ТАЙВЕРБ™ (TYVERB)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг блистер, № 70, 84
Лапатиниб
250 мг
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, повидон к-30, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, opadry желтый ys-1-12524-a.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг флакон, № 70, 84
A По рецепту

ДИАГНОЗЫ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Лапатиниб — новый препарат группы ингибиторов тирозинкиназы со специфическим механизмом действия. Это сильный, селективный обратимый ингибитор внеклеточного домена рецепторов эпидермального фактора роста человека обоих типов: типа 1 (HER1 или ErbB1) и типа 2 (HER2 или ErbB2) с медленной диссоциацией (период полудиссоциации ≥300 мин). Такая диссоциация более медленная, чем у других изученных ингибиторов 4-анилинквинозолиновых рецепторов. Лапатиниб тормозит рост опухолевых клеток, управляемых ErbB in vitro и в разных моделях на животных.

Дополнительно к этому действию продемонстрирован аддитивный эффект в исследованиях in vitro при применении лапатиниба в сочетании с флуороурацилом (активный метаболит капецитабина) на 4 линиях опухолевых клеток.

Способность лапатиниба тормозить рост изучена на линиях клеток, обработанных трастузумабом. In vitro лапатиниб сохранял значительную активность на линиях опухолевых клеток молочной железы в средах, содержащих трастузумаб. Эти данные дают возможность предположить отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами ErbB2.

Гормон-рецепторчувствительные клетки рака молочной железы (эстроген- и прогестерон-рецепторчувствительные) с коэкспрессией ErbB2 имеют тенденцию становиться резистентными к стандартной эндокринной терапии. В гормончувствительных клетках рака молочной железы с первично низкой экспрессией ErbB2 или ErbB1 усиливается влияние этих рецепторов, тогда как опухоль становится резистентной к эндокринной терапии.

ErbB2 или ErbB1 ингибиторы тирозинкиназы могут улучшать клиническую эффективность при одновременном применении с эндокринной терапией.

Фармакокинетика. Абсорбция. После перорального применения лапатиниб всасывается неполностью и вариабельно. Коэффициент вариабельности AUC составляет около 50–100%. В плазме крови появляется в среднем через 15 мин (диапазон 0–1,5 ч). Cmax в плазме крови достигается через 4 ч после приема. Cmax в плазме крови в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57–3,77) мкг/мл, AUC — 36,2 (23,4–56) мкг·ч/мл.

Системная экспозиция лапатиниба возрастает при применении во время еды: AUC увеличивается в 3 и 4 раза, Cmax в плазме крови — приблизительно в 2,5 и 3 раза при приеме препарата одновременно с пищей с низким (ниже 5%) или высоким (более 50%) содержанием жиров соответственно.

Распределение. Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (>99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и гликопротеина P (ABCB1). Также in vitro лапатиниб ингибировал эффект данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов, влияние на фармакокинетику других препаратов, а также на их фармакологическую активность неизвестно.

Метаболизм. Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, в основном с помощью CYP 3A4 и CYP 3A5, в меньшей степени с помощью CYP 2С19 и CYP 2С8 с образованием различных окисленных метаболитов, количество каждого из которых не превышает 14% дозы, экскретируемой с калом, или 10% концентрации лапатиниба в плазме крови.

Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP 3A и CYP 2С8 in vitro. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP 1A2, CYP 2С9, CYP 2С19 и CYP 2D6.

У здоровых добровольцев при применении кетоконазола (ингибитор CYP 3A4) в дозе 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 7 дней системное распределение лапатиниба возрастало приблизительно в 3,6 раза, Т½ — в 1,7 раза.

У здоровых добровольцев при применении карбамазепина (индуктор CYP 3A4) в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 17 дней системное распределение лапатиниба снижалось приблизительно на 72%.

Выведение. Т½ увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6–7 сут применения, Т½ из равновесного состояния составляет 24 ч. Выводится главным образом через кишечник — в среднем 27% в неизмененном виде, <2% принятой дозы выделяется почками в неизмененном виде или в виде метаболитов.

