ВАЛЬЦИТ® (VALCYTE)

Состав и форма выпуска

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 450 мг бутылка, № 60Цены в аптеках
Вальганцикловир
450 мг
№ UA/14688/01/01 от 09.10.2015 до 09.10.2020
A По рецепту

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Валганцикловир представляет собой L–валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир — синтетический аналог 2’–дезоксигуанозина, который угнетает размножение вирусов герпес–группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типа 1 и типа 2 (Herpes simplex), вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна–Барра, вирус ветряной оспы (Varicella zoster) и вирус гепатита В.

В ЦМВ–инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 ч и 6–24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках. Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК путем конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы и путем включения ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Противовирусная IC50 в отношении ЦМВ, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,14 мкМ (0,04 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект препарата был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных с исходных 46% (32/69) до 7% (4/55) через 4 нед лечения Вальцитом.

Эффективность

Частота ЦМВ заболевания в течение первых 6 мес после трансплантации составила 12.1% у пациентов, применявших Вальцит в дозе 900 мг/сут и 15.2% — у больных, получавших перорально ганцикловир в дозе 1 г 3 раза/сут с 10 по 100-й день после трансплантации. Частота острого отторжения в первые 6 мес была 29.7% у пациентов в группе валганцкловира и 36% — в группе ганцикловира.

Вирусная резистентность

При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру, что обусловлено селекцией мутаций либо в гене вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо в гене вирусной полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот. Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 мес лечения валганцикловиром соответственно в 2%, 7%, 14% и 18% лейкоцитов выявляются мутации UL97. Фенотипической резистентности не было, однако анализ был проведен на очень небольшом числе культур ЦМВ.

Фармакокинетика. Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ– и ЦМВ–сероположительных пациентов и у больных СПИД и ЦМВ ретинитом и после трансплантации органов.

Биодоступность и функция почек обуславливают экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Всасывание

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывающимся в ЖКТ, стенке кишечника и в печени быстро превращающаясь в ганцикловир. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%. Системные концентрации валганцикловира невысокие и держатся недолго. AUC и Сmax составляют соответственно примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира.

Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после приема пищи. Если валганцикловир назначают во время приема пищи в рекомендованной дозе 900 мг, возрастает как средняя AUC, так и средняя Сmax (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, Вальцит рекомендуется принимать во время приема пищи.

Распределение

Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание Вальцита с белками плазмы крови не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляет 1–2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после в/в введения составлял 0.680±0.161 л/кг.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов найдено не было. После однократного приема внутрь 1000 мг радиоактивно меченного ганцикловира ни один из метаболитов не составлял более 1–2% радиоактивности, обнаруживаемой в кале или моче.

Выведение

Основным путем выведения Вальцита, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81.5±22% системного клиренса ганцикловира.

Фармакокинетика в особых популяциях

Больные с почечной недостаточностью. Ухудшение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением периодом полувыведения терминальной фазы. Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

Больные, которые находятся на гемодиализе. Больным, находящимся на гемодиализе (КК менее 10 мл/мин), не рекомендуется назначать Вальцит. Это обусловлено тем, что таким пациентам требуется индивидуальная доза Вальцита менее 450 мг.

Больные с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику валганцикловира изучали у больных со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира, равнялась примерно 60%, что совпадает с показателем в других категориях пациентов. AUC ганцикловира была сопоставима с таковой после в/в введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим трансплантацию печени.

Показания ВАЛЬЦИТ

цитомегаловирусный ретинит у больных СПИД. Профилактика цитомегаловирусной инфекции у пациентов после трансплантации органов.

Применение ВАЛЬЦИТ

во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию.

Стандартный режим дозирования

Вальцит следует принимать внутрь во время приема пищи. Препарат быстро и в большой степени превращается в ганцикловир. Биодоступность ганцикловира из Вальцита в 10 раз выше, чем из капсул ганцикловира, поэтому необходимо строго придерживаться описанного ниже режима дозирования Вальцита.

