0
UA | RU

Чемпикс™

(Champix™)
Производитель:
Pfizer Inc.

Состав и форма выпуска

Классификация
Лекарственные средства
Активное вещество

Фармакологические свойства

фармакодинамика

Механизм действия. Варениклин с высокой аффинностью и селективностью связывается с α4β2-нейрональными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, в отношении которых он действует как частичный агонист: одновременно оказыввает как агонистическое (с более низкой чем у никотина внутренней активностью), так и антагонистическое действие в присутствии никотина.

Электрофизиологические исследования in vitro и нейрохимические исследования in vivo продемонстрировали, что варениклин связывается с никотиновыми α4β2-ацетилхолиновыми рецепторами нейронов и стимулирует активность, опосредованную рецепторами, но на значительно более низком уровне, чем никотин. Никотин конкурентно связывается с тем же участком α4β2-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов нейронов человека, с которым варениклин имеет более высокое родство. Поэтому варениклин может эффективно блокировать способность никотина полностью активировать рецепторы α4β2 и мезолимбическую дофаминовую систему — нейрональный механизм, лежащий в основе реализации механизмов формирования никотитновой зависимости (получение удовольствия от курения). Варениклин — это высокоселективное вещество, которое связывается прочнее с подтипом рецепторов α4β2 (Ki=0,15 нМ), чем с другими общими никотиновыми рецепторами (α3β4 — Ki =84 нМ, α7 — Ki = 620 нМ, α1βγδ — Ki = 3,400 нМ), или с неникотиновыми рецепторами и транспортерами (Ki >1 µМ, кроме рецепторов 5-HT3: Ki = 350 нМ).

Фармакодинамическое действие. Эффективность препарата Чемпикс как средства для лечения никотиновой зависимости обусловлена частичным агонистическим действием варениклина на α4β2-никотиновые рецепторы, связываение с которыми обеспечивает уменьшение симптомов тяги к курению и проявления синдрома отмены (агонистическое действие) и одновременно предотвращает связывание никоттина с α4β2-рецепторами, что, в свою очередь, приводит к снижению удовольствия от курения (антагонистическое действие).

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность препарата Чемпикс для избавления от табачной зависимости была продемонстрирована в ходе трех клинических исследований с участием хронических курильщиков (≥10 сигарет в сутки). 2619 пациентов принимали Чемпикс в дозе 1 мг 2 раза в сутки (дозу титровали в течение первой недели), 669 пациентов принимали бупропион в дозе 150 мг 2 раза в сутки (дозу также титровали) и 684 пациента принимали плацебо.

Сравнительные клинические исследования. Эффективность препарата Чемпикс (1 мг 2 раза в сутки), бупропиона длительного высвобождения (150^мг 2 раза в сутки) и плацебо в отношении избавления от никотиновой зависимости проспективно сравнивали в 2 идентичных двойных слепых клинических исследованиях. В этих 52-недельных исследованиях пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 40-недельную фазу без лечения.

В качестве первичной конечной точки в этих исследованиях использовался индекс 4-недельного (с 9 по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения, подтвержденный уровнем оксида углерода (СО). Относительно достижения первичной конечной точки, Чемпикс продемонстрировал статистическое преимущество над бупропионом и плацебо.

После 40-недельной фазы без лечения на 52-й неделе в качестве основной вторичной конечной точки использовали индекс постоянного воздержания от курения. Данный показатель определялся как процент всех участников, получивших лечение в рамках исследования и не курили (и даже не вдыхали дым от сигарет) с 9 по 52 неделю, и у которых уровень СО на выдохе составлял не более 10 промилле. Индекс 4-недельного (с 9 по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения и индекс постоянного воздержания от курения (с 9 по 52  неделю), полученные в исследованиях 1 и 2, приведены в таблице 1.

Таблица 1.

  Исследование 1 (n = 1022) Исследование 2 (n = 1023)
Индекс 4-недельного (с 9 по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения Индекс постоянного воздержания, 9 — 52 неделя Индекс 4-недельного (с 9 по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения Индекс постоянного воздержания, 9 — 52 неделя
Чемпикс 44,4% 22,1% 44,0% 23,0%
Бупропион 29,5% 16,4% 30,0% 15,0%
Плацебо 17,7% 8,4% 17,7% 10,3%
Соотношение шансов (Чемпикс по сравнению с плацебо) 3,91

p <0,0001

3,13

p <0,0001

3,85

p <0,0001

2,66

p <0,0001

Соотношение шансов (Чемпикс по сравнению с плацебо) 1,96

p <0,0001

1,45

p = 0,0640

1,89

p <0,0001

1,72

p = 0,0062

Тяга к курению, синдром отмены и подкрепляющий эффект курения. В период активного лечения в рамках исследований 1 и 2 у пациентов, рандомизированных в группу лечения препаратом Чемпикс, тяга к курению и синдром отмены были значительно менее выраженными, чем у пациентов, получавших плацебо. Кроме того, во время лечения Чемпикс значительно (по сравнению с плацебо) снижал подкрепляющий эффект курения, что может длительно сохранять привычку курить у курильщиков. В течение длительной фазы последующего наблюдения без лечения влияние варениклина на тягу к курению, синдром отмены и подкрепляющий эффект никотина не оценивали.

Исследование сохранения способности воздерживаться от курения. В третьем исследовании оценивали благоприятное влияние дополнительной 12-недельной терапии препаратом Чемпикс на сохранение способности воздерживаться от курения. В этом исследовании пациенты (n=1927) принимали Чемпикс в открытом режиме в дозе 1 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель. После того пациенты, бросившие курить до 12  недели, были рандомизированы для приема препарата Чемпикс (1^мг 2 раза в сутки) или плацебо в течение еще 12 недель, причем общая продолжительность исследования составила 52 недели.

В качестве первичной конечной точки исследования использовался подтвержденный уровнем CO индекс постоянного воздержания с 13 по 24 неделю в рамках двойной слепой фазы лечения.

В качестве основной вторичной конечной точки использовался индекс постоянного воздержания от курения с 13 по 52 неделю. Это исследование продемонстрировало наличие благоприятного воздействия дополнительного 12-недельного лечения препаратом Чемпикс в дозе 1 мг 2 раза в сутки на сохранение способности воздерживаться от курения по сравнению с плацебо. Преимущество над плацебо при оценке индекса постоянного воздержания от курения сохранялось до истечения 52 недели. Основные результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2. Индекс непрерывного воздержания от курения среди пациентов, принимавших препарат Чемпикс, по сравнению с плацебо

Индекс Чемпикс

n = 602

Плацебо

n = 604

Разница

(95% ДИ)

Соотношение шансов (95% ДИ)
Индекс непрерывного воздержания, неделя 13−24 70,6% 49,8% 20,8% (15,4%; 26,2%) 2,47 (1,95; 3,15)
Индекс непрерывного воздержания, неделя 13−52 44,0% 37,1% 6,9%

(1,4%; 12,5%)

1,35 (1,07; 1,70)

В настоящее время опыт клинического применения препарата Чемпикс у чернокожих пациентов ограничен, что не позволяет определить клиническую эффективность препарата для этой популяции пациентов.

Возможность выбора даты прекращения курения в течение недель 1—5. Эффективность и безопасность варениклина оценивали для курильщиков с возможностью выбора даты прекращения курения в период с 1 по 5 неделю лечения. В рамках этого 24-недельного исследования пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 12-недельную фазу последующего наблюдения без лечения. Индекс 4-недельного (с 9 по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения при применении варениклина и плацебо составил 53,9% и 19,4% соответственно (разница — 34,5%, 95% ДИ: 27,0—42,0%), а показатель индекса постоянного воздержания от курения в течение недель 9–24 составил 35,2% (варениклин) и 12,7% (плацебо) (разница — 22,5%, 95% ДИ: 15,8—29,1%). Пациентам, которые не желают или не способны установить конечную дату прекращения курения в течение 1–2 недель, можно предложить начинать лечение, а затем выбрать собственную дату в течение 5 недель.