Специальные группы пациентов

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренном (n=8) и тяжелом (n=4) нарушении функции печени по сравнению с 8 здоровыми добровольцами. Системная экспозиция (AUC) лапатиниба после однократного приема дозы 100 мг увеличивалась на 56 и 85% при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности соответственно. Применять лапатиниб при нарушении функции печени следует с осторожностью в связи с повышенной экспозицией препарата. Для лечения пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью следует снизить дозу препарата. Пациентам, у которых печеночная недостаточность развилась во время лечения Тайвербом, применение препарата следует прекратить и не возобновлять (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Почечная недостаточность. Фармакокинетика лапатиниба при почечной недостаточности или при проведении гемодиализа не изучалась. Однако маловероятно, что почечная недостаточность влияет на фармакокинетику лапатиниба, исходя из того, что <2% принятой дозы (в виде неизмененного лапатиниба и его метаболитов) выделяется почками.

ПОКАЗАНИЯ

распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2 (HER2), в составе комбинированной терапии с капецитабином, у больных, у которых отмечено прогрессирование на предыдущей терапии трастузумабом в связи с метастатической болезнью.

Распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2 (HER2), в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы для женщин в постменопаузальный период, которым назначена эндокринная терапия.

ПРИМЕНЕНИЕ

курс лечения назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Перед началом лечения определяют фракцию выброса левого желудочка, чтобы убедиться, что ее исходный уровень находится в пределах установленных норм (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Контроль уровня фракции выброса левого желудочка осуществляют во время лечения Тайвербом во избежание его снижения ниже допустимой нормы.

Тайверб принимают за 1 ч до или через 1 ч после еды (см. Фармакокинетика).

Пропущенные дозы препарата не следует принимать дополнительно, следующий прием препарата продолжают согласно графику приема (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).

При сочетанном применении с другими препаратами следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов.

Тайверб в комбинации с капецитабином. Рекомендуемая доза Тайверба для взрослых составляет 1250 мг (5 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.

Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м2 поверхности тела в сутки в 2 приема (каждые 12 ч) ежедневно с 1-го по 14-й день 21-дневного курса лечения. Капецитабин рекомендуется принимать во время или на протяжении 30 мин после приема пищи.

Тайверб в комбинации с ингибитором ароматазы. Рекомендуемая доза Тайверба для взрослых составляет 1500 мг (6 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.

Рекомендуемая доза ингибитора ароматазы летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При применении Тайверба с альтернативным ингибитором ароматазы следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этого препарата.

Прекращение приема или снижение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лечение Тайвербом прекращают в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до ІІІ степени и выше (по классификации Национального института рака) или если фракция выброса снизилась ниже уровня допустимой нормы. Возобновить лечение Тайвербом можно не ранее чем через 2 нед в сниженной дозе (1000 мг/сут при применении с капецитабином или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы) и только если фракция выброса левого желудочка находится в пределах нормы и нет симптомов снижения фракции выброса левого желудочка. По имеющимся данным, большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка развивается в первые 12 нед лечения, данные об отдаленных последствиях ограничены.

Интерстициальные заболевания легких/пневмониты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Лечение Тайвербом прекращают в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального воспаления легких/пневмонита ІІІ степени и выше (по классификации побочных реакций Национального института рака).

Диарея (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Лечение Тайвербом следует прервать при появлении диареи III степени или диареи I или II степени (по классификации побочных реакций Национального института рака) с признаками осложнения (от умеренных до тяжелых спазмов кишечника, тошноты или рвоты выше или соответствующих II степени тяжести (по классификации побочных реакций Национального института рака), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытое кровотечение или дегидратация). Возобновить лечение Тайвербом можно в сниженной дозе (1000 мг/сут при применении с капецитабином или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы), когда диарея уменьшится до степени I или меньше. Лечение Тайвербом следует прекратить навсегда, если у больного возникла диарея IV степени (по классификации побочных реакций Национального института рака).