Индукционная терапия

У больных с активным цитомегаловирусным ретинитом рекомендованная доза Вальцита составляет 900 мг (2 таб по 450 мг) 2 раза/сут в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности.

Поддерживающая терапия

После индукционной терапии или у больных с неактивным цитомегаловирусным ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таб по 450 мг) 1 раз/сут. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить.

Профилактики цитомегаловирусной инфекции после трансплантации органов. Рекомендуемая доза составляет 900 мг (2 таб по 450 мг) 1 раз/сут с 10–го дня по 100–е сутки после трансплантации.

Особые указания относительно дозирования.

У пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать уровень креатинина в плазме крови и КК. Коррекцию дозы проводят в зависимости от КК, как показано в таблице ниже.

КК рассчитывается в зависимости от содержания креатинина плазмы крови по следующей формуле:

(140 – возраст [годы]) x масса тела [кг]

для мужчин = ———————————————————————————

72 х 0,011 x креатинин плазмы крови [мкмоль/л]

для женщин = 0.85 × показатель для мужчин.

Клиренс

креатинина (мл/мин)

Доза для

индукционной

терапии

Доза для

поддерживающей

терапии

( профилактики)

≥ 60 900 мг 2 раза в сутки 900 мг 1 раз в сутки
40-59 450 мг 2 раза в сутки 450 мг 1 раз в сутки
25-39 450 мг 1 раз в сутки 450 мг каждые 2 дня
10-24 450 мг каждые 2 дня 450 мг 2 раза в неделю

Пациентам, находящимся на гемодиализе (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), не рекомендуется назначать Вальцит.

У пациентов с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией, панцитопенией, угнетением костного мозга, апластической анемией лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мкл или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток/мкл, а также если уровень гемоглобина ниже 80 г/л.

Противопоказания

повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру и другим компонентам препарата (из–за сходства химического строения Вальцита и ацикловира и валацикловира возможные реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам). Период беременности и кормления грудью, детский возраст.

Побочные эффекты

Данные клинических исследований

Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях Вальцита, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром. Самые частые нежелательные явления, которые встречались при приеме валганцикловира у больных с цитомегаловирусным ретинитом и СПИД: диарея, нейтропения, лихорадка, кандидоз полости рта, головная боль и слабость.

Наиболее частые нежелательные эффекты вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата у пациентов после трансплантации органов: диарея, тремор, отторжение трансплантата, тошнота, головная боль, отеки нижних конечностей, запор, бессонница, боли в спине, АГ, рвота. Большинство из них были слабо или умеренно выражены. Наиболее частыми побочными эффектами вне зависимости от серьезности, но связанными с приемом препарата (вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов были: лейкопения, диарея, тошнота, нейтропения.

Побочные эффекты, которые встречались у больных после трансплантации с частотой 2% и не были отмечены в группе больных с цитомегаловирусным ретинитом: АГ, гиперкреатининемия, гиперкалиемия, нарушение функции печени.

Побочные эффекты, выявленные более чем у 5% пациентов с цитомегаловирусным ретинитом и после трансплантации органов.

Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, боли в животе, запор, боли в верхней половине живота, диспепсия, увеличение живота, асцит, нарушение функции печени.

Общие нарушения: лихорадка, слабость, отеки нижних конечностей, периферические отеки, слабость, снижение веса, снижение аппетита, анорексия, кахексия, дегидратация, реакция отторжения трансплантата.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Инфекционные осложнения: кандидоз полости рта, фарингит, назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, пневмоцистная пневмония, инфекции мочевых путей.

Со стороны ЦНС: головная боль, бессонница, периферическая невропатия, парестезии, тремор, головокружение, депрессия.

Со стороны кожи: дерматит, повышенное потоотделение (ночью), зуд, акне.

Со стороны дыхательной системы: одышка, продуктивный кашель, выделения из носа, плевральный выпот.

Со стороны органа зрения: отслойка сетчатки, нечеткое зрение.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в спине, артралгии, боли в конечностях, судороги в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, дизурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: АГ, артериальная гипотензия.

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гипокальциемия.

