/л (дети и подростки)

<25•109/л (взрослые)

<50•109/л (дети и подростки)

Билирубин прямой 2,5•ВГН*
Билирубин непрямой >5 мг/дл >4 мг/дл (взрослые)

>5 мг/дл (>4 нед) (дети и подростки, которым проводится лечение интерфероном α-2b) или

>4 мг/дл (>4 нед) (дети и подростки, которым проводится лечение пегинтерфероном α-2b)

Креатинин (плазма крови) >2,0 мг/дл
Клиренс креатинина Отмена препарата Вирориб, если клиренс креатинина <50 мл/мин
АлАТ/АсАТ 2 × значение начального уровня и >10×ВГН**

*ВГН — верхняя граница нормы.

**Следует руководствоваться инструкциями по медицинскому применению для пегинтерферона α-2b или интерферона α-2b в отношении рекомендаций по изменению дозы и отмены интерферона α-2b и пегилированного интерферона α-2b.

Примечание 1. Для взрослых пациентов первый раз дозу препарата Вирориб снижают на 200 мг/сут (за исключением пациентов, принимающих дозу 1400 мг, — для них дозу необходимо снизить на 400 мг/сут). При необходимости дозу следует снизить еще на 200 мг/сут. Пациенты, у которых снизили дозу препарата Вирориб до 600 мг/сут, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.

Для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Вирориб в комбинации с пегинтерфероном α-2b, первый раз дозу препарата Вирориб снижают до 12 мг/кг массы тела в сутки, а второй раз — до 8 мг/кг/сут. Для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Вирориб в комбинации с интерфероном α-2b, дозу препарата Вирориб снижают до 7,5 мг/кг/сут.

Примечание 2. Для взрослых пациентов, которым проводится лечение препаратом Вирориб в комбинации с интерфероном α-2b, первый раз дозу пегинтерферона α-2b снижают до 1 мкг/кг/нед. При необходимости дозу пегинтерферона α-2b снижают до 0,5 мкг/кг/нед.

Для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Вирориб в комбинации с интерфероном α-2b, первый раз дозу пегинтерферона α-2b снижают до 40 мкг/м2/нед, а второй раз дозу пегинтерферона α-2b снижают до 20 мкг/м2/нед.

Для взрослых пациентов, а также детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Вирориб в комбинации с интерфероном α-2b, дозу интерферона α-2b снижают вдвое.

Отдельные группы пациентов. Применение при нарушении функции почек. В связи со снижением видимого клиренса креатинина у пациентов с нарушением функции почек фармакокинетика рибавирина у таких больных меняется. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек у всех пациентов до начала терапии препаратом Вирориб. У пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин не следует применять препарат Вирориб. Пациентам с нарушением функции почек следует проводить тщательный контроль в отношении развития анемии. Если концентрация креатинина в плазме крови повышается до >2,0 мг/дл (см. табл. 3), необходимо прекратить применение препарата Вирориб и пегинтерферона α-2b или интерферона α-2b.

Применение при нарушении функции печени. Фармакокинетического воздействия рибавирина на функцию печени не выявлено. Поэтому для пациентов с нарушением функции печени модификация дозы Вирориба не нужна. Применение рибавирина противопоказано при тяжелой дисфункции печени или при декомпенсированном циррозе печени.

Применение у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). Явной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста нет. Однако, как и у более молодых пациентов, рекомендуется контролировать функцию почек до начала терапии препаратом Вирориб.

Применение у пациентов в возрасте до 18 лет. Вирориб в комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b назначают детям в возрасте от 3 лет и подросткам. Выбор схемы лечения зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность препарата Вирориб в сочетании с другими формами интерферона (то есть кроме α-2b) у этой категории пациентов не оценивали.

Применение у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. У пациентов, получающих терапию нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с комбинацией рибавирина с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b, может возрастать риск митохондриальной токсичности, лактоацидоза и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии необходимо также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

гиперчувствительность к рибавирину или любому компоненту препарата.

Беременность. Терапию не следует начинать, пока непосредственно перед началом лечения не будут получены данные об отрицательном результате теста на беременность.

Мужчинам, у которых женщины беременны.

Период кормления грудью.

Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, которые наблюдаются в течение 6 мес до начала лечения.

Тяжелые изнурительные заболевания.

ХПН либо клиренс креатинина <50 мл/мин и/или состояния, требующие проведения гемодиализа.

Тяжелые нарушения функции печени (степень В или С по классификации Чайлд — Пью) либо декомпенсированный цирроз печени.

Гемоглобинопатии (например талассемия, серповидно-клеточная анемия).

Назначение пегинтерферона α-2b противопоказано пациентам, коинфицированным ВГС/ВИЧ с циррозом печени и нарушением функции печени ≥6 баллов по классификации Чайлд — Пью.

Наличие анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки самоубийства у детей и подростков.

Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

взрослые

Инфекции и инвазии: вирусная инфекция, грипп, простой герпес, грибковая инфекция, бактериальная инфекция (включая сепсис), инфекции респираторных путей, инфекции нижних респираторных путей, фарингит, бронхит, пневмония, ринит, синусит, средний отит, инфекции мочевыводящих путей.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): новообразование неустановленное.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, гемолитическая анемия, апластическая анемия, лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, настоящая эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: медикаментозная чувствительность, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксии, саркоидоз, ревматоидный артрит (впервые или обострения), синдром Фогта — Коянаги — Харада, системная красная волчанка, васкулит.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз.

Метаболические нарушения: анорексия, усиление аппетита, гипергликемия, сахарный диабет, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, гипертриглицеридемия.

Психические нарушения: депрессия, апатия, плаксивость, беспокойство, эмоциональная лабильность, агрессивное поведение, ажитация, гнев, изменение настроения, необычное поведение, нервозность, приступ паники, спутанность сознания, бессонница, нарушения сна, необычные сны, суицидальные мысли, суицид, мысли об убийстве, попытка самоубийства, психоз, галлюцинации, мании, биполярное расстройство, снижение либидо, изменение умственного статуса.

Со стороны нервной системы: головная боль, мигрень, головокружение, сухость во рту, потеря вкусовых ощущений, дисгевзия, дисфония, снижение концентрации внимания, амнезия, нарушение памяти, атаксия, парестезии, гипестезия, гиперестезия, сонливость, ухудшение внимания, тремор, нейропатия, периферическая нейропатия, судороги, цереброваскулярная геморрагия, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия, полинейропатия, лицевой паралич, мононейропатия.

Со стороны органа зрения: ухудшение зрения, нечеткость зрения, нарушение остроты зрения, снижение остроты зрения или сужение поля зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушения со стороны слезных желез, сухость слизистой оболочки глаза, кровоизлияние в сетчатку, ретинопатии (включая макулярный отек), окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, неврит зрительного нерва, папиллярный отек, экссудаты сетчатки, серозное отслоение сетчатки.

Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго, снижение/потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация, тахикардия, аритмия, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, ИБС, перикардиальный выпот, перикардит, артериальная гипотензия, АГ, приливы крови к лицу, васкулит, периферическая ишемия.

Со стороны органов дыхания: одышка, заложенность носа, ринорея, носовое кровотечение, нарушение дыхания, кашель, застой в дыхательных путях, застой в синусах, усиление секреции верхних дыхательных путей, боль в горле и в глотке, легочный инфильтрат, пневмонит, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительного тракта: стоматит, язвенный стоматит, язвы на слизистой оболочке в ротовой полости, боль во рту, глоссит, хейлит, гингивит, кровотечение десен, пигментация языка, нарушения со стороны зубов, нарушения со стороны периодонта, стоматологические нарушения, тошнота, рвота, диспепсия, боль в животе, боль в правом верхнем квадранте живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота, метеоризм, колит, диарея, частый жидкий стул, запор, колит, ишемический колит, язвенный колит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия, гепатотоксичность (включая летальные случаи).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: облысение, патологические изменения структуры волос, нарушения со стороны ногтей, зуд, сухость кожи, сыпь, макулопапулезная сыпь, кожная сыпь, псориаз, усиление псориаза, экземы, реакция фоточувствительности, повышенное потоотделение в ночное время, гипергидроз, дерматит, акне, фурункул, эритема, крапивница, нарушения со стороны кожи, гематомы, кожный саркоидоз, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артрит, боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, костно-мышечная боль, миалгия, слабость мышц, рабдомиолиз, миозит, судороги мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, полиурия, патологическое изменение цвета мочи, почечная недостаточность, нарушение функции почек, нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы: женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в груди, нарушения со стороны яичников, влагалищные нарушения; мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, половая дисфункция (без уточнения).