Другие проявления токсичности препарата. Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, если уровень токсических проявлений выше или равен II степени по классификации побочных эффектов Национального института рака. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 1250 мг/сут при использовании с капецитабином или 1500 мг/сут при использовании с ингибитором ароматазы, если уровень токсичных проявлений снизится до І степени и ниже. В случае повторного возникновения токсичных проявлений доза Тайверба может быть снижена до 1000 мг/сут при использовании с капецитабином или 1250 мг/сут при использовании с ингибитором ароматазы.

Почечная недостаточность. Изменять дозу Тайверба пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку отсутствует опыт применения препарата в этой группе пациентов.

Печеночная недостаточность. Лапатиниб метаболизируется в печени. Печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени ассоциируется с 56 и 85% повышением системного влияния лапатиниба соответственно, поэтому применять Тайверб при нарушении функции печени следует с осторожностью из-за увеличения выраженности действия препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика: специальные группы пациентов). При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) дозу Тайверба снижают. Полагают, что снижение дозы с 1250 до 750 мг/сут или с 1500 до 1000 мг/сут при тяжелой почечной недостаточности может приблизить AUC к нормальным величинам. Однако клинические данные в отношении такой коррекции дозы при тяжелой печеночной недостаточности отсутствуют (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика: специальные группы пациентов).

Пациенты пожилого возраста. Различий в эффективности, переносимости и безопасности применения препарата в зависимости от возраста не выявлено.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

гиперчувствительность к любому компоненту препарата. В случае применения препарата в комбинации с капецитабином следует учитывать противопоказания к применению капецитабина.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

безопасность применения Тайверба изучали как при монотерапии, так и при сочетанном применении с другими химиотерапевтическими препаратами.

Применяется такая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); редко (≥1/10 000–<1/1000); очень редко (<1/10 000).

Монотерапия Тайвербом

Метаболические нарушения: очень часто — анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — снижение фракции выброса левого желудочка (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Снижение фракции выброса левого желудочка отмечали приблизительно у 1% пациентов и у >90% было асимптоматическим. Состояние улучшалось или восстанавливалось в >70% случаев после прекращения лечения Тайвербом. Симптоматическое снижение фракции выброса отмечали у 0,3% пациентов, проявлявшееся диспноэ, сердечной недостаточностью, ощущением сердцебиения.

Небольшое удлинение интервала Q–T, зависимое от концентрации препарата, отмечали в открытом неконтролируемом исследовании I фазы, поэтому влияние препарата на интервал Q–T исключить нельзя.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — интерстициальные заболевания легких/пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея1, которая может быть причиной дегидратации (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), тошнота, рвота.

Большинство случаев диареи были I или II степени тяжести.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — гипербилирубинемия, гепатотоксичность.

Повышение уровня билирубина может быть связано с торможением лапатинибом печеночного захвата через органический транспортный анионный протеин 1В1 (organic anion transporter protein 1B1 — OATP1B1) или торможением экскреции билирубина в желчь через P-гликопротеин (P-glicoprotein) или белок резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein — BCRP).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь1 (включая акне) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

1Диарея и сыпь были минимальной тяжести и не требовали отмены препарата. Лечение диареи быстро приводило к ее купированию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Сыпь в большинстве случаев имела транзиторный характер.

Часто — поражение ногтей, включая паронихии.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Общие нарушения: очень часто — слабость.

Тайверб в комбинации с капецитабином. Следующие дополнительные побочные реакции отмечали при сочетанном применении Тайверба с капецитабином с частотой >5% по сравнению с монотерапией капецитабином.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диспепсия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сухость кожи.

Дополнительно отмечали следующие побочные реакции при сочетанном применении Тайверба с капецитабином, но с одинаковой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит, запор, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия, зуд.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — воспаление слизистой оболочки (мукозит).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в спине и конечностях.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Психические нарушения: очень часто — бессонница.