Нарушения после хирургических вмешательств: в послеоперационном периоде возможны осложнения, боли после операции, инфекционные осложнения послеоперационной раны, усиление дренажа раны, плохое заживление раны.

Нежелательные явления, связанные с приемом Вальцита, встречающиеся с частотой менее 5%, не упомянутые выше

Со стороны системы кроветворения: панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия. Тяжелая нейтропения (менее 500 клеток/мкл) встречалась чаще у пациентов при терапии цитомегаловирусного ретинита (16%), чем при назначении у больных после пересадки органов (5%).

Со стороны мочевыделительной системы: снижение клиренса креатинина, гиперкреатининемия. Повышение уровня креатинина отмечалось чаще у пациентов после трансплантации органов по сравнению с больными с цитомегаловирусным ретинита. Нарушение функции почек — характерное осложнение у пациентов после трансплантации.

Со стороны свертывающей системы крови: угрожающие жизни кровотечения, возможно связаны с развитием тромбоцитопении.

Со стороны ЦНС: судороги, психические отклонения, галлюцинации, спутанность, ажитация.

Прочие: повышенная чувствительность к валганцикловиру.

Опыт применения ганцикловира

Поскольку Вальцит быстро превращается в ганцикловир, ниже приводятся нежелательные явления, описанные при лечении ганцикловиром и не упоминавшиеся выше.

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно–кишечные расстройства, желудочно–кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.

Общие нарушения: бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, дрожь, сепсис.

Со стороны кожи: алопеция, эксфолиативный дерматит, реакции фотосенсибилизации, сухость кожи, потливость, крапивница.

Со стороны ЦНС: астения, мигрень, кошмарные сновидения, амнезия, тревога, атаксия, кома, эмоциональные расстройства, гиперкинезы, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта.

Со стороны костно–мышечной системы: артралгия, миалгия, миастенический синдром.

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, импотенция, частое мочеиспускание.

Лабораторные показатели: повышение активности ЩФ, КФК, ЛДГ в крови, снижение уровня глюкозы в крови, гипопротеинемия.

Со стороны органов чувств: амблиопия, слепота, кровоизлияния в глаз, боль в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, несистемное головокружение, изменения в стекловидном теле, боли в ухе.

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфоаденопатия, спленомегалия, кровотечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии в т.ч. желудочковые, тромбофлебит глубоких вен, флебит, тахикардия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: застойные явления в придаточных пазухах носа.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.

Опыт послерегистрацинного применение.

Опыт применения ганцикловира: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.

Особые указания

В экспериментах на животных выявлено мутагенное, тератогенное, сперматоцидное и канцерогенное действие ганцикловира. Вальцит следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак. Кроме того, вероятно, что Вальцит может временно или навсегда подавить сперматогенез.

У больных, получающих Вальцит и ганцикловир, отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мкл, или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток/мкл, а также если уровень гемоглобина ниже 80 г/л.

Биодоступность ганцикловира из Вальцита в 10 раз превышает таковую из капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на Вальцит в соотношении 1:1. Больных, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток Вальцита, чем рекомендовано.

В ходе лечения рекомендуется регулярно определять развернутую формулу крови с тромбоцитами. Пациентам с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией или тромбоцитопепией рекомендуется назначать гемопоэтические ростовые факторы и/или прерывать прием препарата.

Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы с учетом уровня клиренса креатинина.

Применение в период беременности и кормления грудью.

Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из–за быстрого и полного превращения препарата в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных.

Во время лечения следует рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения Вальцитом и не менее 90 дней после его окончания.

Безопасность Вальцита в период беременности не установлена. Во время беременности назначения Вальцита следует избегать, если только потенциальный положительный эффект для матери оправдывает возможный риск для плода.

Пери– и постнатальное развитие при использовании валганцикловира и ганцикловира не изучалось, но нельзя исключить возможность выведения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Следовательно необходимо принять решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания.

Дети. Не рекомендуется назначать препарат детям. Фармакокинетические характеристики, безопасность и эффективность препарата в этой популяции не установлена.