Системные нарушения: усталость, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность, боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, необычное самочувствие, жажда, отек лица.

Результаты обследований: уменьшение массы тела, сердечный шум.

Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, принимавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном α-2b, другими побочными реакциями (которые не выявлены у пациентов с моноинфекцией ВГС) были: оральный кандидоз, приобретенная липодистрофия, уменьшение количества лимфоцитов CD4, снижение аппетита, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, боль в спине, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня молочной кислоты в крови, цитолитический гепатит, повышение уровня липазы и боль в конечностях.

Митохондриальная токсичность. У ВИЧ-инфицированных пациентов, которым проводили высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААТ) и комплексное лечение рибавирином для устранения сопутствующей инфекции, вызванной ВГС, отмечались случаи митохондриальной токсичности и молочнокислого ацидоза.

Лабораторные показатели у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией чаще возникали такие признаки гематологической токсичности, как нейтропения, тромбоцитопения и анемия, но в большинстве случаев такие нарушения исчезали при изменении дозы и не требовали досрочного прекращения лечения. Гематологические нарушения чаще возникали у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном α-2b, по сравнению с пациентами, которые принимали рибавирин в комбинации с интерфероном α-2b.

Уменьшение количества лимфоцитов CD4. Лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном α-2b в течение первых 4 нед сопровождалось уменьшением абсолютного количества клеток CD4+, но при этом процентная доля клеток CD4+ не уменьшалась. Такое сокращение абсолютного количества клеток CD4+ было обратимым после снижения дозы или прекращения лечения. Применение рибавирина в комбинации с пегинтерфероном α-2b не сопровождалось заметным негативным воздействием на контроль виремии ВИЧ в течение периода лечения или дальнейшего наблюдения. Данные о безопасности для пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией с показателем CD4 <200 клеток/мкл ограничены.

Дети. Профиль побочных реакций у детей в основном сходный с таковым у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции являются специфическими для детского возраста и касаются уменьшения массы тела и задержки роста, обратимость которых неизвестна. Степень задержки роста была такой же у подростков.

Инфекции и инвазии: вирусная инфекция, грипп, оральный герпес, простой герпес, опоясывающий лишай, бактериальная инфекция, грибковая инфекция, легочная инфекция, назофарингит, фарингит, стрептококковый фарингит, средний отит, пневмония, синусит, абсцесс зуба, инфекция мочевыводящих путей, вагинит, целлюлит, аскаридоз, энтеробиоз.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): новообразование неопределенное.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лимфаденопатия.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз, вирилизм.

Метаболические нарушения: анорексия, повышение аппетита, снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперурикемия.

Психические нарушения: депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, суицидальные мысли, мысли о самоубийстве, попытки самоубийства, агрессия, спутанность сознания, склонность к аффектам, изменение поведения, ажитация, сомнамбулизм, тревога, изменение настроения, беспокойство, нервозность, нарушения сна, необычные сны, апатия, необычное поведение, депрессивное настроение, эмоциональные расстройства, страх, ночные кошмары, гнев.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, гиперкинезия, тремор, дисфония, парестезии, гипестезия, гиперестезия, снижение концентрации внимания, сонливость, ухудшение внимания, плохое качество сна, невралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, боль в глазах, патологические изменения остроты зрения, нарушения со стороны слезных желез, кровоизлияние в конъюнктиву, зуд глаз, кератит, нечеткость зрения, фотофобия, серозное отслоение сетчатки.

Со стороны органа слуха: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, пальпитация, бледность, приливы крови к лицу, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, тахипноэ, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение в носу, ринорея, чихание, боль в горле и глотке, тяжелое дыхание, дискомфорт в носу.

Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, боль в верхней части живота, рвота, диарея, тошнота, язвы во рту, язвенный стоматит, стоматит, диспепсия, хейлоз, глоссит, гастроэзофагеальный рефлюкс, ректальные нарушения, желудочно-кишечное расстройство, запор, частый жидкий стул, зубная боль, нарушения со стороны зубов, дискомфорт в желудке, боль во рту, гингивит, гастроэнтерит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, гепатомегалия.

Со стороны кожи: облысение, сыпь, зуд, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, экзема, гипергидроз, акне, нарушения со стороны кожи, нарушения со стороны ногтей, изменение цвета кожи, сухость кожи, эритема, кровоподтек, пигментация, атопический дерматит, эксфолиация кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, костно-мышечная боль, боль в конечностях, боль в спине, контрактура мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: энурез, нарушение мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: девушки: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, вагинальные нарушения, дисменорея; юноши: боль в яичках (тестикулах).

Системные нарушения: усталость, повышенная утомляемость, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, раздражительность, боль в грудной клетке, отек, ощущение холода, дискомфорт в грудной клетке, лицевая боль.

Результаты обследований: снижение скорости роста (сниженный рост и/или уменьшенная масса тела для данного возраста), повышение уровня тиреоидстимулирующего гормона в крови, повышение уровня тиреоглобулина, наличие антитиреоидных антител.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: ушиб, ссадины на коже.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

психические заболевания и нарушения со стороны ЦНС. У некоторых пациентов во время комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b и даже в течение 6-месячного периода наблюдения после прекращения такого лечения отмечали тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессию, суицидальные мысли и попытки самоубийства. У детей и подростков, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с интерфероном α-2b, суицидальные мысли или попытки самоубийства в течение лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения возникали чаще, чем у взрослых пациентов (2,4% по сравнению с 1%). У детей и подростков так же, как и у взрослых пациентов, развивались другие психические нарушения (например депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). При применении α-интерферонов также отмечали другие нарушения со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (иногда направленное против других людей, например мысли об убийстве), биполярное расстройство, мании, спутанность сознания и нарушение ментального статуса.

Пациентам необходимо тщательное наблюдение для выявления каких-либо признаков или симптомов психических нарушений. В случае появления таких симптомов врач, который назначил лечение, должен оценить потенциальную серьезность этих нежелательных эффектов и потребность в проведении соответствующего лечения. Если симптомы со стороны психики не исчезнут или даже усилятся, а также если появятся суицидальные мысли или мысли об убийстве, рекомендуется прекратить лечение препаратом Вирориб в комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b и в случае необходимости оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Пациенты с наличием в анамнезе или клиническими проявлениями тяжелых психических состояний. Если решено, что комбинированная терапия препаратом Вирориб и пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b является необходимой для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелых психических состояниях, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния.

Применение препарата Вирориб и пегинтерферона α-2b или интерферона α-2b у детей и подростков с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве противопоказано.

Пациенты, которые принимают/злоупотребляют психоактивными веществами. У пациентов с ВГС, одновременно употребляющих психоактивные вещества (алкоголь, марихуану и др.), существует высокий риск развития нарушений со стороны психики или обострение существующего нарушения психики при лечении α-интерфероном. Если для таких пациентов лечение α-интерфероном необходимо, наличие психических сопутствующих заболеваний и потенциал для применения других веществ следует тщательно оценить и принять соответствующие меры до начала терапии. Если необходимо для оценки состояния, лечения и последующего наблюдения, следует рассмотреть вопрос о привлечении психолога или нарколога в процесс лечения. Состояние пациента следует тщательно контролировать во время терапии, а также после прекращения лечения. Рекомендовано раннее вмешательство относительно повторного возникновения или развития психических нарушений и применения психоактивных веществ.

Гемолиз. Есть клинические данные по снижению уровня гемоглобина у взрослых пациентов (<10 г/л), детей и подростков, которые лечились рибавирином в комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b. Хотя рибавирин не имеет непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом рибавирина, может влиять на функцию сердца и/или обострять симптомы коронарного заболевания. Поэтому Вирориб назначают с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и в течение терапии. В случае каких-либо признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапию необходимо прекратить.

Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, которые имеют или имели застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и/или аритмию, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить ЭКГ. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут требовать прекращения лечения. Нет данных относительно применения комбинированной терапии у детей и подростков с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение препарата Вирориб следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Преходящие высыпания не являются основанием для прекращения лечения.

Офтальмологические изменения. Рибавирин применяют в сочетании с α-интерфероном. В редких случаях при проведении комбинированного лечения с помощью α-интерферонов отмечали случаи ретинопатии, включая кровотечение в сетчатке, экссудаты сетчатки, папиллярный отек, нейропатии зрительного нерва и окклюзии артерии или вены сетчатки, что может привести к ухудшению зрения. Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование перед началом лечения. У пациентов, у которых появились признаки заболевания глаз или ухудшилось зрение, нужно безотлагательно провести полное офтальмологическое обследование. У пациентов с существующими офтальмологическими заболеваниями (например диабетическая или гипертензивная ретинопатия) при комбинированном лечении с помощью α-интерферонов необходимо периодически проводить офтальмологическое обследование. Пациентам, у которых появляются новые или усиливаются существующие офтальмологические заболевания, необходимо прекратить комбинированное лечение с α-интерфероном.

Функция печени. Все пациенты, у которых во время лечения выявили признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Следует прекратить терапию пациентам, у которых выявлено повышение коагуляции, что может указывать на декомпенсацию печени.

Потенциал усиления иммуносупрессии. Опубликовано сообщение о панцитопении и угнетении функции костного мозга, которые возникали в течение 3–7 нед после применения пегинтерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном. Такая миелотоксичность исчезала через 4–6 нед после отмены антивирусной терапии гепатита С и одновременно азатиоприна, а также не возникала снова после повторного индивидуального применения любого из препаратов.

Коинфекция ВИЧ и ВГС. Митохондриальная токсичность и лактоацидоз. Необходима осторожность относительно пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующей инфекцией вирусного гепатита С, которым проводится лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (особенно диданозином и ставудином) в комплексе с комбинацией рибавирина и интерферона α-2b. У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, при лечении рибавирином необходимо тщательно контролировать маркеры митохондриальной токсичности и лактатацидоза. В частности, рибавирин не рекомендуется принимать одновременно с диданозином и ставудином из-за риска митохондриальной токсичности и для ограничения риска дублирования митохондриальной токсичности соответственно.

Декомпенсация функции печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС и прогрессирующим циррозом. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и прогрессирующим циррозом, получающих ВААРТ, может повышаться риск развития декомпенсации функции печени и летального исхода. Дополнительное применение α-интерферонов отдельно или в комбинации с рибавирином повышает степень такого риска у данной категории пациентов. Другие начальные факторы у пациентов с сопутствующей инфекцией, которые могут повышать риск развития декомпенсации функции печени, включают лечение диданозином и повышение концентрации билирубина в плазме крови. За состоянием пациентов с сопутствующей инфекцией, которым проводится как антиретровирусная терапия, так и лечение против гепатита, следует проводить тщательное наблюдение и оценивать при лечении степень нарушений функции печени по классификации Чайлд — Пью. В случае возникновения печеночной декомпенсации, необходимо немедленно прекратить лечение по поводу гепатита и провести повторную оценку схемы антиретровирусной терапии.

Гематологические нарушения у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающих ВААРТ и лечение рибавирином в комбинации с интерфероном α-2b, может повышаться риск развития гематологических нарушений (например нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с пациентами с ВГС. Большинство таких нарушений исчезает при снижении дозы, но необходимо проводить тщательное наблюдение за гематологическими параметрами у таких пациентов. У пациентов, которых лечат рибавирином и зидовудином, повышается риск развития анемии, поэтому рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином.

Пациенты с уменьшенным количеством CD4-клеток. Данные об эффективности и безопасности лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и ВГС, с уровнем CD4-клеток <200/мкл ограничены. Лечение пациентов с низким уровнем CD4-клеток необходимо проводить осторожно.

Следует руководствоваться инструкцией по применению соответствующих антиретровирусных препаратов, которые применяют вместе с препаратами для лечения вирусного гепатита С (для получения информации о токсичности каждого препарата и возможном повышении токсичности при сочетанном применении рибавирина и пегинтерферона α-2b).

Дентальные и периодонтальные нарушения. Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений (которые могут приводить к выпадению зубов) у пациентов, получавших комбинированную терапию рибавирином и интерфероном α-2b или интерфероном α-2b. К тому же, сухость во рту может негативно влиять на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии рибавирином и интерфероном α-2b или интерфероном α-2b. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в сутки и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать рвота, после которой необходимо тщательно споласкивать полость рта.

Лабораторные исследования. Всем больным до начала терапии рекомендуется проводить общий анализ крови (развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови (электролиты, сывороточный креатинин, печеночные пробы, мочевая кислота). К началу комбинированной терапии приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови:

  • гемоглобин у взрослых: ≥120 г/л (женщины) и ≥130 г/л (мужчины);

у детей и подростков: ≥110 г/л (девушки) и ≥120 г/л (мальчики);

  • тромбоциты ≥100•109/л;
  • нейтрофилы ≥1,5•109/ л.

Лабораторные исследования необходимо проводить на 2-й и 4-й неделе лечения, а в дальнейшем — по клиническим показаниям. Периодически во время лечения необходимо определять уровень РНК ВГС.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины, получающие лечение, и женщины — половые партнерши мужчин, получающих лечение, должны ежемесячно в течение всего периода терапии и в течение 4 и 7 мес соответственно после завершения лечения проводить тесты на беременность, так как рибавирин нельзя применять у беременных.

При применении рибавирина возможно повышение концентрации мочевой кислоты из-за гемолиза эритроцитов, поэтому необходимо тщательно наблюдать за склонными к этому заболеванию пациентами для выявления возможных признаков подагры.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Если установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Препарат содержит понсо 4R (Е124), желтый закат FCF (Е110), кармоизин (Е122), поэтому может вызывать аллергические реакции.

Дополнительный мониторинг функции щитовидной железы у детей и подростков. Существуют данные, что у части детей, получавших лечение рибавирином и интерфероном α-2b (пегилированным и непегилированным), отмечали повышение уровня ТТГ и преходящее снижение уровня гормона (ниже нижней границы нормы). Перед началом применения интерферона α-2b следует определить уровни ТТГ. При выявлении какой-либо патологии со стороны щитовидной железы рекомендуется провести стандартное лечение. Если уровень ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией в норме, можно начать лечение интерфероном α-2b (пегилированным и непегилированным). Зарегистрировано нарушение функции щитовидной железы в ходе лечения рибавирином и пегинтерфероном α-2b, а также рибавирином и пегинтерфероном α-2b. При выявлении патологии со стороны щитовидной железы следует определить тиреоидных статус и провести соответствующее лечение. У детей и подростков следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 мес (в частности определять уровень ТТГ).

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Применение препарата Вирориб противопоказано в период беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли рибавирин в грудное молоко. Из-за возможного развития побочных реакций у ребенка кормление грудью необходимо прекратить до начала лечения.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин. Женщины (пациентки). Вирориб противопоказано применять у беременных. Для предупреждения беременности пациентки должны использовать эффективные средства контрацепции. Терапию не следует начинать, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение 4 мес после завершения терапии; а на протяжении этого периода нужно ежемесячно проводить стандартный тест на беременность. Если женщина забеременеет во время лечения или в течение 4 мес после завершения лечения, то ее необходимо информировать о значительном риске тератогенного действия рибавирина на плод.

Мужчины (пациенты) и их партнерши. Следует применять эффективные средства контрацепции для предупреждения беременности у партнерш мужчин, которые лечатся препаратом Вирориб. Рибавирин накапливается в клетках и очень медленно выводится из организма. Нет информации о возможном тератогенном или генотоксическом воздействии рибавирина, который содержится в сперме, на эмбрион/плод.

Дети. Рост и развитие (дети и подростки). В течение курса комбинированного лечения интерфероном (стандартным и пегилированным)/рибавирином длительностью 48 нед у пациентов в возрасте от 3 до 17 лет часто отмечали уменьшение массы тела и замедление роста. Имеющиеся данные о длительном периоде относительно лечения детей комбинацией пегилированного интерферона/рибавирина свидетельствуют о существенном замедлении роста, несмотря на то, что после прекращения лечения прошло ≥5 лет.

Индивидуальная оценка пользы и риска у детей. Ожидаемую пользу при лечении следует тщательно сопоставить с данными о безопасности, полученными в клинических исследованиях с участием детей и подростков.

Важно учитывать, что комбинированная терапия индуцирует задержку роста, которая приводит к сниженному показателю роста у некоторых пациентов.

Риск следует сопоставить с такими характеристиками заболевания у ребенка, как признаки прогрессирования заболевания (особенно фиброз), сопутствующие заболевания, которые могут негативно влиять на прогрессирование заболевания (например сопутствующая ВИЧ-инфекция), а также с прогностическими факторами в отношении вирусологического ответа (генотип ВГС и вирусная нагрузка).

Если возможно, лечение ребенка следует проводить после пубертатного скачка роста, чтобы снизить риск задержки роста. Хотя данные ограничены, не зафиксировано признаков отдаленных последствий относительно полового созревания в течение 5 лет последующего наблюдения.

Дополнительный мониторинг функции щитовидной железы у детей и подростков. Имеются данные, что у части детей, получавших лечение рибавирином и интерфероном α-2b (пегилированным и непегилированным), отмечено повышение уровня ТТГ и преходящее снижение уровня гормона (ниже нижней границы нормы). Перед началом применения интерферона α-2b следует определить уровни ТТГ. При выявлении какой-либо патологии со стороны щитовидной железы рекомендуется провести стандартное лечение. Если уровень ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией в норме, можно начать лечение интерфероном α-2b (пегилированным и непегилированным). Наблюдалось нарушение функции щитовидной железы в ходе лечения рибавирином и интерфероном α-2b, а также рибавирином и пегинтерфероном α-2b. При выявлении патологии со стороны щитовидной железы следует определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. У детей и подростков следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 мес (в частности определять уровень ТТГ).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Рибавирин не влияет или оказывает лишь незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами, но при его комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b может меняться такая способность. Поэтому пациентам, у которых во время лечения появились повышенная утомляемость, сонливость или спутанность сознания, рекомендуется избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

исследование взаимодействий проводилось с участием только взрослых пациентов.

По результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека, ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях рибавирина. Рибавирин не подавляет ферменты цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают основания полагать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Поэтому существует минимальная вероятность для взаимодействия с цитохромом Р450.

Рибавирин, ингибируя инозин монофосфат дегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприна с накоплением 6-метилтиоинозин монофосфата, который ассоциирован с миелотоксичностью у пациентов, получающих лечение азатиоприном. Следует избегать применения пегилированного α-интерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном. В индивидуальных случаях, когда преимущество применения рибавирина одновременно с азатиоприном превышает потенциальный риск, рекомендуется чаще контролировать гематологические показатели в период одновременного применения азатиоприна, чтобы идентифицировать признаки миелотоксичности, а при их наличии применение этих препаратов следует прекратить.

Не проводились исследования взаимодействия рибавирина с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферона α-2b, интерферона α-2b и антацидов.

Интерферон α-2b. В фармакокинетических исследованиях с применением многократных доз не отмечено фармакокинетического взаимодействия между рибавирином и пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b.

Антациды. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUCtf снижался на 14%. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании вызвано задержкой транспорта рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидов. Применение нуклеозидных аналогов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к развитию лактоцидоза. Рибавирин in vitro повышает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может усиливать риск возникновения лактоацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (например диданозином или абакавиром). Не рекомендуется одновременное применение рибавирина и диданозина. Зафиксированы случаи митохондриальной токсичности (лактоацидоз и панкреатит), некоторые из них были летальными.

Сообщалось об обострении анемии, вызванной рибавирином, когда зидовудин применяли как часть схемы лечения ВИЧ, хотя точный механизм еще не изучен. Из-за повышенного риска развития анемии рибавирин не рекомендуется применять одновременно с зидовудином. Следует пересмотреть схему сочетанного приема зидовудина и рибавирина на фоне ВААРТ, если развивается анемия. Это особенно важно для пациентов, у которых уже возникала анемия при применении зидовудина.

Возможность взаимодействия с рибавирином сохраняется в течение 2 мес (5 T½ рибавирина) после прекращения применения в связи с длительным T½.

Не отмечено взаимодействия рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеазы.

Опубликованы противоречивые данные относительно одновременного применения абакавира и рибавирина. Некоторые данные указывают на риск недостаточного ответа на лечение пегилированным интерфероном/рибавирином у пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ, получающих абакавир при антиретровирусной терапии. Следует принять меры предосторожности при одновременном применении этих препаратов.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

схема лечения тремя препаратами. См. инструкцию по медицинскому применению боцепревира.

Схема лечения двумя препаратами. Известный максимальный уровень передозировки рибавирина составил 10 г (50 капсул по 200 мг) одновременно с 39 млн МЕ интерферона α-2b в виде р-ра для инъекций (13 п/к инъекций по 3 млн МЕ). Такое количество с целью самоубийства принял пациент в течение дня. Пациент находился под наблюдением 2 дня в отделении неотложной терапии; за это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, не отмечено.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25° С

Дата добавления: 07.09.2017 г.