Бикулид таблетки, покрытые оболочкой 50 мг блистер №30
действующее вещество: бикалутамид;
1 таблетка содержит бикалутамида 50 мг;
вспомогательные вещества: повидон, натрия лаурилсульфат, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;
оболочка таблетки: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), полидекстроза, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль.
Таблетки, покрытые оболочкой.
Основные физико-химические свойства: покрытые оболочкой круглые таблетки белого цвета с оттиском «BIC» над «50» с одной стороны и с оттиском логотипа «Р» или гладкие — с другой.
Антиандрогенные средства. Код АТС L02B B03.
Фармакодинамика.
Бикулид является нестероидным антиандрогеном, не оказывает другого воздействия на эндокринную систему. Препарат связывается с андрогенными рецепторами, не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя андрогенные стимулы. В результате такого угнетения наблюдается регрессия опухоли предстательной железы. При отмене Бикулида у определенной части пациентов может возникнуть синдром отмены.
Бикулид является рацемической смесью с антиандрогенною активностью, представленный почти исключительно (R)-энантиомер.
Фармакокинетика.
Абсорбция и распределение
Бикулид хорошо всасывается после приема внутрь. Нет доказательств клинически значимого эффекта приема пищи на биодоступность препарата.
(S)-энантиомер очень быстро выводится по сравнению с (R)-энантиомером; период полувыведения последнего из плазмы крови составляет около 1 неделю.
При ежедневном назначении Бикулида (R)-энантиомер вследствие его длительного периода полувыведения кумулируется в плазме крови в 10-кратной концентрации.
Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне около 9 мкг/мл наблюдается при назначении суточной дозы 50 мг Бикулида. В стабильной фазе на долю преимущественно активного (R)-энантиомера приходится 99% общего количества циркулирующих энантиомеров.
Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, поражения почек или легкого и умеренного поражения печени. Существуют доказательства, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени (R)-энантиомер медленнее выводится из плазмы крови.
Бикулид имеет высокую степень связывания с белками (рацемат — 96% (R)-энантиомер -> 99%) и интенсивно метаболизируется (путем окисления и глюкуронизации), его метаболиты в равной степени выделяются с мочой и желчью.
В ходе клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших Бикулид в дозе 150 мг составила 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально попадает в организм женщины-партнера во время полового акта, низкое и может составлять около 0,3 мкг/мл. Этот уровень ниже того, который у лабораторных животных приводит к изменению потомства.
Рак предстательной железы (поздние стадии) в сочетании с терапией аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона или хирургической кастрацией.
Бикулид противопоказан женщинам и детям.
Бикулид не следует назначать пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности к действующему веществу или любым вспомогательным веществам, входящих в состав препарата.
Противопоказано одновременное применение Бикулида с терфенадином, астемизолом или цизапридом.
Не существует доказательств фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия Бикулида и аналогов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона.
Исследования in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP 3A4 и проявляет меньший ингибиторный эффект на активность CYP 2С9, 2С19 и 2D6.
Хотя клинические исследования, в ходе которых применяли антипирин как маркер активности цитохрома Р450 (CYP), не свидетельствуют о потенциальном взаимодействии с Бикулидом, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась до 80% после одновременного его назначения в течение 28 дней с Бикулидом. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь важное значение. Соответственно, одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано. Также Бикулид следует с осторожностью применять с такими соединениями как циклоспорины и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы этих препаратов, особенно если есть признаки усиления влияния препарата или возникают побочные эффекты в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуется проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме крови и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения Бикулидом.
С осторожностью следует назначать Бикулид при применении препаратов, которые могут подавлять окисление препарата (таких как циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации Бикулида в плазме крови, что может привести к усилению побочных эффектов препарата.
Исследования in vitro показали, что Бикулид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из участков его связывания с белками. Поэтому при назначении Бикулида пациентам, которые уже получают кумариновые антикоагулянты, рекомендуется проводить тщательный мониторинг протромбинового времени. В случае необходимости следует корректировать дозу антикоагулянта.
Сочетание андрогеновой блокады с антиандрогеном и аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона и лекарственными средствами, которые также удлиняют интервал QTc, может вызвать пируэт тахикардию, вероятность возникновения которой следует иметь в виду при назначении бикалутамида в сочетании с рядом препаратов, потенциально способных к удлинению интервала QTc. Перечень таких препаратов, далеко не является исчерпывающим, приводится ниже. Это антиаритмические средства класса IA, такие как хинидин, дизопирамид; класса III, такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, дронедарон; класса IС, такие как флекаинид, пропафенон; нейролептики, такие как хлорпромазин; антидепрессанты, такие как амитриптилин, нортриптилин; опиоиды, такие как метадон; макролидные антибиотики и их аналоги (эритромицин, кларитромицин, азитромицин) хинолиновые антибиотики (моксифлоксацин); противомалярийные средства, такие как хинин; антимикотики азольного ряда; антагонисты рецептора 5-гидрокситриптамина, такие как ондасетрон; аналоги бета-2 адренорецепторов, такие как сальбутамол.
Лечение препаратом Бикулид следует начинать под непосредственным наблюдением врача.
Регулярная оценка сывороточного содержания специфического антигена простаты (ПСА) помогает оценить ответ пациента на терапию.
Показано, что Бикулид подавляет активность цитохрома Р450 (CYP 3A4), поэтому следует проявлять осторожность при одновременном его применении с препаратами, которые метаболизируются преимущественно CYP 3A4.
Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
Нарушение функционирования печени
Бикулид активно метаболизируется в печени. Некоторые данные дают основание считать, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени выведение препарата замедляется, а это может привести к кумуляции Бикулида. Поэтому Бикулид следует применять с осторожностью пациентам с умеренными или тяжелыми поражениями печени. В редких случаях при приеме бикалутамида отмечали признаки гепатотоксичности, включая случаи печеночной недостаточности, которые приводили к фатальным последствиям. Поэтому в случае выявления признаков серьезной гепатотоксичности терапию бикалутамидом следует прекратить.
Мониторинг и лабораторные исследования: поскольку при применении бикалутамида возможные изменения содержания трансаминаз, что сопровождается желтухой, рекомендуется в процессе лечения периодически осуществлять контроль функций печени. Большинство изменений наблюдаются в течение первых 6 месяцев применения Бикулида. В случае выявления серьезных отклонений следует рассмотреть вопрос о возможной прекращении терапии. В случае прекращения приема бикалутамида показатели содержания трансаминаз обычно возвращаются к норме.
Влияние на эндокринную систему и метаболизм
У мужчин, принимающих агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, наблюдается уменьшение толерантности к глюкозе и/или повышение уровня гликированного гемоглобина (HbAlc). Это может проявиться сахарным диабетом или потерей гликемического контроля у пациентов с уже выявленным диабетом. В связи с этим следует уделить внимание мониторингу уровня глюкозы в крови пациентов, получающих Бикулид в комбинации с агонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, особенно у пациентов с диабетом.
Влияние на кожу
В отдельных редких случаях при приеме бикалутамида возможны реакции фоточувствительности. Поэтому больные, которые лечатся бикалутамидом, должны избегать избыточного прямого воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового излучения. По возможности следует применять средства защиты от воздействия солнечных лучей. В случае тяжелых или длительных реакций фоточувствительности необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию.
Со стороны респираторной системы
Сообщается о нечастых случаях, когда применение бикалутамида приводило к развитию интерстициальной болезни легких (несколько случаев закончились летально). Такие случаи происходили чаще, когда бикалутамид применяли в дозах, превышающих 50 мг. Не следует применять бикалутамид в дозе 150 мг.
В случае ухудшения респираторных симптомов, таких как одышка, кашель, лихорадка, прием бикалутамид следует отменить. В таких случаях необходимо провести надлежащее обследование. Если подтвердится диагноз интерстициальной болезни легких, терапию бикалутамидом нельзя возобновлять, и надо назначить соответствующее лечение по поводу обнаруженного осложнения.
Сердечно-сосудистая система
Бикалутамид показан для применения одновременно или с аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, или хирургической кастрацией. Комбинированная блокада антиандрогеном и аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона или хирургической кастрацией потенциально повышает риск сердечно-сосудистой патологии (сердечные приступы, сердечная недостаточность, внезапная смерть от остановки сердца), а также неблагоприятно влияет на независимые факторы, повышающие риск сердечно-сосудистой патологии (содержание липопротеидов в сыворотке, чувствительность к инсулину, тучность). При назначении бикалутамида врач должен сопоставить пользу от терапии с потенциальным риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Необходимо учесть факторы риска сердечно-сосудистой патологии, а в процессе лечения следует проводить обследование с целью выявления симптомов, свидетельствующих о развитии патологии со стороны сердечно-сосудистой системы.
Мониторинг и лабораторные исследования: поскольку бикалутамид может повышать содержание тестостерона и эстрадиола в плазме крови, возможна задержка жидкости в организме, а потому бикалутамид следует назначать с осторожностью пациентам с болезнями сердца.
Влияние на продолжительность интервала QTc
Бикалутамид показан для применения одновременно или с аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, или хирургической кастрацией. Комбинированная блокада антиандрогеном и аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона или хирургической кастрацией потенциально может вызвать удлинение интервала QT / QTc на ЭКГ. В случае наличия удлинение интервала QT в анамнезе или выявление факторов риска удлинения интервала QT, включая наследственный синдром удлиненного QT, нарушения баланса электролитов, застойную сердечную недостаточность, а также в случае, если больные принимают одновременно лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (препараты класса ІА, такие как хинидин, прокаинамид, или препараты класса III, такие как амиодарон, соталол, дофетилида, ибутилид, или препараты класса ИС, такие как флекаинид, пропафенон), следует оценить соотношение между выгодой и потенциальным риском, учитывая вероятность возникновения пируэтной тахикардии.
Мониторинг и лабораторные исследования: рекомендуется до начала лечения бикалутамидом провести ЭКГ исследования и определить сывороточные уровни калия, кальция и магния. В случае риска нарушения баланса электролитов и удлинение интервала QTc рекомендуется периодически выполнять ЭКГ и определять содержание электролитов.
Костно-мышечный аппарат
Снижение минеральной плотности костей при длительной комбинированной блокаде антиандрогеном и аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона или хирургической кастрацией может привести к повышенному риску развития остеопороза и переломов скелетных костей. Риск переломов скелета увеличивается с продолжительностью комбинированной андрогенной блокады. Необходимо рассмотреть оценку риска и управления остеопорозом в соответствии с клинической практикой и рекомендациями.
У пациентов с существенными факторами риска (хронический алкоголизм и/или курение табака) возможно уменьшение минерального содержания костной ткани и / или костной массы учитывая семейную историю остеопороза или хроническое применение лекарств, которые могут уменьшить костную массу, такие как антиконвульсанты или кортикостероиды, что в сочетании с андрогенной блокадой может стать дополнительным риском. У этих пациентов следует сопоставить соотношение риска и пользы перед началом андрогенной блокады.
Гематология
Анемия является известным физиологическим следствием нарушения содержания тестостерона. Необходимо учесть риск возникновения анемии в соответствии с местной клинической практики и рекомендаций. Необходимо контролировать уровень гемоглобина в крови.
Репродуктивная система
Бикалутамид может влиять на сперматогенез (количество сперматозоидов и подвижность) на основе исследований на животных. Долгосрочные эффекты бикалутамида на мужскую фертильность не изучены. Несмотря на то, что эффект бикалутамида на сперматогенез ни был оценен у людей, пациенты и их партнеры должны придерживаться надлежащей контрацепции во время и в течение не менее 130 дней после терапии бикалутамидом.
Взрослые пациенты мужского пола, включая пациентов пожилого возраста внутрь по 1 таблетке 50 мг 1 раз в сутки. Лечение Бикулидом следует начинать как минимум за 3 дня до начала терапии аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона или одновременно с хирургической кастрацией.
Почечная недостаточность: у пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенное накопление препарата.
Безопасность и эффективность применения бикалутамида (нестероидный антиандроген) у больных детского возраста не установлены. Бикулид противопоказан для применения детям.
Бикулид, как правило, хорошо переносится, и только в редких случаях побочные эффекты требовали прекращения его приема.
Наблюдались такие побочные реакции.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия (включая гипохромную и железодефицитную анемию).
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны метаболизма и питания: уменьшение аппетита.
Психические расстройства: снижение либидо, депрессия, тревожность.
Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, головная боль, парестезия, бессонница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда (сообщение о летальном исходе) 4, сердечная недостатнисть4, удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), гипертония, приливы.
Со стороны средостения, грудной клетки и дыхательной системы: интерстициальная легочная болезнь (есть сообщения о летальных последствиях), одышка, усиление кашля, фарингит, гриппоподобный синдром, бронхит, пневмония, ринит.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, запор, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность, желтуха, повышение активности трансаминаз1, повышение уровня щелочной фосфатазы, печеночная недостатнисть2 (есть сообщения о летальных последствиях).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, гирсутизм/восстановления роста волос, сухость кожи, зуд, сыпь, фотосенсибилизация.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия, никтурия, инфекция мочевыводящих путей, увеличение частоты мочеиспускания, задержка мочи, поражения мочеиспускания, недержание мочи.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия и болезненность молочных желез3, эректильная дисфункция.
Общие нарушения и состояние места введения: астения, периферические отеки, боль в груди, боль (общая), инфекция.
Обследование: увеличение массы тела, потеря веса.
Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, гипергликемия.
Со стороны костно-мышечной системы: боли в спине и области таза, боли в костях, миастения, артрит, патологический перелом.
1 Изменения со стороны печени редко являются тяжелыми и часто проходят или ослабевают при продолжении лечения или после его прекращения.
2 Печеночной недостаточностью изредка отмечалась у пациентов, принимавших Бикулид, однако причинно-следственная связь с препаратом точно не установлена. Следует рассмотреть целесообразность периодического контроля функции печени.
3 Может уменьшиться при сопутствующей кастрации.
4 Наблюдалось во время фармако-эпидемиологического исследования применения агонистов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона и антиандрогенов для лечения рака предстательной железы. Риск увеличивался, если бикалутамид применяли в комбинации с агонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, однако увеличение риска не было отмечено при применении Бикулиду 150 мг в качестве монотерапии для лечения рака предстательной железы.
Кроме того следует отметить следующие побочные реакции, которые встречались в ходе клинических исследований с частотой менее 5% при лечении бикалутамидом в сочетании с аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, однако причинно-следственная связь с препаратом точно не установлена.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, нарушение коронарного кровообращения, обмороки, фибрилляция предсердий, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, аритмия, брадикардия, церебральная ишемия, кровотечения.
Со стороны ЦНС: спутанность сознания, невропатия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: мелена, ректальные кровоизлияния, сухость во рту, дисфагия, нарушения желудочно-кишечного тракта, абсцесс пародонта, желудочно-кишечная карцинома, патология прямой кишки, кишечная непроходимость, гастрит.
Со стороны крови и лимфатической системы: экхимозы, тромбоцитопения.
Со стороны метаболизма: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина, обезвоживание, подагра, гиперхолестеринемия, гипогликемия, гиперкальциемия.
Со стороны костно-мышечной системы: судороги ног, патология костей, миалгия.
Со стороны дыхательной системы: нарушения в легких, бронхиальная астма, синусит, плевральный выпот, изменение голоса.
Со стороны кожи: герпес зостер, карцинома кожи, гипертрофия кожи, язвы кожи.
Со стороны органов зрения: катаракта, нарушение зрения, конъюнктивит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: дизурия, гидронефроз, стеноз мочевого пузыря, калькулез почек, расстройства предстательной железы, баланит.
Общие реакции: новообразования, боль в шее, повышение температуры, озноб, сепсис, грыжа, кисты, ригидность шеи, отек лица.
Во флаконе — 5 лет, в блистере — 3 года.
Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.
По 50 таблеток во флаконах, по 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Фармасайнс Инк./Pharmascience Inc.
6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4 Canada.