Тайверб в комбинации с летрозолом. Следующие дополнительные побочные реакции отмечали при сочетанном применении Тайверба с летрозолом с частотой >5% по сравнению с монотерапией летрозолом.

Сосудистые нарушения: очень часто — ощущение приливов.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — носовые кровотечения, кашель, диспноэ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция, сухость кожи.

Костно-мышечная система и соединительная ткань: очень часто — боль в спине и конечностях, артралгия.

Общие нарушения и в месте введения: очень часто — астения.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

при применении Тайверба сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применять Тайверб при нарушении функции левого желудочка следует с осторожностью. До начала лечения Тайвербом определяют уровень фракции выброса левого желудочка у всех больных для того, чтобы его начальный уровень у каждого пациента был в пределах установленной нормы. Во время лечения Тайвербом контролируют фракцию выброса левого желудочка во избежание снижения ее ниже допустимой нормы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Специальных исследований по оценке потенциальной возможности лапатиниба удлинять интервал Q–T не проводилось. Небольшое удлинение интервала Q–T, зависящее от концентрации препарата, отмечали в открытом неконтролируемом исследовании дозозависимости лапатиниба у пациентов с распространенным раком, поэтому влияние препарата на Q–T-интервал исключить нельзя. Таким образом применять Тайверб у пациентов, у которых возможно удлинение интервала Q–T (при таких состояниях, как гипокалиемия, гипомагниемия, врожденное удлинение интервала Q–T или сочетанное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал Q–T), следует с осторожностью. Гипокалиемию или гипомагниемию следует скорректировать перед лечением Тайвербом. Перед началом лечения и во время лечения Тайвербом следует выполнить ЭКГ-обследование с измерением интервала Q–T.

Применение Тайверба ассоциируется с развитием легочной токсичности, включая интерстициальные заболевания легких и пневмониты (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Состояние больных следует контролировать для выявления симптомов легочной токсичности (одышка, кашель, лихорадка) и прекращать лечение пациентов, у которых развились симптомы III степени и выше (по классификации побочных реакций Национального института рака). Легочная токсичность может достигать тяжелого уровня и вызывать дыхательную недостаточность. Сообщалось о летальных случаях, хотя причины этих случаев остались невыясненными.

По данным клинических исследований (<1% пациентов) и пострегистрационного применения, отмечали явления гепатотоксичности (АлАТ или АсАТ в 3 раза выше верхней границы нормальных показателей или общий билирубин — в 1,5 раза выше верхней границы нормы). Явления гепатотоксичности могут быть тяжелыми, сообщалось о летальных случаях, но связь их с приемом Тайверба точно не установлена. Возникать гепатотоксичность может от нескольких дней после начала лечения до нескольких месяцев. Функцию печени (уровень трансаминаз, билирубина и ЩФ) следует проверять перед началом лечения, каждые 4–6 нед во время лечения и в соответствии с клиническим состоянием. Если изменения функции печени являются тяжелыми, лечение Тайвербом следует прекратить и не возобновлять (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациенты, которые являются носителями HLA-аллели DQA1*02:01 и DRB1*07:01, подвержены повышенному риску лапатинибассоциированной гепатотоксичности. В большом рандомизированном клиническом исследовании монотерапии Тайвербом (1194 пациента) общий риск тяжелого печеночного поражения (АлАТ в 5 раз выше нормы, III степень тяжести по классификации побочных реакций Национального института рака) составил 2% (1:50), риск у носителей DQA1*02:01 и DRB1*07:01 аллеля — 8% (1:12), у пациентов, не имевших этой аллели, — 0,5% (1:200). Носительство HLA-аллелей риска — общее явление (15–25%) в среде европейцев, азиатов, африканцев и латиноамериканцев, но ниже (1%) у японцев.