Влияние на способность управления автотранспортом и другими механизмами.

Судороги, седативные эффекты, головокружение, атаксия или спутанность сознания, которые описаны при лечении Вальцитом и ганцикловиром, могут нарушить способность к выполнению заданий, требующих определенного уровня бодрствования, включая вождение автомобиля и работу с машинами и механизмами.

Взаимодействия

на модели in situ кишечной проницаемости у крыс взаимодействия валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и микофенолата мофетилом не обнаружено.

Вальцит превращается в ганцикловир, поэтому взаимодействия, характерные для ганцикловира, могут ожидаться и при использовании Вальцита.

Связывание ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1–2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, ожидать не следует.

Имипенем/циластатин. У больных, получавших одновременно ганцикловир и имипенем/циластатин, отмечались судороги. Совместного назначения этих препаратов следует избегать, если только потенциальные преимущества не превышают возможный риск.

Пробенецид. Одновременный пероральный прием пробенецида может примерно на 20% уменьшать почечный клиренс ганцикловира и статистически достоверно (40%) увеличивать его AUC. Это объясняется механизмом взаимодействия — конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Больных, одновременно принимающих пробенецид и Вальцит, необходимо наблюдать на предмет токсичности ганцикловира.

Зидовудин. При назначении одновременно с пероральным ганцикловиром AUC зидовудина может немного, но статистически достоверно возрастать (17%); кроме того, отмечается тенденция, хотя статистически недостоверная, к снижению концентраций ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в полных дозах.

Диданозин. Обнаружено, что концентрации диданозина в плазме крови при одновременном как в/в, так и пероральном применении ганцикловира стойко повышаются. При приеме ганцикловира внутрь в дозе 3 и 6 г/сут AUC диданозина возрастала на 84-124%, а при в/в введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение нельзя объяснить конкуренцией за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности, либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.

Мофетил микофенолат. С учетом результатов исследования по однократному введению рекомендованной дозы в/в ганцикловира и пероральному приему мофетила микофенолата, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику ганцикловира и мофетила микофенолата, можно ожидать, что одновременное назначение этих препаратов, конкурирующих в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты не ожидается, корректировать дозу мофетила микофенолата не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и мофетил микофенолат, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Зальцитабин увеличивает AUC ганцикловира, принятого внутрь, на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не происходит. Клинически значимые изменения фармакокинетики зальцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также отсутствовали, несмотря на небольшое увеличение константы скорости элиминации.

Ставудин. При одновременном приеме ставудина и перорального ганцикловира статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечается.

Триметоприм статистически достоверно (на 16.3%) уменьшает почечный клиренс перорального ганцикловира, принятого внутрь, что сопровождается статистически достоверным снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием периода полувыведения на 15%. Однако клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку AUC0-8 и Cmax при этом не изменяются. Единственным статистически достоверным изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение Cmin. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы не требуется.

Назначение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный эффект или нарушающими функцию почек (например, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, нуклеозидными аналогами и гидроксимочевиной), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск.

Передозировка

у взрослого пациента применение препарата в течение нескольких дней в дозах, не менее чем в 10 раз превышающих рекомендованные для него с учетом поражения почек (снижение клиренса креатинина), развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом. Возможно, что передозировка валганцикловира может проявиться признаками почечной токсичности. Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.

В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата были описаны случаи передозировки в/в вводимого ганцикловира:

гематологическая токсичность — панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения.

гепатотоксичность — гепатит, нарушение функции печени.

нефротоксичность — усиление гематурии у больного с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина.

гастроинтестинальная токсичность — боли в животе, диарея, рвота.

нейротоксичность — генерализованный тремор, судороги.

Условия хранения

при температуре не выше 30° C.

Дата добавления: 20.05.2020 г.
© Компендиум 2010

Цены на ВАЛЬЦИТ в городах Украины

Киев 23552 грн./уп.

«АЛИСА. ЛИНИЯ ЖИЗНИ» Киев, ул. Питерская, 2, тел.: +38044242354223,552.00 грн./уп.

На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko