ПАКЛИТАКСЕЛ-ТЕВА (PACLITAXEL-TEVA)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

концентрат для приготовления инфузионного раствора 30 мг флакон 5 мл, № 1
концентрат для приготовления инфузионного раствора 100 мг флакон 16.7 мл, № 1
концентрат для приготовления инфузионного раствора 300 мг флакон 50 мл, № 1
Паклитаксел
6 мг/мл
№ UA/7777/01/01 от 13.10.2017
B По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика. Паклитаксел-Тева является антимитогеном растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует синтез микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важных для функционирования клетки. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или связь микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных звездчатых структур из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика. После в/в введения отмечают двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали после введения препарата в дозе 135 и 175 мг/м2 поверхности тела на протяжении 3 и 24 ч. Средняя продолжительность Т½ во время заключительной фазы составляла 3,0–52,7 ч, а средний общий клиренс из организма — 11,6–24,0 л/ч·м2. Колебание уровня системной экспозиции паклитаксела во время разных курсов терапии было минимальным. Кумуляция паклитаксела при многоразовых курсах терапии не зафиксирована. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89–98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Метаболизм паклитаксела у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится 1,3–12,6% введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном непочечном клиренсе. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и выводится в основном с желчью. Вероятно, метаболизм паклитаксела происходит при участии изоферментов цитохрома P450. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял от 198 до 688 л/м2, что свидетельствует о широком внесосудистом распределении и/или связывании с тканями. При инфузии продолжительностью 3 ч фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При повышении дозы на 30% с 135 до 175 мг/м2 Cmax в плазме крови повышалась и AUC увеличивался соответственно на 75 и 81%.

После в/в введения дозы 100 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии у 19 пациентов с саркомой Капоши средняя Cmax составляла 1,53 нг/мл (диапазон 761–2,860 нг/мл) и средняя AUC — 5,619 нг‧ч/мл (диапазон 2,609–9,428 нг‧ч/мл). Клиренс составлял 20,6 л/ч/м2 (диапазон 11–38), а объем распределения — 291 л/м2 (диапазон 121–638). Терминальный T½ — в среднем 23,7 ч (диапазон 12–33).

Вариабельность между пациентами в системном воздействии паклитаксела была минимальной. Не было никаких доказательств накопления паклитаксела в организме после нескольких курсов лечения.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89–98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками крови.

Метаболизм паклитаксела у человека изучен не полностью. Средние значения для кумулятивной экскреции вещества указывают на то, что с мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном внепочечном клиренсе. Паклитаксел метаболизируется в печени и выводится преимущественно с желчью. Вероятно, метаболизм паклитаксела, в первую очередь, происходит с участием изоферментов цитохрома P450. После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, 26,2 и 6% радиоактивности выводилось с калом в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3ʹ-p-гидроксипаклитаксела и 6α-3ʹp-дигидроксипаклитаксела соответственно. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами CYP 2C8, CYP 3A4, CYP 2C8 и CYP 3A4 соответственно.

Влияние нарушений функции почек и печени на метаболизм паклитаксела при 3-часовой инфузии не изучали. Фармакокинетические параметры, полученные у 1 пациента, который нуждался в гемодиализе и получал паклитаксел в дозе 135 мг/м2 путем 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушения функции почек.

В клинических испытаниях, где паклитаксел и доксорубицин вводили одновременно, распределение и выведение доксорубицина и его метаболитов были длительными. Общее влияние доксорубицина на плазму крови было на 30% выше, когда паклитаксел вводили сразу после доксорубицина, чем при 24-часовом интервале между приемом препаратов.

Для использования паклитаксела в комбинации с другими препаратами необходимо обратиться к краткой характеристике лекарственного средства цисплатина или трастузумаба для получения информации оприменении этих лекарственных средств.

ПОКАЗАНИЯ

  • Рак яичника

Паклитаксел применяют как препарат первой линии для лечения при раке яичника, а также в комбинации с цисплатином при прогрессирующей форме рака яичника или при остаточных опухолях размером >1 см.

Паклитаксел применяют как препарат второй линии для лечения при метастазирующем раке яичника, если стандартная терапия препаратами платины неэффективна.

  • Рак молочной железы

В качестве адъювантной терапии Паклитаксел-Тева применяют у пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами.

Паклитаксел показан для начальной терапии местно-прогрессирующего или метастазирующего рака молочной железы в комбинации с антрациклином или с трастузумабом при выявленной иммуногистохимическим методом надекспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами.

В качестве монотерапии паклитаксел применяют для лечения при метастазирующем раке молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

  • Прогрессирующий немелкоклеточный рак легкого

Паклитаксел-Тева в комбинации с цисплатином применяют для лечения при немелкоклеточном раке легкого в случае невозможности применения хирургических методов и/или лучевой терапии.

  • Саркома Капоши у больных СПИДом

Паклитаксел-Тева показан для лечения у пациентов с прогрессирующей саркомой Капоши у больных СПИДом после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами.

ПРИМЕНЕНИЕ

перед терапией паклитакселом все пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов по такой схеме:

Препарат Доза, путь введения Время приема перед применением Паклитаксела-Тева
Дексаметазон 20 мг перорально или в/в (8–20 мг для пациентов с саркомой Капоши) При пероральном применении: примерно за 6 и 12 ч

При в/в введении: за 30–60 мин

Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат) 50 мг в/в За 30–60 мин
Циметидин или ранитидин 300 мг в/в

50 мг в/в

За 30–60 мин

Р-р паклитаксела необходимо вводить в/в капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤0,22 мкм.

Как препарат первой линии при раке яичника

Согласно продолжительности инфузии рекомендуются две дозы Паклитаксел-Тева:

— паклитаксел в дозе 175 мг/м2 вводить путем в/в вливания продолжительностью 3 ч, затем вводится цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения — 3 нед;

— паклитаксел в дозе 135 мг/м2 вводить в виде 24-часовой в/в инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения — 3 нед.

Как препарат второй линии при раке яичника. Паклитаксел рекомендуют вводить в дозе 175 мг/м2 путем 3-часовых в/в инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 нед.

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы. Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуют вводить в дозе 175 мг/м2 путем 3-часовых в/в инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 нед.

Химиотерапия первой линии при раке молочной железы. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) паклитаксел вводить через 24 ч после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела 175 мг/м2, вводить путем 3-часовых в/в инфузий. Интервал между курсами лечения — 3 нед.

При комбинированном применении паклитаксел вводить по предыдущей схеме.

Паклитаксел можно вводить через день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущее введение переносилось хорошо.

Химиотерапия второй линии при раке молочной железы. Паклитаксел рекомендуют вводить в дозе 175 мг/м2 путем 3-часовых в/в инфузий. Интервал между курсами лечения — 3 нед.

Химиотерапия при распространенном немелкоклеточном раке легкого. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м2 путем 3-часовых в/в инфузий, затем — применять цисплатин в дозе 80 мг/м2. Интервал между курсами лечения — 3 нед.

Химиотерапия при саркоме Капоши у больных СПИДом. Рекомендуемая доза составляет 135 мг/м2 путем 3-часовых в/в инфузий каждые 3 нед или 100 мг/м2 путем 3-часовых в/в инфузий каждые 2 нед.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Следующие дозы паклитаксела необходимо корригировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента. Повторные введения возможны лишь после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥1,5⋅109/л, а тромбоцитов — до уровня ≥100⋅109/л. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5⋅109/л в течение ≥7 дней) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует снижать на 20% (для больных саркомой Капоши — на 25%).

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек.

Приготовление р-ра для в/в инфузий

Перед применением концентрат для приготовления р-ра для инфузий Паклитаксел-Тева необходимо развести, придерживаясь правил асептики, 0,9% р-ром хлорида натрия, 5% р-ром глюкозы или 5% р-ром глюкозы в 0,9% р-ре хлорида натрия или 5% р-ром глюкозы в р-ре Рингера до конечной концентрации паклитаксела 0,3–1,2 мг/мл.

Готовые к применению р-ры для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не устраняет мутность. Р-р паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные р-ры для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих поливинилхлорида (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры могут подключаться короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного выщелачивания DEHP.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

— повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата (особенно к макроголглицерола рицинолеату);

— нейтропения (начальное количество нейтрофилов <1,5⋅109/л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов <1⋅109/л), тромбоцитопения (<100⋅109/л);

— сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши;

— тяжелые нарушения функции почек.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

частота и интенсивность побочных эффектов у пациентов с раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкого существенно не отличаются.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом

Наиболее частым побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга, проявляющееся тромбоцитопенией, анемией (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от исходного уровня гемоглобина).

Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предшествующей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными фатальными последствиями (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница); незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпь, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции — в местах инъекций возможны локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Наблюдались также реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, кардиомиопатия, асимптоматическая желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз, тромбофлебит. Побочное действие паклитаксела на ЖКТ было слабым или умеренным. Отмечались тошнота, рвота, диарея, мукозиты; редко — непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное повышение (≥5 раз по сравнению с нормой) уровня АсАТ, ЩФ и билирубина выявляли соответственно у 5; 4 и <1% пациентов. Также были сообщения о некрозе печени и печеночной энцефалопатии у лиц, принимавших паклитаксел.

Со стороны костно-мышечной системы отмечали такие реакции, как артралгия, миалгия.

Ниже приведен перечень побочных реакций, возникавших у пациентов при монотерапии паклитакселом путем 3-часовых инфузий (286 пациентов, леченных паклитакселом, и 812 пациентов, леченных в других клинических исследованиях), и побочных реакций, о которых сообщалось в постмаркетинговом исследовании (см. *).

Частота побочных явлений определяется в соответствии с частотой проявлений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Инфекции и инвазии

Очень часто — инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в редких случаях — с летальным исходом.

Часто — простуда.

Нечасто — тяжелые инфекции, септический шок.

Редко* — пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто — миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения.

Часто — нейтропеническая лихорадка.

Нечасто — тяжелая анемия.

Редко* — фебрильная нейтропения.

Очень редко* — острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Со стороны иммунной системы

Очень часто — незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь).

Нечасто — реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (в частности гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боль в конечностях, профузное потоотделение и АГ).

Редко* — анафилактические реакции.

Очень редко* — анафилактический шок (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Со стороны обмена веществ, метаболизма

Очень часто* — анорексия.

Нечасто — потеря и увеличение массы тела.

Неизвестно* — синдром лизиса опухоли.

Психиатрические расстройства

Очень редко* — состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы

Очень часто — нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), парестезии, сонливость.

Часто — депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушения мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, извращение вкуса.

Редко* — моторная нейропатия (что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц).

Очень редко* — вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки (grand mal), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органа зрения

Нечасто — сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения.

Очень редко* — поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, применявших препарат в дозах, выше рекомендованных.

Неизвестно* — макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение стекловидного тела.

Со стороны органов слуха и лабиринта

Очень редко* — ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердца

Часто — брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок.

Нечасто — застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, AV-блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия.

Редко — сердечная недостаточность.

Очень редко* — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто — артериальная гипотензия.

Часто — вазодилатация (приливы).

Нечасто — АГ, тромбоз, тромбофлебит.

Очень редко* — шок.

Неизвестно — флебиты.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — носовое кровотечение.

Редко* — дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, фиброз легких, интерстициальный пневмонит, одышка, плевральный выпот.

Очень редко* — кашель, легочная гипертензия.

Со стороны ЖКТ

Очень часто — тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистой оболочки, стоматит, боль в животе.

Часто — сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия.

Редко* — обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит.

Очень редко* — мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, асцит, эзофагит, запор, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень редко* — некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечались случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто — алопеция.

Часто — преходящие незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне.

Нечасто — изменения цвета ногтей.

Редко* — зуд, сыпь, эритема, отек.

Очень редко* — синдром Стивенса — Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолиз (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от солнца рук и ног), фолликулит.

Неизвестно — склеродермия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто — артралгия, миалгия.

Часто — боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине.

Неизвестно — системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто — дизурия.

Редко — почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — астения, боль, отек, включая периферический и лица.

Часто — реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Редко* — повышение температуры тела, дегидратация, астения, отек, недомогание.

Лабораторные показатели

Часто — значительное повышение уровней ферментов печени — АсАТ, АлАТ и ЩФ.

Нечасто — значительное повышение уровня билирубина.

Редко* — повышение уровня креатинина крови.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии

Нейротоксичность, главным образом периферическая нейропатия, наблюдается чаще и является более тяжелой при вливании 175 мг/м2 паклитаксела в течение 3 ч, чем при при вливании 135 мг/м2 в течение 24 ч, когда паклитаксел применяли в комбинации с цисплатином.

У больных раком яичника, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых в/в инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых инфузий в сочетании с цисплатином по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м2 путем 3-часовых в/в инфузий через 24 ч после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 по сравнению со стандартной терапией флуоороурацилом (500 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м2) и доксорубицином (50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это может объясняться применением ГКС.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых в/в инфузий в сочетании с трастузумабом частота следующих нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом; сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, АГ, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, ринит, синусит, реакции в месте инъекции. Частота серьезных побочных эффектов при комбинировании химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сравнимой. Нарушение сократительной способности сердца наблюдалось у 15% больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию флуороурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла <1% как при лечении паклитакселом, так и в сочетании с доксорубицином и при стандартной терапии по схеме FAC. При комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом.

Побочные реакции у больных СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть побочных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, была сопоставимой.

Подавление функции костного мозга было главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Также наблюдались следующие побочные реакции: тяжелая нейтропения, нейтропеническая лихорадка, сепсис, тромбоцитопения, кровотечения, анемия, повышение уровня билирубина, ЩФ, АсАТ и АлАТ.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

лечение паклитакселом необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, должно быть подготовлено соответствующее реанимационное оборудование.

Перед введением паклитаксела требуется проведение премедикации ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином паклитаксел следует вводить перед цисплатином.

Тяжелые реакции гиперчувствительности. После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотонией, требуют необходимого лечения. Ангионевротический отек, генерализованная крапивница, наблюдаются у <1% пациентов. Вероятно, что эти реакции опосредованы гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел назначать не следует.

Угнетение функции костного мозга. Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным дозолимитирующим фактором. При лечении паклитакселом необходимо часто определять количество форменных элементов крови. Повторные введения препарата разрешаются только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥1,5⋅109/л, а тромбоцитов — ≥100⋅109/л.

Тяжелые нарушения проводимости сердца. Тяжелые нарушения проводимости сердца при лечении паклитакселом наблюдались редко. В случае значительных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введениях паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы сердечной системы. Во всех остальных случаях у пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первые часы введения паклитаксела. При введении паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, гипертензии и брадикардии.

Периферическая нейропатия. Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20% все последующие дозы паклитаксела (у больных саркомой Капоши — на 25%).

Тяжелые нарушения функции печени. Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку может повыситься риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессия III–IV степени. Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты. Паклитаксел содержит макрогола глицерилрицинолеат, который может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Псевдомембранозный колит. Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками.

Тяжелый мукозит. У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует снизить на 25%.

Интерстициальный пневмонит. Наблюдаются у пациентов, которые параллельно проходят курс лучевой терапии.

Инструкции для медицинского персонала

При работе с паклитакселом, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением р-ров для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики.

Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания р-ров паклитаксела на кожу и слизистую оболочку. Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистую оболочку ее необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании р-ров паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

Неиспользованные р-ры, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, необходимо уничтожать согласно установленной процедуре утилизации отходов, содержащих цитотоксические вещества.

Рекомендации по хранению препарата после открытия флакона

После открытия флакона перед разведением: продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 °C.

С учетом микробиологической характеристики после открытия концентрированный р-р для инфузий может храниться в течение не более 28 дней при температуре не выше 25 °C. Если р-р не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению р-ра несет пользователь (медицинский персонал).

После разведения: р-р для инфузий химически и физически стабилен в течение 27 ч при температуре не выше 25 °C.

Несовместимость. Макрогол глицерилрицинолеат, входящий в состав препарата, может выщелачивать диэтилгексилфталат (DEHP) из пластифицированного поливинилхлорида. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться оборудованием, не содержащим поливинилхлорида. Не использовать с другими растворителями, кроме указанных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

Применение в период беременности или кормления грудью

Информация о лечении паклитакселом беременных отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может негативно влиять на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом, и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

Дети. Безопасность и эффективность применения паклитаксела у детей не установлены. Не рекомендуется для применения у этой категории пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что препарат содержит спирт, а некоторые реакции могут негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуют вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. При введении паклитаксела после цисплатина отмечают более тяжелую миелосупрессию, а клиренс паклитаксела снижается на ≈20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичника, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 ч после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP 2C8 и CYP 3A4 цитохрома P450. Клинические исследования продемонстрировали, что основной метаболической трансформацией у человека является CYP 2C8-опосредованное преобразование паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, за исключением CYP 2C8, не ожидают. При одновременном применении кетоконазола, мощного ингибитора CYP 3A4, не замедляется выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно, без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP 3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или индукторов (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин) изоферментов CYP 2C8 и CYP 3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять у пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистой оболочки.

Терапия: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 25 °C.

Дата добавления: 28.08.2019 г. Версия для печати

Developed by Maxim Levchenko