С осторожностью следует применять препарат для лечения больных с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

В случае применения Тайверба для лечения больных с уже существующей тяжелой печеночной недостаточностью следует снижать дозу препарата. При развитии явлений гепатотоксичности во время лечения Тайвербом применение препарата следует прекратить и не возобновлять (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика). Тайверб с осторожностью применяют у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

При применении Тайверба сообщалось о развитии диареи, включая тяжелые случаи (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Диарея обычно возникает рано при лечении Тайвербом, почти у половины больных с диареей она развивается впервые в течение 6 дней. Это обычно длится 4–5 дней. Тайвербассоциированная диарея обычно невысокой степени тяжести. Тяжелая диарея III и IV степени тяжести по классификации побочных реакций Национального института рака возникала у <10 и <1% пациентов соответственно. Раннее выявление и вмешательство критически важно для оптимального лечения диареи. В начале лечения характер стула пациента и любые другие симптомы (лихорадка, спазмирующая боль, тошнота, рвота, головокружение и жажда) следует выявить, чтобы иметь возможность наблюдать за их изменениями во время лечения и идентифицировать пациентов с повышенным риском развития диареи. Пациентов следует предупредить, что необходимо немедленно сообщать о любых изменениях в характере стула. Рекомендуется начинать быстрое лечение диареи с применением противодиарейных препаратов, таких как лоперамид, после первого неоформленного стула. При тяжелом течении заболевания может потребоваться пероральное или в/в введение электролитов и жидкости, применение антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно если диарея продолжается более 24 ч, есть лихорадка или нейтропения III и IV степени тяжести), прекращение или отмена применения препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Одновременное применение Тайверба с ингибиторами и индукторами СYР 3А4 следует проводить с осторожностью из-за повышения или снижения концентрации лапатиниба соответственно (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Во время лечения Тайвербом следует избегать употребления грейпфрутового сока (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Следует избегать сочетанного применения Тайверба с другими лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для СYР 2С8 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Следует избегать сочетанного применения с веществами, повышающими pH желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Период беременности и кормления грудью. Достаточных и соответственно контролируемых исследований применения Тайверба в период беременности нет. Влияние Тайверба при его применении в период беременности неизвестно. Поэтому препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о применении соответствующих методов контрацепции во время лечения Тайвербом.

Тайверб не оказывал тератогенного действия в исследованиях на животных, но был причиной незначительных отклонений в развитии при применении доз, токсичных для самки.

Неизвестно, проникает ли Тайверб в грудное молоко. Поскольку многие препараты экскретируются в грудное молоко и, принимая во внимание потенциальный риск развития побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуют на время лечения Тайвербом прекратить кормление грудью.

Дети. Безопасность и эффективность применения Тайверба у детей не установлены, поэтому не рекомендуется применять препарат в педиатрической практике.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Клинических исследований по изучению такого влияния не проводили. Фармакологические свойства препарата позволяют предположить отсутствие отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Однако при решении вопроса о способности пациента выполнять работу, которая требует концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, следует обратить внимание на клиническое состояние пациента и характер побочных реакций препарата.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

лапатиниб метаболизируется в основном с помощью CYP 3A4 (см. Фармакокинетика), поэтому ингибиторы или индукторы данных энзимов могут влиять на фармакокинетику лапатиниба.

При сочетанном применении с сильным CYP 3A4-ингибитором кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба (100 мг/сут) увеличивалась примерно в 3,6 раза, а Т½ увеличивался в 1,7 раза. Следует избегать сочетанного применения Тайверба с сильными ингибиторами CYP 3A4 (например ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). При сочетанном применении Тайверба с умеренными ингибиторами CYP 3A4 следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием больного и возможными побочными реакциями.

При сочетанном применении с индуктором CYP 3A4 карбамазепином (100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба уменьшалась примерно на 72%. Следует избегать сочетанного применения Тайверба с известными индукторами CYP 3A4 (рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или трава зверобоя).

Лапатиниба является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, трава зверобоя) этих белков могут изменять экспозицию и/или распределение лапатиниба (см. Фармакокинетика).

Растворимость лапатиниба является рН-зависимой. Следует избегать сочетанного применения с веществами, повышающими pH желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться. Предварительное лечение ингибитором протонного насоса (эзомепразолом) уменьшает экспозицию лапатиниба в среднем на 27% (в пределах 6–49%). Этот эффект снижается по мере увеличения возраста от 40 до 60 лет.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP 3A4 в клинически значимых концентрациях. Сочетанное применение Тайверба с препаратом для перорального применения мидазоламом примерно на 45% увеличивает AUC мидазолама. При применении мидазолама путем в/в введения существенного клинического увеличения AUC мидазолама не отмечено. Следует избегать сочетанного применения лапатиниба с препаратами для перорального применения с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для CYP 3A4, например цизаприд, пимозид или хинидин (см. Фармакокинетика).

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP 2C8 в клинически значимых концентрациях. Следует избегать сочетанного применения лапатиниба с препаратами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для CYP 2C8, например репаглинид (см. Фармакокинетика). Сочетанное применение Тайверба с в/в паклитакселом увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% благодаря ингибированию лапатиниба CYP 2C8 и/или Р-гликопротеинов (Pgp). По данным клинических исследований, такая комбинация увеличивает частоту и тяжесть диареи и нейтропении. Тайверб в комбинации с паклитакселом следует применять с осторожностью. Сочетанное применение Тайверба с в/в доцетакселом существенно не влияет на AUC или Сmax любой из этих активных субстанций. Однако повышается частота доцетаксел-индуцированной нейтропении.

Сочетанное применение Тайверба с иринотеканом (при применении в качестве составляющей режима FOLFIRJ) примерно на 40% увеличивается AUC SN-38, активного метаболита иринотекана. Точный механизм такого взаимодействия неизвестен. Тайверб в комбинации с иринотеканом следует применять с осторожностью, тщательно мониторировать побочные реакции и взвесить необходимость снижения дозы иринотекана.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Сочетанное применение Тайверба с пероральным дигоксином примерно на 80% увеличивает AUC дигоксина. Следует с осторожностью применять Тайверб с препаратами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для транспортных белков Pgp.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение этих эффектов не изучалось, однако нельзя исключить, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например топотекана) и ОАТР1В1 (например розувастина) (см. Фармакокинетика).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом существенно не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов или метаболитов капецитабина. Биодоступность лапатиниба увеличивается до 4 раз при сочетанном применении с пищей в зависимости от содержания в ней жиров. Более того, в зависимости от типа пищи биодоступность лапатиниба примерно в 2–3 раза выше, если препарат принимается через 1 ч после приема пищи, по сравнению с таковой при приеме препарата за 1 ч до первого приема пищи в день (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика). Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP 3A4 в стенке кишечника и повышать биодоступность лапатиниба, поэтому следует избегать его употребления при лечении Тайвербом.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

специфического антидота ингибирования EGFR (ErbB1) и/или ЕrbВ2 фосфорилирования тирозина нет. Максимальная суточная доза, которую применяли в исследованиях, составляла 1800 мг.

Повышение частоты приема Тайверба может приводить к повышению концентрации препарата в плазме крови, поэтому нельзя дополнительно принимать пропущенные дозы, а следующую дозу принимают согласно обычному графику (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Симптомы и признаки. При лечении пациентов Тайвербом были сообщения о случаях бессимптомной передозировки или сопровождающейся появлением симптомов. Симптомы включали известные побочные действия, сопряженные с применением препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В некоторых случаях возникали поражения волосистой части кожи головы, синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ) и/или воспалением слизистых оболочек.

Лечение. Почечная экскреция не является существенным путем выведения Тайверба, а препарат имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ не может быть эффективным методом элиминации Тайверба. Применяется симптоматическая терапия согласно клиническому состоянию или национальным рекомендациям по лечению отравлений.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 30 °C.

GNRL/11/UA/27.09.2013/7916

Дата добавления: 28.08.2019 г. Версия для печати

Developed by Maxim Levchenko