Исследование с участием пациентов, получавших повторную терапию препаратом Чемпикс. Препарат Чемпикс оценивали в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 494 пациентов, ранее уже пытавшихся бросить курить, применяя этот препарат, но которым это не удалось или вернувшихся к курению после окончания терапии. Пациенты, у которых во время предыдущей терапии возникали побочные реакции, которые вызвали беспокойство, были исключены. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу применения препарата Чемпикс в дозе 1 мг 2 раза в сутки (N=249) и группу плацебо (N=245) в течение периода 12 недель; после окончания лечения за их состоянием наблюдали в течение 40 недель. Пациенты, включенные в это исследование, минимум за 3 месяца до начала лечения принимали Чемпикс для прекращения курения (общее время терапии составило не менее 2 недель), а также курили в течение не менее 4 недель

У пациентов, получавших лечение препаратом Чемпикс, индекс воздержания от курения, подтвержденный уровнем CO, с 9 по 12 неделю был больше, также как и с 9 по 52 неделю, по сравнению с индексом у пациентов группы плацебо. Выводы по ключевым результатам приведены в таблице 3.

Таблица 3. Индекс непрерывного воздержания от курения среди пациентов, лечившихся препаратом Чемпикс по сравнению с плацебо

Индекс Чемпикс

N = 249

Плацебо

N = 245

Соотношение шансов (95% ДИ), значение p
Индекс непрерывного воздержания, неделя 9−12 45,0% 11,8% 7,08 (4,34; 11,55) p < 0,0001
Индекс непрерывного воздержания, неделя 9−52 20,1% 3,3% 9,00 (3,97; 20,41) p <0,0001

Постепенный подход к прекращению курения. Препарат Чемпикс оценивали в рамках 52-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 1510 пациентов, которые были не в состоянии или не желали бросить курить в течение 4 недель, но были готовы постепенно снижать частоту курения в течение 12-недельного периода до полного прекращения. Пациенты были рандомизированы в группу применения препарата Чемпикс в дозе 1 мг 2 раза в сутки (n=760) и группу плацебо (n=750) в течение периода 24 недели, после окончания лечения за их состоянием наблюдали в течение 52 недель. Пациентам было сказано уменьшить количество выкуренных сигарет по меньшей мере на 50% до окончания первых 4 недель лечения, а затем еще на 50% в течение 4—8 недели лечения с целью достижения полного воздержания до 12 недели. После первого 12-недельного этапа снижения количества сигарет пациенты продолжали лечение в течение 12 недель. Среди пациентов, принимавших Чемпикс, индекс непрерывного воздержания от курения был значительно выше по сравнению с плацебо; основные результаты исследования приведены в таблице 4.

Таблица 4. Индекс непрерывного воздержания от курения среди пациентов, лечившихся препаратом Чемпикс по сравнению с плацебо

Индекс Чемпикс

n = 760

Плацебо

n = 750

Соотношение шансов

(95% ДИ), значение p

Индекс непрерывного воздержания, неделя 15−24 32,1% 6,9% 8,74 (6,09; 12,53)

p<0,0001

Индекс непрерывного воздержания, неделя 21–52 27,0% 9,9% 4,02 (2,94; 5,50)

p<0,0001

Профиль безопасности препарата Чемпикс в этом исследовании соответствовал профилю передрегистрационных исследований.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Чемпикс оценивали во время рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистого заболевания (кроме АГ или в дополнение к АГ), которое было диагностировано более чем за 2 месяца.

Пациенты были рандомизированы в группы применения препарата Чемпикс в дозе 1 мг 2 раза в сутки (n=353) или плацебо (n=350) в течение 12 недель, а затем за их состоянием наблюдали в течение 40 недель после окончания лечения. Индекс 4-недельного (с 9 по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения при применении варениклина и плацебо составил 47,3% и 14,3% соответственно, а показатель индекса постоянного воздержания от курения в течение 9–52 недель составил 19,8% (варениклин) и 7,4% (плацебо).

Летальные случаи и серьезные сердечно-сосудистые события оценивались комиссией на основании замаскированных данных. У ≥1% пациентов в обеих группах в период лечения (или в течение 30 дней после окончания лечения) наблюдались следующие сердечно-сосудистые события: инфаркт миокарда без летального исхода (1,1% и 0,3% при применении препарата Чемпикс и плацебо соответственно) и госпитализация по поводу стенокардии (0,6% и 1,1%). В течение 52-недельной фазы дальнейшего наблюдения без лечения наблюдались следующие сердечно-сосудистые события: необходимость выполнения коронарной реваскуляризации (2,0% и 0,6%), госпитализация по поводу стенокардии (1,7% и 1,1%) и впервые диагностированное заболевание периферических сосудов или госпитализация для проведения хирургического вмешательства по поводу заболевания периферических сосудов (1,4% и 0,6%). Некоторым пациентам, которым требовалось выполнение коронарной реваскуляризации, уже проводилось хирургическое вмешательство в рамках лечения инфаркта миокарда без летального исхода и госпитализации по поводу стенокардии.

В течение 52-недельного исследования летальный исход в результате сердечно-сосудистого заболевания наступил у 0,3% пациентов из группы применения препарата Чемпікс и у 0,6% пациентов из группы применения плацебо.

Для систематической оценки безопасности применения препарата Чемпікс для сердечно-сосудистой системы проводился метаанализ 15 клинических исследований с периодом лечения продолжительностью ≥12 недель с участием 7002 пациентов(4190 получали Чемпікс, 2812 — плацебо). Описанное выше исследование с участием пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистого заболевания включено в метаанализ.

Основной анализ безопасности для сердечно-сосудистой системы включал в себя частоту и время достижения комбинированной конечной точки, то есть основных нежелательных сердечно-сосудистых событий, а именно летального исхода в результате сердечно-сосудистого заболевания, инфаркта миокарда без летального исхода и инсульта без летального исхода. Эти явления, из которых состояла конечная точка, оценивались независимой комиссией на основании замаскированных данных. Во время лечения в ходе исследований, включенных в метаанализ, наблюдалось небольшое количество основных нежелательных сердечно-сосудистых событий (при применении препарата Чемпикс: 7 [0,17%]; при применении плацебо: 2 [0,07%]). Кроме того, небольшое количество основных нежелательных сердечно-сосудистых событий возникли в течение 30 дней после окончания лечения (при применении препарата Чемпікс: 13 [0,31%]; при применении плацебо: 6 [0,21%]).

В результате метаанализа было установлено, что при применении препарата Чемпикс отношение рисков развития основных нежелательных сердечно-сосудистых событий у пациентов составляло 2,83(95% ДИ: 0,76—10,55, p=0,12) в период получения лечения и 1,95 (95% ДИ: 0,79—4,82, p=0,15) в течение 30-дневного периода после окончания лечения. Эти показатели эквивалентны установленному увеличению частоты возникновения основных нежелательных сердечно-сосудистых событий до 6,5 и до 6,3 на 1000 пациенто-лет соответственно. Отношение рисков развития основных нежелательных сердечно-сосудистых событий у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в дополнение к курению было выше, чем у пациентов, у которых курение являлось единственным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты метаанализа продемонстрировали аналогичные показатели летальных исходов вследствие всех причин (при применении препарата Чемпикс: 6 [0,14%]; при применении плацебо: 7 [0,25%]) и летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (при применении препарата Чемпикс: 2 [0,05%]; при применении плацебо: 2 [0,07%]) в группе применения препарата Чемпикс и в группе применения плацебо.

Исследование сердечно-сосудистой безопасности при участии субъектов с наличием психических расстройств в анамнезе ибез них.

Сердечно-сосудистую безопасность препарата Чемпикс оценивали в исследовании с участием субъектов с наличием психических расстройств в анамнезе или без (первичное исследование; см. Безопасность для нервно-психической деятельности) и в расширенном исследовании сердечно-сосудистой безопасности, включавшем 4595 из 6293 субъектов, закончивших первичное исследование(N = 8058) и за ними наблюдали до недели 52. Среди всех субъектов, участвовавшиих в первичном исследовании, 1749(21,7%) имели средний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и 644(8,0%) имели высокий риск по Фремингемской шкале.

Первичной конечной точкой являлось время до наступления серьезного сердечно-сосудистого события, которое включало сердечно-сосудистую смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт в течение всего лечения. Летальные случаи и серьезные сердечно-сосудистые события оценивались независимой комиссией на основании замаскированных данных.

В таблице 5 приведена частота возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий и соотношения рисков сравнительно с плацебо во всех группах пациентов во время лечения и суммарно с учетом 30 дней по завершению терапии, а также в конце исследования.

Таблица 5.

Показатель Чемпикс

N=2016

Бупропион

N=2006

НЗТ

N=2022

Плацебо

N=2014

Во время лечения
Серьезные сердечно-сосудистые события, n (%) 1

(0,05)

2

(0,10)

1

(0,05)

4

(0,20)

Отношение рисков (95% ДИ) по сравнению с плацебо 0,29

(0,05; 1,68)

0.50

(0,10; 2,50)

0.29

(0,05; 1,70)

 
Во время лечения и в течение 30 дней после его завершения
Серьезные сердечно-сосудистые события, n (%) 1

(0,05)

2

(0,10)

2

(0,10)

4

(0,20)

Отношение рисков (95% ДИ) по сравнению с плацебо 0,29

(0,05; 1,70)

0.51

(0,10; 2,51)

0,50

(0,10; 2,48)

 
В конце исследования
Серьезные сердечно-сосудистые события, n (%) 3

(0,15)

9

(0,45)

6

(0,30)

8

(0,40)

Отношение рисков (95% ДИ) по сравнению с плацебо 0,39

(0,12; 1,27)

1,09

(0,42; 2,83)

0,75

(0,26; 2,13)

 

НЗТ — никотинозаместительная терапия

Применение препарата Чемпикс, бупропиона и никотинозаместительной терапии не ассоциировано с повышенным риском развития побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы у курильщиков, получавших лечение до 12 недель и находящихся под наблюдением в течение 1 года, по сравнению с плацебо; однако, учитывая относительно малое общее количество случаев, взаимосвязь установить полностью нельзя.

Пациенты с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести. Эффективность и безопасность применения препарата Чемпикс (в дозе 1 мг 2 раза в сутки) при прекращении курения у пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести установлены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании. В рамках этого 52-недельного исследования пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 40-недельную фазу последующего наблюдения без лечения. В качестве первичной конечной точки исследования применялся индекс 4-недельного (с 9 по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения, подтвержденный уровнем CO, а в качестве основной вторичной конечной точки — индекс постоянного воздержания с 9 по 52 неделю. Профиль безопасности варениклина, в том числе безопасности со стороны легких сравним с профилем безопасности определенным в других исследованиях с участием общей популяции. Индекс 4-недельного (с 9 по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения и индекс постоянного воздержания (с 9 по 52 неделю) приведены в таблице 6.

Таблица 6.

  Индекс 4-недельного (с 9^по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения Индекс, постоянного воздержания 9-52 неделя
Чемпикс (n = 248) 42,3% 18,5%
Плацебо (n=251) 8,8% 5,6%
Соотношение шансов

(Чемпикс по сравнению с плацебо)

8,40

p <0,0001

4,04

p <0,0001

Исследование с участием пациентов с наличием тяжелого депрессивного нарушения в анамнезе. Эффективность варениклина была подтверждена в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 525 пациентов с тяжелой депрессией в анамнезе в течение последних 2 лет или во время текущего стабильного лечения. Уровень избавления от зависимости в этой группе сопоставим таковому в общей популяции. Индекс непрерывного воздержания с 9 по 12 неделю составил 35,9% в группе применения варениклина по сравнению с 15,6% в группе применения плацебо (соотношение шансов 3,35; 95% ДИ: 2,16–5,21) , а с^9 по 52^неделю — 20,3% по сравнению с 10,4% соответственно (соотношение шансов 2,36; 95% ДИ: 1,40–3,98). Наиболее частыми побочными реакциями (≥10%) у пациентов, принимавших варениклин, являлись тошнота (27,0% по сравнению с 10,4% в группе применения плацебо), головная боль (16,8% по сравнению с 11,2%), аномальные сны (11,3% по сравнению с 8,2%), бессонница (10,9% по сравнению с 4,8%)) и раздражительность (10,9% по сравнению с 8,2%). Оценка в соответствии с психиатрическими шкалами не продемонстрировала разницы между группами применения варениклина и плацебо, а также общего ухудшения депрессии или возникновения других психических симптомов в ходе исследования в обеих группах терапии.

Исследование с участием пациентов со стабильным течением шизофрении или шизоаффективного расстройства. Безопасность и переносимость варениклина оценивались в двойном слепом исследовании с участием 128^курильщиков со стабильным течением шизофрении или шизоаффективного расстройства, принимавших нейролептические препараты. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группе применения варениклина (в дозе 1 мг 2 раза в сутки) или плацебо в течение 12^недель с последующим 12-недельным периодом наблюдения без применения препарата.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, применявших варениклин, являлись тошнота (23,8% по сравнению с 14,0% в группе применения плацебо), головная боль (10,7% по сравнению с 18,6% в группе применения плацебо) и рвота (10,7% (по сравнению с 9,3% в группе применения плацебо). Среди зарегистрированных психоневрологических побочных реакций бессонница являлась единственным явлением, о котором сообщалось в каждой группе лечения ≥5% пациентов; частота этого явления в группе применения варениклина была выше, чем в группе применения плацебо (9,5% и 4,7%).

В целом ни в одной из групп лечения не обнаружено ухудшения симптомов шизофрении, оценку которого віполняли с помощью психиатрических шкал. Общие изменения экстрапирамидных симптомов отсутствовали.

В группе применения варениклина больший процент пациентов, чем в группе применения плацебо, сообщал о наличии суицидального мышления или поведения до включения в исследование (анамнез жизни) и после окончания периода активного лечения (с 33 по 85 день после получения последней терапевтической дозы). В период активного лечения частота явлений, связанных с суицидальностью, у пациентов, принимавших варениклин, и у пациентов, принимавших плацебо, была аналогичной (11 и 9,3% соответственно). Процент пациентов с явлениями, связанными с суицидальностью, во время фазы активного лечения и фазы после окончания лечения в группе приема варениклина была неизменной; в группе приема плацебо процент таких пациентов в фазе после окончания лечения был ниже. Хотя случаев завершенного самоубийства не было, один из пациентов группы применения варениклина, в анамнезе которого было несколько суицидальных попыток, совершил попытку суицида. В данном исследовании препарата для прекращения курения было получено недостаточно данных для окончательных выводов о безопасности применения этого средства у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством.

Безопасность для нервно-психической деятельности.

Исследование с участием пациентов с наличием или отсутствием психического расстройства в анамнезе. Варениклин оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого с активным контролем и плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов с наличием психического расстройства (психиатрическая когорта, N=4074) и пациентов без психического расстройства (непсихиатрическая когорта, n=3984). Субъекты исследования в возрасте 18–75 лет, которые выкуривали не менее 10 сигарет в сутки, были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 в следующие группы лечения: варениклином в дозе 1 мг 2 раза в сутки, бупропионом (пролонгированного действия) в дозе 150 мг 2 раза в сутки, группу никотинозаместительной терапии (трансдермальный никотиновый пластырь) в дозе 21 мг в сутки с постепенным снижением дозы, группу плацебо — на период лечения продолжительностью 12 недель; в дальнейшем за их состоянием наблюдали в течение 12 недель после окончания лечения.

Первичной конечной точкой оценки безопасности для пациентов являлась комбинация следующих психоневрологических побочных реакций: тяжелые случаи тревоги, депрессии, нездорового самочувствия или враждебность и/или умеренная или тяжелая ажитация, агрессия, бред, галлюцинации, гомицидальные идеи, мания, паника, паранойя, суицидальное мышление, суицидальное поведение или самоубийство.

В таблице 7 приведена частота возникновения комбинированной первичной конечной точки, т.е. развития комбинации психоневрологических побочных реакций, по группам лечения и значению разницы рисков {95% ДИ (доверительный интервал)] по сравнению с плацебо в непсихиатрической когорте.

Кроме этого, в таблице 7 показана частота возникновения комбинированной конечной точки с развитием тяжелых психоневрологических побочных реакций.

Таблица 7.

Показатель Непсихиатрическая когорта

N = 3984

Варениклин Бупропион НЗТ Плацебо
Количество пациентов, получивших лечение 990 989 1006 999
Комбинированная первичная конечная точка (психоневрологические побочные реакции),

n (%)

13 (1,3) 22 (2,2) 25 (2,5) 24 (2,4)
Разница рисков (95% ДИ) по сравнению с плацебо –1,28

(–2,40, –0,15)

–0,08

(–1,37, 1,21)

–0,21

(–1,54, 1,12)

 
Комбинированная конечная точка (тяжелые психоневрологические побочные реакции), n (%) 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5)

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинозаместительной терапии.

Частота возникновения реакций в комбинированной первичной конечной точке низкая во всех группах лечения и была аналогичной или ниже при применении каждого из препаратов по сравнению с плацебо. Применение варениклина, бупропиона и никотинзаместительной терапии у пациентов непсихиатрической когорты не связывалось со значительно повышенным риском развития психоневрологических побочных реакций в комбинированной первичной конечной точке по сравнению с плацебо (95% ДИ были ниже или включали ноль).

Доля субъектов исследования с суицидальным мышлением и/или поведением согласно Колумбийской шкале оценки серьезности суицидальных намерений (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) была аналогичной в группах варениклина и плацебо во время лечения, а также в течение периода последующего наблюдения без лечения, как показано в таблице 8.

Таблица 8.

Показатель Непсихиатрическая когорта

N = 3984

Варениклин

N = 990

n (%)

Бупропион

N = 989

n (%)

НЗТ

N = 1006

n (%)

Плацебо

N = 999

n (%)

Во время лечения
Оцениваемое количество 988 983 996 995
Суицидальное поведение и/или мышление 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7)
Суицидальное поведение 0 0 1 (0,1) 1 (0,1)
Суицидальное мышление 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6)
Во время дальнейшего
Оцениваемое количество 807 816 800 805
Суицидальное поведение и/или мышление 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)
Суицидальное поведение 0 1 (0,1) 0 0
Суицидальное мышление 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинозаместительной терапии.

Во время лечения зарегистрировано одно самоубийство пациента в непсихиатрической когорте, который принимал плацебо.

В таблице 9 указана частота возникновения комбинированной первичной конечной точки, то есть развитие комбинации психоневрологических побочных реакций, по группах лечения и значению разницы риска (95% ДИ) по сравнению с плацебо в психиатрической когорте. Также показаны отдельные компоненты конечной точки.

Кроме этого, в таблице 9 показана частота возникновения комбинированной конечной точки с развитием тяжелых психоневрологических побочных реакций.

Таблица 9.

Показатель Психиатрическая когорта

N = 4074

Варениклин Бупропион НЗТ Плацебо
Количество пациентов, получивших лечение 1026 1017 1016 1015
Комбинированная первичная конечная точка (психоневрологические побочные реакции), n (%) 67 (6,5) 68 (6,7) 53 (5,2) 50 (4,9)
Разница рисков (95% ДИ) по сравнению с плацебо 1,59

(–0,42, 3,59)

1,78

(–0,24, 3,81)

0,37

(–1,53, 2,26)

 
Компоненты комбинированной

первичной конечной точки

(психоневрологические побочные реакции), n (%)

Тревогаа

Депрессияа

Нездоровое самочувствиеа

Враждебностьа

Ажитацияб

Агресссяб

Бредб

Галлюцинацииб

Гомицидальньные идеиб

Манияб

Паникаб

Паранойяб

Психозб

Суицидальное поведениеб

Суицидальное мышлениеб

Самоубийствоб

5 (0,5)

6 (0,6)

0

0

25 (2,4)

14 (1,4)

1 (0,1)

5 (0,5)

0

7 (0,7)

7 (0,7)

1 (0,1)

4 (0,4)

1 (0,1)

5 (0,5)

0

4 (0,4)

4 (0,4)

1 (0,1)

0

29 (2,9)

9 (0,9)

1 (0,1)

4 (0,4)

0

9 (0,9)

16 (1,6)

0

2 (0,2)

1 (0,1)

2 (0,2)

0

6 (0,6)

7 (0,7)

0

0

21 (2,1)

7 (0,7)

1 (0,1)

2 (0,2)

0

3 (0,3)

13 (1,3)

0

3 (0,3)

0

3 (0,3)

0

2 (0,2)

6 (0,6)

0

0

22 (2,2)

8 (0,8)

0

2 (0,2)

0

6 (0,6)

7 (0,7)

2 (0,2)

1 (0,1)

1 (0,1)

2 (0,2)

0

Комбинированная конечная точка (тяжелые психоневрологические побочные реакции), n (%) 14 (1,4) 14 (1,4) 14 (1,4) 13 (1,3)

а Тяжелая побочная реакция.

б Побочная реакция умеренной тяжести или тяжелая.

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинозаместительной терапии.

Наблюдалось большее количество реакций у пациентов психиатрической когорты по сравнению с пациентами непсихиатрической когорты. Частота возникновения реакций в комбинированной конечной точке была выше в каждой группе активного лечения по сравнению с плацебо. Однако применение варениклина, бупропиона и никотинозаместительной терапии у пациентов психиатрической когорты не связывалось со значительно повышенным риском развития психоневрологических побочных реакций в комбинированной первичной конечной точке по сравнению с плацебо (95% ДИ включали ноль).

В психиатрической когорте доля субъектов исследования с суицидальным мышлением и/или поведением согласно Колумбийской шкале оценки серьезности суицидальных намерений была одинаковой в группах варениклина и плацебо во время лечения, а также в период последующего наблюдения без лечения, как показано в таблице 10.

Таблица 10.

Показатель Психиатрическая когорта

N = 4074

Варениклин

N = 1026

n (%)

Бупропион

N = 1017

n (%)

НЗТ

N = 1016

n (%)

Плацебо

N = 1015

n (%)

Во время лечения
Оцениваемое количество 1017 1012 1006 1006
Суицидальное поведение и/или мышление 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5)
Суицидальное поведение 0 1 (0,1) 0 2 (0,2)
Суицидальное мышление 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5)
Во время дальнейшего наблюдения
Оцениваемое количество 833 836 824 791
Суицидальное поведение и/или мышление 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4)
Суицидальное поведение 1 (0,1) 0 1 (0,1) 1 (0,1)
Суицидальное мышление 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4)

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинозаместительной терапии.

Ни одного самоубийства не было зарегистрировано в психиатрической когорте.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших варениклин в этом исследовании, являлись реакции, аналогичные наблюдавшимся во время дорегистрационных исследований.

Пациенты обеих когорт, получавших лечение варениклином, демонстрировали статистическое преимущество по воздержанию от курения, которое подтверждалось уровнем CO, с 9 по 12 неделю и с 9 по 24 неделю по сравнению с пациентами, получавших лечение бупропионом, никотиновым пластырем и плацебо (см. табл. 11). В таблице 11 приведены основные результаты эффективности.

Таблица 11.

  Непсихиатрическая когорта Психиатрическая когорта
Индекс непрерывного воздержания, неделя 9−12, n/N (%)
Варениклин 382/1005 (38,0%) 301/1032 (29,2%)
Бупропион 261/1001 (26,1%) 199/1033 (19,3%)
НЗТ 267/1013 (26,4%) 209/1025 (20,4%)
Плацебо 138/1009 (13,7%) 117/1026 (11,4%)
Сравнение терапий: соотношение шансов (95% ДИ), значення p
Варениклин по сравнению с плацебо 4,00 (3,20, 5,00), p<0,0001 3,24 (2,56, 4,11), p<0,0001
Бупропион по сравнению с плацебо 2,26 (1,80, 2,85), p<0,0001 1,87 (1,46, 2,39), p<0,0001
НЗТ по сравнению с плацебо 2,30 (1,83, 2,90), p<0,0001 2,00 (1,56, 2,55), p<0,0001
Варениклин по сравнению с бупропионом 1,77 (1,46, 2,14), p<0,0001 1,74 (1,41, 2,14), p<0,0001
Варениклин по сравнению с НЗТ 1,74 (1,43, 2,10), p<0,0001 1,62 (1,32, 1,99), p<0,0001
Индекс непрерывного воздержания, неделя 9−24, n/N (%)
Варениклин 256/1005 (25,5%) 189/1032 (18,3%)
Бупропион 188/1001 (18,8%) 142/1033 (13,7%)
НЗТ 187/1013 (18,5%) 133/1025 (13,0%)
Плацебо 106/1009 (10,5%) 85/1026 (8,3%)
Сравнение терапий: соотношение шансов (95% ДИ), значення p
Варениклин по сравнению с плацебо 2,99 (2,33, 3,83), p<0,0001 2,50 (1,90, 3,29), p<0,0001
Бупропион по сравнению с плацебо 2,00 (1,54, 2,59), p<0,0001 1,77 (1,33, 2,36), p<0,0001
НЗТ по сравнению с плацебо 1,96 (1,51, 2,54), p<0,0001 1,65 (1,24, 2,20), p = 0,0007
Варениклин по сравнению с бупропионом 1,49 (1,20, 1,85), p = 0,0003 1,41 (1,11, 1,79), p = 0,0047
Варениклин по сравнению с НЗТ 1,52 (1,23, 1,89), p = 0,0001 1,51 (1,19, 1,93), p = 0,0008

ДИ — доверительный интервал;

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинозаместительной терапии.

Метаанализ безопасности для нервно-психической деятельности и обсервационные исследования. Анализ данных клинических исследований не обнаружил повышенный риск возникновения серьезных психоневрологических явлений при приеме варениклина по сравнению с плацебо. Кроме того, независимые клинические наблюдения не подтвердили повышенный риск возникновения серьезных психоневрологических явлений у пациентов, принимавших варениклин, по сравнению с пациентами, которым была назначена никотинозаместительная терапия или бупропион.

Прекращение лечения. Частота прекращения приема из-за побочных реакций составила 11,4% в группе варениклина по сравнению с 9,7% в группе плацебо. У пациентов, принимавших варениклин, частота прекращения приема из-за наиболее частых побочных реакций была следующей: тошнота (2,7% против 0,6% в группе плацебо), головная боль (0,6% против 1,0% в группе плацебо), бессонница (1,3%). против 1,2% в группе плацебо) и аномальные сновидения (0,2% против 0,2% в группе плацебо).

Анализ данных клинических исследований.

Был выполнен мета-анализ 5 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием 1907 пациентов (1130 принимали варениклин и 777 — плацебо) для оценки суицидальных мыслей и поведения согласно Колумбийской шкалой оценки серьезности суицидальных намерений намірів (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). Этот мета-анализ включал одно исследование (N=127) у больных с шизофренией или шизоаффективным расстройством в анамнезе и еще одно исследование (N=525) с участием пациентов с наличием депрессии в анамнезе. Результаты не продемонстрировали увеличения частоты возникновения суицидального мышления и/или поведения у пациентов, принимавшимх лечение варениклином, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, как показано в таблице 12. Из 55 пациентов, у которых наблюдалось наличие суицидального мышления или поведение 48 (24 принимали варениклин и 24 —плацебо) являлись участниками двух исследований с участием пациентов с наличием в анамнезе у них шизофрении, шизоаффективного расстройства или депрессии. Несколько пациенты сообщили об этих событиях в трех других исследованиях (4, которые принимали варениклин и 3 — плацебо).

Таблица 12. Количество пациентов и отношение рисков развития суицидального мышления и/или поведения по шкале C-SSRS на основании метаанализа данных 5 клинических исследований, в которых сравнивали варениклин и плацебо

Показатель Варениклин (N = 1130) Плацебо

(N = 777)

Пациенты с суицидальным мышлением и/или поведением* [n (%)]** 28 (2,5) 27 (3,5)
Пациенто-лет применения 325 217
Отношение рисков# (95% ДИ) 0,79 (0,46; 1,36)
* Из них один пациент в каждой группе сообщал о суицидальном поведении

** Пациенты, у которых указанные явления наблюдались в течение 30 дней после лечения; % не определяется с помощью исследования.

# Отношение рисков частоты возникновения на 100 пациенто-лет.

Выполнен метаанализ 18 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований для оценки безопасности варениклина для нервно-психической деятельности. Эти исследования включали 5 вышеупомянутых исследований, в которых применяли шкалу C-SSRS и в общей сложности принимали участие 8521 пациент (5072, принимавших варениклин, 3449 — плацебо), у некоторых из них наблюдались психические расстройства. Результаты продемонстрировали аналогичную частоту возникновения комбинированных психоневрологических побочных реакций, за исключением нарушений сна, у пациентов, лечившихся варениклином, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, с отношением рисков 1,01 (95% ДИ: 0,89–1,15). Объединенные данные этих исследований продемонстровали аналогичную частоту возникновения отдельных категорий психических явлений у пациентов, лечившихся варениклином, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. В таблице 13 указаны категории психических побочных реакций, за исключением нарушений сна, о которых сообщалось наиболее часто (≥1%).

Таблица 13. Побочные реакции со стороны психики, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, по данным 18 клинических исследований

  Варениклин

(N = 5072)

Плацебо

(N = 3449)

Тревожные расстройства и симптомы тревоги 253 (5,0) 206 (6,0)
Депрессивные расстройства и нарушения настроения 179 (3,5) 108 (3,1)
Неклассифицированные расстройства и нарушения настроения 116 (2,3) 53 (1,5)
Числа (проценты) соответствуют количеству пациентов, по отношению к которым сообщалось о соответствующих реакциях.

Клинические наблюдения. В четырех клинических наблюдениях, каждое из которых включало от 10 000 до 30 000 пациентов, принимавших варениклин, в скорректированных анализах сравнивался риск возникновения серьезных психоневрологических явлений, включая госпитализацию в связи с психоневрологическими явлениями и летальным и нелетальным членовредительством, у пациентов, принимавших варениклин по сравнению с пациентами, которым была назначена никотинозаместительная терапия или бупропион. Все исследования являлись ретроспективными когортными исследованиями, в которых принимали участие пациенты с психическими нарушениями в анамнезе и без них. Во всех исследованиях применялись статистические методы контроля факторов, затрудняющие интерпретацию результатов, включая преимущественное назначение варениклина более здоровым пациентам, поэтому определенная возможность искажения данных все же существует.

В двух исследованиях не обнаружено разницы рисков госпитализации по психоневрологическим причинам между пациентами, получавшими лечение варениклином, и пациентами, получавшими лечение с помощью никотинсодержащего пластыря (ОР 1,14; 95% ДИ: 0,56–2,34 в первом исследовании и ОР 0,76; 95% ДИ: 0,40–1,46 во втором исследовании).

Возможность обнаружения различий в этих двух исследованиях являлась ограниченной. Третье исследование не продемонстрировало различий рисков возникновения психических побочных реакций, диагностированных при посещении отделения неотложной помощи или при госпитализации, между пациентами, получавшими лечение варениклином и пациентами, принимавшими бупропион (ОР 0,85; 95% ДИ: 0,55–1,30). По данным отчетов, полученных после выхода препарата на рынок, применение бупропиона может быть связано с возникновением психоневрологических побочных реакций.

Четвертое исследование не продемонстрировало повышение риска летального и нелетального членовредительства (ОР 0,88; 95% ДИ: 0,52–1,49) у пациентов, которым был назначен варениклин, по сравнению с пациентами, которым была назначена никотинозаместительная терапия. Случаи самоубийств в течение трех месяцев после начала лечения пациентов каждым из препаратов наблюдались редко (2 случая у 31^260 пациентов, получавших лечение варениклином, и 6 случаев у 81 545 пациентов, получавшим заместительную терапию).

Когортное исследование применения во время беременности. В популяционном когортном исследовании проводили сравнение младенцев, которые подверглись воздействию препарата Чемпикс in utero (N=335), с младенцами, матери которых курили во время беременности (N=78 412), и с младенцами, матери которых не курили (N=806 438). В этом исследовании у младенцев, которые подверглись воздействию препарата Чемпикс in utero, по сравнению с младенцами, матери которых курили во время беременности, отмечались более низкие уровни врожденных мальформаций (3,6% по сравнению с 4,3%); у женщин, принимавших Чемпикс, наблюдались более низкие уровни мертворождения (0,3% по сравнению с 0,5%), преждевременных родов (7,5% по сравнению с 7,9%), низкой массы тела плода в соответствии гестационным возрастом (12,5% по сравнению с 17,1%) и преждевременного разрыва плодовых оболочек (3,6% по сравнению с 5,4%).

Дети. Эффективность и безопасность варениклина оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 312 пациентов в возрасте 12—19 лет, которые выкуривали в среднем не менее 5 сигарет в сутки в течение 30 дней до включения в исследования и согласно теста Фагерстронга на наличие никотиновой зависимости получили оценку минимум 4 балла. Пациентов распределили по возрасту (12–16 лет и 17–19 лет) и массе тела (≤55 кг и >55 кг). В течение двух недель выполнялось титрование. После этого пациентов с массой тела >55 кг были рандомизированы для получения варениклина в дозе 1 мг 2 раза в сутки (группа высокой дозы) или 0,5 мг 2 раза в сутки (группа низкой дозы). Пациенты с массой тела ≤55 кг получали варениклин в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки (группа высокой дозы) или 0,5 мг 1 раз в сутки (группа низкой дозы). Период лечения продолжался 12 недель. После этого был начат 40-недельный период без лечения. Во время исследования пациентам проводили консультации согласно с возрасту.

В таблице 14 по данным указанного исследования с участием детей представлено сравнение индексов постоянного воздержания от курения (CAR) с 9 по 12 неделю всей выборки исследования и выборки пациентов в возрасте 12–17 лет. Все показатели подтверждены результатами анализа мочи на содержание котинина.

Таблица 14

CAR за период с 9 по 12 неделю (%) Общая выборка

n/N (%)

Пациенты в возрасте 12–17 лет

n/N (%)

Группа высокой дозы варениклина 22/109 (20,2%) 15/80 (18,8%)
Группа низкой дозы варениклина 28/103 (27,2%) 25/78 (32,1%)
Плацебо 18/100 (18,0%) 13/76 (17,1%)
Сравнение схем лечения Отношение рисков для показателя CAR за період с 9 по 12 неделю (95% ДИ) [значение p]
Группа высокой дозы варениклина и плацебо 1,18 (0,59; 2,37) [0,6337] 1,13 (0,50; 2,56) [0,7753]
Группа низкой дозы варениклина и плацебо 1,73 (0,88; 3,39) [0,1114] 2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*

* Это значение p не считается статистически значимым. Предварительно заданный статистический анализ был остановлен после того, как сравнение групп высокой дозы варениклина и плацебо в общей выборке не достигло статистической значимости.

ДИ — доверительный интервал;

N — количество рандомизированных пациентов;

n — количество пациентов, которые во время каждого визита с 9 по 12 неделю включительно подтверждали, что не курили и не применяли какую-либо никотинсодержащую продукцию от момента последнего визита/контакта (с помощью опросника относительно курения) на каждом из этих визитов получали подтверждение этих слов по результатам теста мочи на содержание котинина.

Фармакокинетика

Всасывание. Сmax варениклина в плазме крови обычно достигается через 3–4 ч после приема внутрь. После длительного перорального приема у здоровых добровольцев стабильное состояние достигалось в пределах 4 дней. Фактически, после приема внутрь всасывание полное, а системная доступность — высокая. Еда или время приема варениклина не влияют на его пероральную биодоступность.

Распределение. Варениклин распределяется в тканях, в том числе в тканях мозга. В стабильном состоянии кажущийся объем распределения в среднем составляет 415 л (%CV=50). Связывание варениклина с протеинами плазмы крови низкое (≤20%) и не зависит от возраста пациента и функции почек.

Биотрансформация. Варениклин подвергается минимальному метаболизму — 92% варениклина экскретируется в неизмененном виде с мочой, а менее 10% — в виде метаболитов. Второстепенные метаболиты в моче включают варениклин N-карбамилглюкуронид и гидроксиварениклин. 91% варениклина, циркулирующего в крови, находится в связанном состоянии. Второстепенные метаболиты включают варениклин N-карбамилглюкуронид и N-глюкозилварениклин.

Исследования in vitro показали, что варениклин не ингибирует ферменты цитохрома Р450 (IC50 >6400 нг/мл). Исследовались следующие ферменты цитохрома Р450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4/5. Также при исследовании гепатоцитов человека in vitro было показано, что варениклин не индуцирует активность таких ферментов цитохрома Р450, как 1A2 и 3A4. Поэтому маловероятно, что варениклин может влиять на фармакокинетику соединений, метаболизирующихся с помощью ферментов цитохрома Р450.

Выведение. Т½ варениклина — около 24 ч. Почечное выведение варениклина происходит главным образом с помощью клубочковой фильтрации в почках вместе с активной тубулярной секрецией с помощью транспортера органических катионов, OCT2 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Линейность/нелинейность Варениклин демонстрирует линейную кинетику, если его принимают в одноразовой (0,1–3 мг) или многократных дозах (1–3 мг/сут).

Фармакокинетика у особых групп пациентов В специальных исследованиях фармакокинетики и при анализе фармакинетики различных групп пациентов отсутствуют клинически значимые различия в фармакокинетике варениклина в зависимости от возраста, расы, пола, статуса курильщика или применения сопутствующих лекарственных средств.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика варениклина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью Фармакокинетика варениклина не изменялась у больных с легкой почечной недостаточностью (ожидаемый клиренс креатинина >50 мл/мин и ≤80 мл/мин). У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥30 мл/мин и ≤50 мл/мин) концентрация варениклина повышалась в 1,5 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). У больных с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация варениклина повышалась в 2,1 раза. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности варениклин эффективно выводили с помощью гемодиализа (см ПРИМЕНЕНИЕ).

Пациенты пожилого возраста Фармакокинетика варениклина у пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек (в возрасте 65–75^лет) аналогична таковой у взрослых пациентов более молодого возраста. Рекомендации относительно применения препарата у пациентов со сниженной функцией почек указаны в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

Дети. Исследования фармакокинетики проводились при применении одноразовых и многократных доз варениклина у детей в возрасте 12-17 лет. Было обнаружено, что фармакокинетика почти пропорциональна исследуемым дозам от 0,5 до 2 мг в сутки. Системная экспозиция в равновесном состоянии, оцениваемая по AUC(0-24), у детей с массой тела >55 кг является сравнимой с таковой у взрослых при применении таких же доз. При применении дозы 0,5 мг 2 раза в сутки системная экспозиция варениклина в равновесном состоянии была в среднем выше (примерно на 40%) у детей с массой тела ≤55 кг по сравнению с таковой у взрослых. Чемпикс не рекомендуется для применения у детей, поскольку его эффективность не была продемонстрирована для этой популяции (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакодинамика).

Показания Чемпикс

для избавления от никотиновой зависимости.

Применение Чемпикс

препарат следует применять внутрь. Таблетки необходимо глотать целиком, запивая водой. Чемпикс можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза составляет 1 мг варениклина 2 раза в сутки после применения в меньших дозах в течение 1 недели следующим образом:

Дни 1–3-й 0,5 мг 1 раз в сутки
Дни 4–7-й 0,5 мг 2 раза в сутки
День 8-й–до окончания лечения 1 мг 2 раза в сутки

Пациент должен определить дату прекращения курения. Обычно применение препарата Чемпикс следует начинать за 1-2 недели до этой даты. Лечение препаратом Чемпикс следует проводить в течение 12 недель.

Для пациентов, успешно прекративших курить в конце 12-й недели, можно рассмотреть возможность назначения дополнительного 12-недельного курса лечения препаратом Чемпикс в дозе 1 мг 2 раза в сутки для уменьшения симптомов синдрома отмены (см. Фармакодинамика).

Постепенный подход к отказу от курения с применением препарата Чемпикс рекомендуется для пациентов, которые не могут или не желают резко бросить курить. Пациенты должны уменьшить частоту курения в течение первых 12 недель лечения и бросить курить до конца этого периода. Пациенты должны продолжать принимать препарат Чемпикс в течение еще 12 недель, в общей сложности в течение 24 недель лечения (см.  Фармакодинамика).

Повторная попытка бросить курить с помощью препарата Чемпикс может быть удачной для пациентов, которые сами стремятся бросить курить, но не смогли достичь этого во время предварительной терапии препаратом Чемпикс или вернулись к курению после окончания терапии.

Пациентам, которые не могут переносить побочные реакции, возникшие из-за применения препарата Чемпикс, можно снизить дозу до 0,5 мг 2 раза в сутки временно или постоянно.

Лечение препаратами для избавления от табачной зависимости будет более успешным у пациентов, которые сами стремятся бросить курить и которым предоставляются дополнительные консультации и оказывается поддержка.

При применении препаратов для избавления от табачной зависимости риск возвращения к курению возрастает в период непосредственно после окончания терапии. Пациентам с высоким риском рецидива следует рассмотреть целесообразность постепенного снижения дозы в конце терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина >50 мл/мин и ≤80 мл/мин) и средней степени (клиренс креатинина ≥30 мл/мин и ≤50 мл/мин) изменять дозу не следует.

Пациентам с почечной недостаточностью средней степени, которые не могут переносить побочные эффекты препарата, дозу можно снижать до 1 мг 1 раз в сутки.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) рекомендуемая доза Чемпикса составляет 1 мг 1 раз в сутки. Первые 3 дня следует принимать по 0,5 мг 1 раз в сутки, затем увеличить дозу до 1 мг 1^раз в сутки.

Клинический опыт лечения препаратом Чемпикс пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности ограничен, поэтому применение препарата этой категории пациентов не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с печеночной недостаточностью изменять дозу не требуется.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста изменять дозу не требуется. Поскольку существует вероятность того, что у пациентов этой возрастной категории функция почек снижена, при назначении препарата следует учитывать статус состояния почек у пациента пожилого возраста.

Противопоказания

гиперчувствительность к действующему веществу или к другим вспомогательным веществам препарата.

Побочные эффекты

резюме профиля безопасности. Прекращение курения с помощью лекарственного средства или без него ассоциируется с различными симптомами. Например, сообщалось о возникновении таких симптомов, как дисфорическое или угнетенное состояние, бессонница, раздражительность, фрустрация или гнев, тревожность, невозможность сосредоточиться, возбужденное состояние, замедление ЧСС, повышенный аппетит или увеличение массы тела у пациентов, пытавшихся бросить курить. При разработке и анализе исследований препарата Чемпикс не определяли, какие побочные реакции были связаны с лечением исследуемым препаратом, а какие с прекращением употребления никотина. Побочные реакции наблюдались в дорегистрационных исследованиях II–III фазы и 18 плацебо-контролируемых дорегистрационных и постмаркетинговых исследованиях, включавших около 5000 пациентов, принимавших варениклин.

Пациенты, принимавшие рекомендованную дозу препарата 1 мг 2 раза в сутки после периода применения меньших доз в течение первой^недели, чаще всего сообщали о тошноте (28,6%). В большинстве случаев эта побочная реакция возникала в начале лечения, степень тяжести ее варьировала от легкой до умеренной и редко приводила к прекращению лечения.

Резюме побочных реакций. Ниже приведены все побочные реакции, частота развития которых выше, чем в группе плацебо. Побочные реакции указаны согласно классу систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100—<1/10), нечасто (≥1/1000—<1/100), редко (≥1/10 000—<1/1000).

В каждой группе по частоте нежелательные эффекты указаны в порядке снижения степени их серьезности.

Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит; часто — бронхит, синусит; нечасто — грибковые инфекции, вирусные инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — снижение количества тромбоцитов.

Нарушения метаболизма и питания: часто — увеличение массы тела, понижение аппетита, повышение аппетита; нечасто — гипергликемия; редко — сахарный диабет, полидипсия.

Со стороны психики: очень часто — аномальные сновидения, бессонница; нечасто — суицидальное мышление, агрессивность, панические реакции, патологическое мышление, возбужденное состояние, изменения настроения, депрессия, тревожность, галлюцинации, повышение либидо, снижение либидо; редко — психоз, сомнамбулизм, патологическое поведение, дисфория, брадифрения.

Со стороны нервной системы: очень часто — головные боли; часто — сонливость, головокружение, дисгевзия; нечасто — судороги, тремор, летаргия, гипестезия; редко — инсульт, гипертонус, дизартрия, нарушение координации, гипогевзия, нарушение циркадного ритма сна; частота неизвестна — временная потеря сознания.

Со стороны органов зрения: нечасто — конъюнктивит, боль в глазах; редко — скотома, изменение окраски склеры, мидриаз, фотофобия, миопия, повышенное слезоотделение.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто — звон в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — инфаркт миокарда, стенокардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, увеличение ЧСС; редко — мерцательная аритмия, депрессия сегмента ST, снижение амплитуды зубца T на ЭКГ.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — диспноэ, кашель; нечасто — воспаление верхних дыхательных путей, накопление секрета в дыхательных путях, дисфония, аллергический ринит, раздражение горла, заложенность околоносовых пазух, кашлевой синдром верхних дыхательных путей, ринорея; редко — боль в гортани, храп.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, запор, диарея, вздутие живота, боль в животе, зубная боль, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто — наличие свежей крови в кале, гастрит, изменение ритма дефекации, отрыжка, афтозный стоматит, боль в деснах; редко — рвота с кровью, аномальный кал, наличие налета на языке.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — сыпь, зуд; нечасто — эритема, акне, повышенное потоотделение, ночное потоотделение; редко — тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, мультиформную эритему, ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — артралгия, миалгия, боль в спине; нечасто — спазмы мышц, костно-мышечная боль в грудной клетке; редко — ригидность суставов, хондрит ребер.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — поллакиурия, никтурия; редко — глюкозурия, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — меноррагия; редко — выделения из влагалища, сексуальная дисфункция.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — боль в грудной клетке, утомляемость; нечасто — ощущение дискомфорта за грудиной, гриппоподобное заболевание, пирексия, астения, слабость; редко — ощущение холода, киста.

Результаты лабораторных исследований: часто — отклонение от нормы результатов функциональной пробы печени; редко — аномальные результаты исследования спермы, повышение уровня С-реактивного белка, снижение уровня кальция в крови.

*Оценка частоты согласно данным пострегистрационного обсервационного когортного исследования.

Особые указания

влияние прекращения курения. Физиологические изменения, возникающие вследствие прекращения курения при применении препарата Чемпикс или без его применения, могут изменить фармакокинетику или фармакодинамику некоторых лекарственных средств (например теофиллина, варфарина и инсулина), вследствие чего может потребоваться коррекция дозы таких препаратов. Поскольку курение индуцирует CYP 1A2, прекращение курения может привести к повышению уровня субстратов CYP 1A2 в плазме крови.

Нейропсихические симптомы. У пациентов, которые стремились прекратить курить с помощью препарата Чемпикс, отмечалось изменение мышления или поведения, тревожность, психоз, изменения настроения, агрессивное поведение, депрессию, суицидальные мысли, поведение и суицидальные намерения.

Крупное рандомизированное двойное слепое с активным контролем плацебо-контролируемое исследование было проведено для сравнения риска возникновения серьезных психоневрологических явлений у пациентов с наличием или отсутствием тяжелых психических расстройств в анамнезе, получавших терапию варениклином, бупропионом и никотинсодержащим пластырем для прекращения курения или плацебо. Первичной конечной точкой оценки безопасности у пациентов являлось сочетание психоневрологических побочных реакций, зарегистрированных во время пострегистрационного периода применения препарата.

Применение варениклина у пациентов с наличием или отсутствием психического расстройства в анамнезе не не связывалось с повышенным риском развития тяжелых психоневрологических побочных реакций в комбинированной первичной конечной точке по сравнению с плацебо (см. подраздел Исследование с участием пациентов с наличием или отсутствием психического расстройства в анамнезе раздела Фармакодинамика).

Угнетение настроения, иногда включающее суицидальное мышление и намерения, может являться симптомом отмены никотина.

Врачи должны быть проинформированы о возможном развитии тяжелых психоневрологических симптомов у пациентов, которые пытаются бросить курить как с применением лекарственных средств, так и без их применения. Применение варениклина следует немедленно прекратить при возникновении тяжелых психоневрологических симптомов и немедленно связаться с врачом для изменения режима лечения.

Психические расстройства в анамнезе. Прекращение курения как с применением лекарственных средств, так и без их применения связывалось с обострением основного психического заболевания (например депрессии).

В клинических исследованиях избавления от никотиновой зависимости с применением препарата Чемпикс получены данные о пациентах с тяжелыми психическими расстройствами в анамнезе (см. Фармакодинамика).

В клиническом исследовании избавления от никотиновой зависимости психоневрологические побочные реакции чаще всего регистрировались у пациентов с психическими расстройствами в анамнезе, чем у пациентов без психических расстройств в анамнезе, независимо от варианта терапии (см. Фармакодинамика).

Следует быть осторожными в отношении пациентов с наличием в анамнезе психических нарушений, также пациентам следует предоставлять соответствующие рекомендации.

Судороги. В клинических исследованиях и во время пострегистрационного применения препарата сообщалось о случаях возникновения судорог у пациентов, применявших Чемпикс, независимо от наличия или отсутствия судорог в анамнезе. Препарат Чемпикс следует применять с осторожностью пациентам с судорогами в анамнезе или с любыми другими состояниями, потенциально снижающими судорожный порог.

Прекращение лечения. Прекращение применения препарата Чемпикс в конце лечения сопровождалось повышением раздражительности, стремлением покурить, депрессией и/или бессонницей почти у 3% пациентов. Врача, назначающего терапию, следует предупредить об этом пациенте и в случае необходимости рассмотреть возможность постепенного снижения дозы препарата.

Сердечно-сосудистые явления. Пациентов, применяющих Чемпикс, следует предупредить о необходимости проинформировать врача в случае развития новых сердечно-сосудистых симптомов или при обострении уже имеющихся и про необходимость экстренного обращения к врачу, при наличии у них симптомов инфаркта миокарда или инсульта (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Реакции гиперчувствительности. Во время пострегистрационного применения препарата имелись ссообщения о развитии реакций гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, применявших варениклин. Клинические симптомы включали отек лица, полости рта (языка, губ и десен), шеи (гортани и глотки) и конечностей. Редко сообщалось о жизнеугрожающем ангионевротическом отеке и требующем оказания неотложной медицинской помощи вследствие возникновения дыхательной недостаточности.

Пациентам с этими симптомами следует прекратить применение варениклина и немедленно обратиться к врачу.

Реакции со стороны кожи. Во время применения варениклина сообщалось о развитии редких, но тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса—Джонсона и мультиформная эритема. Поскольку развитие этих кожных реакций может угрожать жизни пациента, следует прекратить применение препарата при первых признаках сыпи или реакций со стороны кожи и обратиться к врачу.

Вспомогательные вещества. Этот препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 таблетке, то есть является практически свободным от натрия.

Период беременности и кормления грудью

Беременность. Умеренное количество данных относительно применения варениклина у беременных свидетельствует об отсутствии мальформационной и фетальной/неонатальной токсичности препарата (см. Фармакодинамика).

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения варениклина во время беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли варениклин в грудное молоко. В исследованиях на животных варениклин обнаружили в грудном молоке. Решение относительно прекращения кормления грудью или применения варениклина следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения варениклином для матери.

Дети. Чемпикс не рекомендуется для применения у детей, поскольку его эффективность не была продемонстрирована для этой популяции (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Чемпикс обладает легкой и средней степенью влияния на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Пока пациентом не будет установлено, как именно препарат влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, или выполнять другие потенциально опасные действия, заниматься этими видами деятельности не рекомендуется.

Взаимодействия

не было выявлено никаких клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, исходя из свойств варениклина и накопленного клинического опыта. Нет необходимости изменять дозу препарата Чемпикс или нижеуказанных лекарственных средств, принимаемых одновременно.

Учитывая результаты исследования in vitro маловероятно, что варениклин изменяет фармакокинетику соединений, которые главным образом метаболизируются энзимами цитохрома P450.

Поскольку метаболизм варениклина составляет менее 10% его клиренса, активные вещества, влияющие на систему цитохрома P450, не изменяют фармакокинетику варениклина, следовательно, изменять дозу варениклина не требуется.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что варениклин в терапевтических концентрациях не конкурирует за связывание с белками и почечный транспорт у человека. Поэтому влияние варениклина на лекарственные средства, которые выводятся с мочой, например метформин (см. ниже), маловероятно.

Метформин. Варениклин и метформин не влияют на фармакокинетику друг друга.

Циметидин. Одновременное применение циметидина и варениклина повышало системную экспозицию варениклина на 29% из-за снижения почечного клиренса последнего. Нет необходимости в коррекции дозы при одновременном применении циметидина и варениклина для пациентов с нормальной функцией почек или с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени. Следует избегать одновременного применения циметидина и варениклина пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Дигоксин. Варениклин не изменял равновесную фармакокинетику дигоксина.

Варфарин. Варениклин не изменял фармакокинетику варфарина и не влиял на протромбиновое время (международное нормализованное отношение). Прекращение курения само по себе может привести к изменениям в фармакокинетики варфарина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Алкоголь. Клинический опыт потенциального взаимодействия варениклина и алкоголя ограничен. После выхода препарата на рынок было получено сообщение об усилении токсического влияния алкоголя на пациентов, применявших варениклин. Причинной взаимосвязи между этими явлениями и приемом варениклина не установлено.

Применение с другими лекарственными средствами для прекращения курения

Бупропион. Варениклин не изменял равновесную фармакокинетику бупропиона.

Никотинзаместительная терапия (НЗТ): когда пациенты в течение 12 дней одновременно принимали варениклин и НЗТ трансдермально, отмечено статистически значимое снижение среднего показателя систолического АД (в среднем на 2,6 мм рт. ст.), которое измеряли в последний день исследования. В ходе этого исследования случаи тошноты, головной боли, рвоты, головокружения, диспепсии и повышенной утомляемости отмечались чаще при комбинированной терапии, чем при монотерапии НЗТ.

Безопасность и эффективность применения варениклина в составе комбинированной терапии с другими лекарственными средствами для избавления от никотиновой зависимости не исследовали.

Передозировка

в клинических исследованиях не было сообщений о случаях передозировки.

В случае передозировки следует провести обычные мероприятия симптоматической терапии.

Было показано, что варениклин выводится с помощью диализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), однако отсутствует опыта применения диализа после передозировки.

Условия хранения

в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C.

Дата добавления: 14.12.2021 г.
© Компендиум 2021

Диагнозы, при которых применяют Чемпикс

Другие нарушения всасывания в кишечнике МКБ K90.8
Специализированное мобильное приложение
для поиска информации о лекарственных препаратах
Наведите камеру на QR-код, чтобы скачать
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko