Ревацио таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг блистер в коробке №90

1 таблетка содержит 28,09 мг силденафила цитрата, что эквивалентно 20 мг силденафила;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, Opadry® белый (OY-LS-28914) (гипромеллоза; лактоза, моногидрат; глицерина триацетат, титана диоксид (Е171)), Opadry® прозрачный (YS-2-19114-A) (гипромеллоза; глицерина триацетат).

Силденафил - 20 мг

фармакодинамика. Силденафил является мощным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) цГМФ — фермента, отвечающего за расщепление цГМФ. Помимо наличия этого фермента в пещеристых телах полового члена, ФДЭ-5 также присутствует в легочной сосудистой системе. Таким образом, силденафил повышает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что приводит к снижению тонуса последних. У пациентов с легочной АГ это может привести к вазодилатации легочного сосудистого русла и, в меньшей степени, к расширению сосудов системного кровотока.
Фармакодинамические эффекты. Исследования in vitro показали, что силденафил является селективным в отношении ФДЭ-5. Его влияние более мощное именно на ФДЭ-5, чем на другие известные ФДЭ. Его селективность к ФДЭ-5 в 10 раз выше, чем к ФДЭ-6, участвующему в фотопреобразовательном пути метаболизма в сетчатке глаза, а также в 80 раз выше, чем к ФДЕ-1, и в 700 раз выше, чем к ФДЭ-2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, силденафил имеет более чем в 4000 раз выше селективность к ФДЭ-5, чем к ФДЭ-3, цАМФ — специфической изоформе ФДЭ, которая задействована в регуляции сердечной сократимости.
Силденафил вызывает легкое и преходящее снижение системного АД, которое в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки пациентами с системной АГ среднее снижение уровня систолического и диастолического АД по сравнению с исходными показателями составило 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. соответственно. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной АГ наблюдалось менее выраженное снижение АД (как систолического, так и диастолического давления на 2 мм рт. ст). При рекомендованной дозе 20 мг 3 раза в сутки не наблюдалось снижения ни систолического, ни диастолического АД.
Разовое применение силденафила в дозе 100 мг перорально у здоровых добровольцев не приводит к клинически значимому влиянию на показатели ЭКГ. После длительного применения в дозировке 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной АГ не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели ЭКГ.
В ходе исследования гемодинамических эффектов разовой пероральной дозы 100 мг силденафила у 14 пациентов с тяжелой ИБС (более 70% стеноза по крайней мере одной коронарной артерии) средние значения систолического и диастолического АД в состоянии покоя снизились на 7 и 6% соответственно по сравнению с исходными значениями. Среднее легочное систолическое АД снизилось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток по стенозированным коронарным артериям.
У нескольких испытуемых, проходивших 100-оттеночный тест Фарнсворта-Манселла, через 1 ч после приема 100 мг препарата были выявлены легкие и преходящие различия в распознавании цветов (синий/зеленый). Эти эффекты исчезали через 2 ч после применения препарата. Возможно, механизм этого изменения в распознавании цветов связан с угнетением ФДЭ–6, участвующей в фотопреобразовательном каскаде реакций в сетчатке. Силденафил не влияет на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе плацебо-контролируемого исследования среди небольшого количества пациентов с документально подтвержденной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (разовая доза 100 мг) не продемонстрировал никаких значительных изменений в результатах проведенных исследований зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметр Хамфри и фотостресс).
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность для взрослых пациентов с легочной АГ. Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 278 пациентов с первичной легочной АГ, легочной АГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, и легочной АГ после хирургического восстановления врожденных пороков сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из 4 групп применения плацебо, силденафила 20; 40 или 80 мг 3 раза в сутки. Из 278 рандомизированных пациентов 277 получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Исследуемая популяция включала 68 (25%) мужчин и 209 (75%) женщин; средний возраст пациентов составил 49 лет (18–81 год); исходная дистанция теста с 6-минутной ходьбой составляла от 100–450 м включительно (в среднем 344 м). У 175 (63%) включенных в исследование пациентов диагностирована первичная легочная гипертензия, у 84 (30%) — легочная АГ, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани, и у 18 (7%) — легочная АГ после хирургического устранения врожденных пороков сердца . Большинство пациентов относились к функциональному классу II (107/277; 39%) или III (160/277; 58%) по классификации ВОЗ со средней исходной дистанцией теста с 6-минутной ходьбой на 378 и 326 м соответственно; меньшая часть пациентов изначально относились к функциональному классу I (1/277; 0,4%) или IV (9/277; 3%). Пациентов с фракцией выброса левого желудочка <45% или с фракцией укорочения левого желудочка <0,2 не исследовали.
Силденафил (или плацебо) был добавлен к основной терапии пациентов, которая могла включать комбинацию из антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина как дополнительной терапии, как и аргининовых добавок, в ходе исследования не разрешалось. Пациенты, у которых предыдущая терапия бозентаном была неэффективной, исключались из исследования.
Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 мин, на 12-й неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 мин, наблюдалось при применении всех доз силденафила по сравнению с применением плацебо. Скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составило 45 м (p<0,0001), 46 м (p<0,0001) и 50 м (p<0,0001) для силденафила в дозах 20; 40 и 80 мг 3 раза в сутки соответственно. Значимой разницы силы действия силденафила в зависимости от величины дозы не отмечено. У пациентов с величиной исходной дистанции, проходимой за 6 мин, <325 м, повышение эффективности выявлено при более высоких дозах (скорректированное по отношению к данным пациентов группы плацебо, составило 58; 65 и 87 м для доз 20; 40 и 80 мг 3 раза в сутки соответственно).При анализе по функциональным классам ВОЗ статистически достоверное увеличение пройденной за 6 мин дистанции наблюдалось при применении дозы 20 мг. Для II и III классов пройдена дистанция увеличилась на 49 м (р=0,0007) и 45 м (р=0,0031) соответственно по сравнению с плацебо.
Увеличение пройденной дистанции было очевидным после 4 нед лечения, и этот эффект сохранялся на 8-й и 12-й неделях. В целом результаты были сопоставимыми в подгруппах согласно этиологии (первичная или ассоциированная с заболеванием соединительной ткани легочная АГ), функциональному классу ВОЗ, полу, расе, месту жительства, среднему АД в легочной артерии и индексу легочного сосудистого сопротивления.
Пациенты достигли статистически достоверного снижения среднего давления в легочной артерии при применении всех доз силденафила по сравнению с теми, кто применял плацебо. Эффекты силденафила не зависели от дозы. Эффект от лечения, скорректированный по отношению к данным группы плацебо, касательно среднего АД в легочной артерии, составил –2,7 мм рт. ст. (р=0,04), 3,0 мм рт. ст. (р=0,01) и 5,1 мм рт. ст. (р<0,0001); эффект от лечения, скорректированный по отношению к данным группы плацебо, касающийся изменения легочного сосудистого сопротивления, составлял 178 дин.·с/см⁵ (р=0,0051), 195 дин.·с/см⁵ (р=0,0017) и 320 дин.·с/см⁵ (р<0,0001) для силденафила в дозах 20; 40 и 80 мг 3 раза в сутки соответственно. Процентное снижение легочного сосудистого сопротивления через 12 нед для силденафила в дозах 20; 40 и 80 мг 3 раза в сутки (11,2; 12,9; 23,3%) было пропорционально больше, чем снижение системного сосудистого сопротивления (7,2; 5,9; 14,4%). Влияние силденафила на смертность неизвестно.
Улучшение минимум на I функциональный класс ВОЗ через 12 нед отмечено у большей доли пациентов из всех групп применения силденафила (у 28; 36 и 42% пациентов, получавших силденафил в дозе 20; 40 и 80 мг 3 раза в сутки соответственно) по сравнению с данными группы плацебо (7%). Соотношение шансов составило 2,92 (р=0,0087), 4,32 (р=0,0004) и 5,75 (р<0,0001) соответственно.
Данные по долгосрочному выживанию. Пациенты, которые принимали участие в основном исследовании, соответствовали требованиям участия в долгосрочном открытом продолжении этого исследования (общее количество — 207). Оценка их выживаемости на протяжении длительного периода проводилась в течение не менее 3 лет. У этой популяции показатели 1-, 2- и 3-летней выживаемости оценивались по методу Каплан — Мейера и составляли соответственно 96, 91 и 82%. 1-, 2- и 3-летняя выживаемость у пациентов со II функциональным классом по классификации ВОЗ в начале исследования составила соответственно 99, 91 и 84%, а у пациентов с III функциональным классом эти показатели в начале исследования составляли соответственно 94; 90 и 81%.
Эффективность применения препарата у взрослых пациентов с легочной АГ (в комбинации с эпопростенолом). Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 267 пациентов с легочной АГ, состояние которых было стабилизировано с помощью введения эпопростенола. В исследовании принимали участие пациенты с такими формами легочной АГ, как первичная легочная АГ (212/267, 79%) и легочная АГ, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (55/267, 21%). Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила или плацебо (с фиксированным подбором дозы, начиная с 20 до 40 мг, и затем до 80 мг 3 раза в сутки) в комбинации с в/в применением эпопростенола.
Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 мин, на 16-й неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, наблюдалось в группах пациентов, получавших силденафил, по сравнению с теми, кто применял плацебо. Отмечено среднее скорректированное относительно данных группы плацебо увеличение дистанции ходьбы на 26 м в пользу силденафила (95% ДИ: 10,8; 41,2) (р=0,0009).
У пациентов с исходной дистанцией ≥325 м эффект от лечения составлял 38,4 м в пользу силденафила; у пациентов с исходной дистанцией ходьбы <325 м эффект от лечения составлял 2,3 м в пользу плацебо. У пациентов с первичной легочной АГ эффект от лечения составлял 31,1 м по сравнению с 7,7 м у пациентов с легочной АГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани. Разница между результатами в этих подгруппах, выделенных при рандомизации, могла возникнуть случайно, учитывая ограниченный объем выборки.
Больные, которые применяли силденафил, достигли статистически достоверного снижения среднего давления в легочной артерии по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Время до начала клинического ухудшения, что было вторичной конечной точкой, определялось как время от рандомизации пациентов до появления первого случая клинического ухудшения (смерть, трансплантация легких, начало терапии бозентаном или клиническое ухудшение, которое требовало коррекции терапии эпопростенолом). Применение силденафила значительно продлевало время до клинического ухудшения легочной АГ по сравнению с плацебо (р=0,0074). В группе плацебо случаи клинического ухудшения наблюдались у 23 (17,6%) пациентов по сравнению с 8 в группе силденафила (6%).
Данные по долгосрочному выживанию в исследовании применения эпопростенола. Пациенты, привлеченные к участию в исследовании с применением дополнительной терапии эпопростенолом, соответствовали критериям включения в долгосрочное открытое продолженное исследование. В течение 3 лет 68% пациентов получали дозу 80 мг 3 раза в сутки. В рамках начального исследования лечения препаратом Ревацио получали всего 134 пациента; их долгосрочную выживаемость оценивали по меньшей мере в течение 3 лет. В этой популяции результаты оценки выживаемости через 1; 2 и 3 года по методу Каплана — Мейера составляли 92; 81 и 74% соответственно.
Эффективность и безопасность применения препарата у взрослых пациентов с легочной АГ (в комбинации с бозентаном). Проведенное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проводилось с участием 103 клинически стабильных пациентов с легочной АГ (функциональный класс II–III по классификации ВОЗ), которые получали терапию бозентаном по меньшей мере в течение 3 мес. Пациенты имели первичную легочную АГ и легочную АГ, ассоциированную с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила (20 мг 3 раза в сутки) в комбинации с бозентаном (62,5–125 мг 2 раза в сутки) или в группу применения плацебо. Первичная конечная точка определена как изменение дистанции, пройденной за 6 мин, на 12-й неделе по сравнению с исходным результатом. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии существенной разницы в средних показателях изменения дистанции, пройденной за 6 мин, на 12-й неделе по сравнению с исходным результатом в группах силденафила (20 мг 3 раза в сутки) и плацебо (13,62 м (95% ДИ; –3,89 до 31,12) и 14,08 м (95% ДИ; -1,78 до 29,95) соответственно.
У пациентов с первичной легочной АГ и у пациентов с легочной АГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, выявлена разница в показателях дистанции, пройденной за 6 мин. У пациентов с первичной легочной АГ (67 пациентов) средние показатели изменения дистанции, пройденной за 6 мин, по сравнению с начальным результатом составляли 26,39 м (95% ДИ: 10,7–42,08) и 11,84 м (95% ДИ; –8,83 до 32,52) в группах силденафила и плацебо соответственно. Вместе с тем у пациентов с легочной АГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (36 пациентов), средние показатели изменения по сравнению с первоначальным результатом составляли –18,32 м (95% ДИ; –65,66 до 29,02) и 17,50 м (95% ДИ; –9,41 до 44,41) в группах силденафила и плацебо соответственно.
В целом побочные реакции были подобными в двух группах лечения (силденафил в сочетании с бозентаном и монотерапия бозентаном) и сопоставимыми с известным профилем безопасности при применении силденафила в качестве монотерапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дети. Проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах для установления оптимальных доз препарата с участием 234 больных в возрасте 1 года–17 лет с массой тела ≥8 кг. В исследовании принимали участие пациенты с первичной легочной АГ (33%) и вторичной легочной АГ, вызванной врожденными пороками сердца (системно-легочный шунт — 36%, хирургическая реконструкция — 30%), ранее не получавшие специфическую терапию для лечения легочной АГ. 63 из 234 (27%) пациентов были в возрасте младше 7 лет (низкая доза силденафила = 2, средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16), а 171 из 234 (73%) — в возрасте от 7 лет (низкая доза силденафила = 40, средняя доза = 38; высокая доза = 49; плацебо = 44). Большинство пациентов изначально относились к I (75/234, 32%) или II (120/234, 51%) функциональному классу по ВОЗ; меньшая часть пациентов относились к III (35/234, 15%) или IV (1/234, 0,4%) функциональному классу; у небольшого количества пациентов (3/234, 1,3%) функциональный класс по ВОЗ был неизвестен.
Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина в ходе исследования не разрешалось. Также никто не получал добавки аргинина, нитраты, блокаторы α-адренорецепторов и мощные ингибиторы CYP 3A4.
Целью исследования было оценить эффективность длительного перорального применения силденафила в течение 16 нед у детей для повышения толерантности к физической нагрузке, что измерялось с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста у пациентов, развитие которых дает возможность выполнить этот тест (n=115). Вторичная конечная точка включала мониторинг гемодинамики, оценку симптомов, функциональный класс ВОЗ, изменение базовой терапии и показатели качества жизни. Пациенты были распределены в 1 из 3 групп применения низких (10 мг), средних (10–40 мг) или высоких доз (20–80 мг) силденафила 2 раза в сутки или плацебо. Дозы препарата, применяемые в каждой группе, зависели от массы тела. Соотношение пациентов, получавших поддерживающую терапию в начале лечения (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и/или кислород), было подобным в комбинированной группе применения силденафила (47,7%) и группе плацебо (41,7%).
Первичной конечной точкой было плацебо-откорректированное изменение пика объема потребленного кислорода (VO₂) в процентах от базового значения до значения, полученного на 16-й неделе лечения. Пик VO₂ измерялся с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста в группе, где применялись комбинированные дозы препарата. Средний базовый уровень значений пика объема потребленного кислорода VO₂ был сопоставим в группе силденафила (17,37–18,03 мл/кг/мин) и немного выше, чем такой в группе плацебо (20,02 мл/кг/мин). Результат основного анализа (при применении комбинированных доз по сравнению с плацебо) не являлся статистически значимым (р=0,056). Предполагаемая разница между средними дозами силденафила и плацебо составила 11,33% (95% ДИ 1,72–20,94).
Наблюдалось дозозависимое повышение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии. При применении средних и высоких доз силденафила было продемонстрировано снижение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии на 18% (95% ДИ 2–32%) и 27% (95% ДИ 14–39%) по сравнению с таковым при применении плацебо; применение низких доз силденафила не показало статистически значимой разницы по снижению индекса сопротивления легочных сосудов по сравнению с применением плацебо, и продемонстрировало незначительную разницу по снижению среднего давления в легочной артерии по сравнению с применением плацебо. В группе средней и высокой дозы силденафила установлены изменение среднего АД в легочной артерии от исходного уровня по сравнению с плацебо на –3,5 мм рт. ст. (95% ДИ; ––8,9; 1,9) и 7,3 мм рт. ст. (95% ДИ; –12,4; –2,1) соответственно. При этом группа, в которой применяли препарат в низкой дозе, продемонстрировала незначительную разницу по сравнению с плацебо (разница 1,6 мм рт. ст.). Наблюдалось повышение сердечного индекса во всех группах применения силденафила (10; 4 и 15% при применении низких, средних и высоких доз силденафила соответственно) по сравнению с применением плацебо.
Только при применении высоких доз силденафила наблюдалось значительное улучшение функционального класса по сравнению с плацебо.
Показатели отношения шансов в группах низкой, средней и высокой дозы силденафила по сравнению с плацебо составили 0,6 (95% ДИ: 0,18; 2,01), 2,25 (95% ДИ: 0,75; 6,69) и 4,52 (95% ДИ: 1,56; 13,10) соответственно.
Данные за длительный период исследования. Из 234 пациентов детского возраста, получавших лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, которые во время краткосрочного исследования входили в группу плацебо, были рандомизированы в группы применения силденафила. Пациенты с массой тела ≤20 кг включены в группы средней или высокой дозы (1:1), тогда как пациенты с массой тела >20 кг — в группы низкой, средней и высокой дозы (1:1:1). Из 229 пациентов, получавших силденафил, в группы низкой, средней и высокой дозы вошли 55; 74 и 100 пациентов соответственно. В течение краткосрочного и долгосрочного исследований общая продолжительность лечения от начала двойной слепой фазы для отдельных пациентов была в диапазоне от 3 до 3129 дней. Для групп силденафила средняя продолжительность применения препарата составила 1696 дней (за исключением 5 пациентов, получавших плацебо во время двойной слепой фазы и не получавших лечение в рамках долгосрочного расширенного исследования).Показатели 3-летней выживаемости у пациентов с массой тела более 20 кг на базовом уровне оценивались по методу Каплан — Мейера и составляли 94; 93 и 85% при применении низких, средних и высоких доз препарата соответственно. Для больных с массой тела ≤20 кг на базовом уровне показатели выживаемости составили 94 и 93% при применении средних и высоких доз соответственно.
В ходе исследования зарегистрировано 42 летальных исхода, которые произошли во время лечения или в период последующего наблюдения за выживанием. 37 летальных случаев произошли до того, как комитетом по мониторингу данных было принято решение о снижении доз, основанное на дисбалансе уровня смертности, наблюдавшегося при повышении доз силденафила. Из этих 37 случаев количество (доля) летальных исходов в группах низкой, средней и высокой дозы силденафила составляла 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) и 22/100 (22%) соответственно. Впоследствии зарегистрировано еще 5 случаев смерти. Они были связаны с легочной АГ. Пациентам детского возраста с легочной АГ не следует применять дозы силденафила, превышающие рекомендуемые (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
После 1 года от начала плацебо-контролируемого исследования была проведена оценка пика VO₂. У 52% общего числа пациентов, принимавших Ревацио и развитие которых позволяет выполнить кардиопульмонарный нагрузочный тест, не наблюдалось снижения пика VO₂ по сравнению с начальным уровнем. Аналогично, у 191 из 229 пациентов (83%), которые применяли силденафил в течении плацебо-контролируемого исследования, функциональное состояние по классификации ВОЗ поддерживалось на одном уровне или улучшилось после 1 года.
Фармакокинетика
Всасывание. Силденафил быстро всасывается. C_max в плазме крови достигается в пределах 30–120 мин (в среднем 60 мин) с момента перорального применения препарата натощак. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 41% (диапазон — 25–63%). После перорального применения силденафила в диапазоне доз 20–40 мг 3 раза в сутки AUC и C_max повышаются пропорционально дозе. После приема 80 мг 3 раза в сутки наблюдается более значительное повышение концентрации силденафила в плазме крови, чем можно было бы ожидать пропорционально дозе. У пациентов с легочной АГ биодоступность силденафила после применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки в среднем на 43% (90% ДИ 27–60%) выше по сравнению с таковой при применении более низких доз.
При применении силденафила во время приема пищи скорость всасывания замедляется. В таких условиях средняя задержка Tmax составляет 60 мин, а среднее снижение C_max — 29%, хотя степень абсорбции существенно не изменяется (AUC снизилась на 11%).
Распределение. Средний равновесный объем распределения силденафила составляет 105 л, что указывает на его распределение в тканях. После перорального применения дозы 20 мг 3 раза в сутки средняя максимальная общая концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметил метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.
Метаболизм. Силденафил метаболизируется преимущественно печеночными микросомальными изоферментами CYP 3A4 (основной путь) и CYP 2C9 (второстепенный). Основной циркулирующий метаболит является результатом N-деметилирования силденафила. Этот метаболит, подобно силденафилу, имеет селективность к ФЭД, а его активность in vitro к ФДЭ-5 составляет около 50% активности лекарственного средства. Метаболит N-десметил далее метаболизируется с T_½ около 4 ч. У пациентов с легочной АГ концентрация N-десметил метаболита в плазме крови составляет приблизительно 72% концентрации силденафила после применения дозы 20 мг 3 раза в сутки (фармакологическое действие метаболита составляет 36% такового силденафила). Дальнейшее влияние на эффективность неизвестно.
Элиминация. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч с терминальным T_½ 3–5 ч. После перорального или в/в введения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с калом (около 80% введенной пероральной дозы) и в меньшем количестве с мочой (приблизительно 13% введенной пероральной дозы).
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста (65 лет и старше) имели сниженный клиренс силденафила, что приводило к повышению на 90% концентрации в плазме крови силденафила и активного N-десметил метаболита по сравнению с аналогичными показателями у более молодых здоровых добровольцев (в возрасте 18–45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет приблизительно 40%.
Почечная недостаточность. У добровольцев с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–80 мл/мин) после приема разовой пероральной дозы 50 мг силденафила фармакокинетика последнего не менялась. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) клиренс силденафила был снижен, что привело к среднему увеличению AUC и C_max на 100 и 88% соответственно по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без почечной недостаточности. Кроме того, в исследуемых с тяжелой почечной недостаточностью значения AUC и C_max N-десметил метаболита были достоверно повышенными на 200 и 79% соответственно по сравнению с такими показателями у исследуемых с нормальной функцией почек.
Печеночная недостаточность. У добровольцев с легким и умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила был снижен, что привело к повышению AUC (85%) и C_max (47%) по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без печеночной недостаточности. Кроме того, у исследуемых с тяжелой печеночной недостаточностью значения AUC и C_max N-десметил метаболита были достоверно повышены до 154 и 87% соответственно, чем у испытуемых с нормальной функцией печени.
Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не исследовалась.
Фармакокинетика в популяциях. У пациентов с легочной АГ при применении препарата в исследуемом диапазоне доз 20–80 мг 3 раза в сутки средние равновесные концентрации были на 20–50% выше, чем у здоровых добровольцев. Наблюдался также рост уровней C_min в 2 раза по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Эти данные свидетельствуют о более низком клиренсе и/или более высокой биодоступность силденафила при пероральном применении у пациентов с легочной АГ, чем у здоровых добровольцев.
Дети. Анализ фармакокинетического профиля силденафила у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, продемонстрировал, что экспозиция лекарственного средства у детей зависит от массы тела. Период полураспада силденафила в плазме крови составлял 4,2–4,24 ч при массе тела 10–70 кг, но не демонстрировал различий, которые могли бы быть клинически значимыми. С_max после однократного применения 20 мг силденафила внутрь составляла 49; 104 и 165 нг/мл для пациентов с массой тела 70; 20 и 10 кг соответственно. С_max после однократного применения 10 мг силденафила внутрь составляла 24, 53 и 85 нг/мл для пациентов с массой тела 70; 20 и 10 кг соответственно. Т_max составляет приблизительно 1 ч и практически не зависит массы тела.

лечение пациентов с легочной АГ II и III функционального класса по классификации ВОЗ с целью улучшения толерантности к физической нагрузке. Была продемонстрирована эффективность препарата при терапии первичной легочной АГ и легочной АГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани.
Лечение легочной АГ у детей с массой тела более 20 кг. Эффективность препарата в отношении усиления толерантности к физической нагрузке или улучшения гемодинамики была продемонстрирована при терапии первичной легочной АГ и легочной АГ, ассоциированной с врожденными пороками сердца.

препарат Ревацио предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать с интервалом около 6–8 ч независимо от приема пищи.
Начинать и контролировать лечение должен врач с опытом терапии легочной АГ. В случае клинического ухудшения во время лечения Ревацио следует рассмотреть возможность применения альтернативной терапии.
Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 20 мг 3 раза в сутки. Если применение следующей дозы препарата было пропущено, следует как можно быстрее принять следующую и продолжать применение лекарственного средства в обычном режиме. Не следует применять двойную дозу препарата, для того чтобы компенсировать пропущенную дозу.
Пациенты, которые применяют другие лекарства. Вообще любую коррекцию дозы следует проводить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. В случаях назначения силденафила пациентам, которые уже применяют ингибиторы CYP 3A4, такие как эритромицин или саквинавир, дозу препарата Ревацио следует снизить до 20 мг 2 раза в сутки. В случае одновременного применения силденафила с такими более мощными ингибиторами CYP 3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу рекомендуется снизить до 20 мг 1 раз в сутки. Коррекция дозы силденафила может потребоваться в случае его применения одновременно с индукторами CYP 3A4.
Пациенты пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. Клиническая эффективность, характеризующаяся расстоянием, пройденным за 6 мин, у больных пожилого возраста может быть ниже.
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью, в том числе тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин), коррекции начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки польза/риск и только в том случае, если больной плохо переносит лечение.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки польза/риск и только в том случае, если лечение плохо переносится. Ревацио противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Дети
Применять препарат в форме таблеток у данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, это обычно возможно в возрасте старше 5 лет.
Доза препарата у детей с массой тела>20 кг составляет 20 мг 3 раза в сутки. Применение высоких доз препарата у этой категории пациентов не рекомендуется.
Препарат не следует применять детям до 1 года.
Прекращение лечения. Существуют ограниченные данные, свидетельствующие о том, что внезапное прекращение лечения Ревацио не сопровождается ухудшением течения легочной АГ. Однако, чтобы избежать возможного внезапного клинического ухудшения во время отмены препарата, дозу нужно снижать постепенно. В течение периода прекращения лечения рекомендуется усиленно контролировать состояние пациента.

повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;

• одновременное применение с донорами оксида азота (например амилнитрит) или нитратами в любой форме из-за гипотензивного действия нитратов;
• одновременное применение с более мощными ингибиторами CYP 3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир);
• у пациентов с потерей зрения на один глаз вследствие неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, независимо от того, связана ли эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ-5;
• у пациентов с заболеваниями, приведенным ниже, поскольку безопасность силденафила не исследовали у таких подгрупп пациентов:
• тяжелая печеночная недостаточность;
• недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт. ст.) в начале лечения.

в 2 плацебо-контролируемых исследованиях применения препарата Ревацио побочные эффекты имели, как правило, легкую и умеренную степень тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями (с частотой ≥10%), которые возникали при применении лекарственного средства по сравнению с плацебо, были: головная боль, приливы крови, диспепсия, диарея и боль в конечностях. Общая частота прекращения лечения вследствие развития побочных реакций у пациентов, которые получали силденафил/эпопростенол, составила 5,2% по сравнению с 10,7% среди пациентов, получавших плацебо/эпопростенол. Побочные реакции, о которых сообщалось впервые и которые наблюдались чаще в группе силденафила/эпопростенола: покраснение глаз, помутнение зрения, заложенность носа, ночное потоотделение, боль в спине и сухость во рту. Известные побочные реакции, а именно головная боль, прилив крови к лицу, боль в конечностях и отек, наблюдались с большей частотой у пациентов, получавших силденафил/эпопростенол по сравнению с пациентами, получавшими плацебо/эпопростенол.
Побочные реакции, возникшие у >1% пациентов, получавших Ревацио, и были наиболее частыми (разница >1%) при применении Ревацио в опорном исследовании или по комбинированным результатам обоих плацебо-контролируемых исследований при лечении легочной АГ, в дозах 20; 40 или 80 мг 3 раза в день, приведены в ниже и распределены по классам и частоте возникновения очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), редко (≥1/1 000 до ≤1/100) и частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).
В каждой из этих групп побочные реакции представлены в порядке снижения степени их тяжести.
Инфекции и инвазии: часто — воспаление подкожно-жирового слоя, грипп, синуситы.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия.
Метаболические и алиментарные расстройства: часто — задержка жидкости.
Нарушения со стороны психики: часто — бессоница, тревожность.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто— головная боль; часто — мигрень, тремор, парестезии, ощущение жжения, гипестезия.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в сетчатку, нарушение зрения, нечеткость зрения, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, раздражение глаза, гиперемия глаза; редко — снижение остроты зрения, диплопия, необычные ощущения в глазах.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: часто — головокружение; неизвестно — внезапная глухота*.
Сосудистые нарушения: очень часто: приливы крови; частота неизвестна — артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: часто — бронхит, носовое кровотечение, ринит, кашель, заложенность носа.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, диспепсия; часто — гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость во рту.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, эритема, ночная потливость; неизвестно — сыпь.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — боль в конечностях; часто — миалгия, боль в спине.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко: гинекомастия; неизвестно: приапизм, продолжительная эрекция.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — повышение температуры тела.
Дети. В ходе плацебо-контролируемого исследования препарата Ревацио с участием пациентов с легочной АГ в возрасте 1 года–17 лет 174 пациента получили препарат Ревацио в низкой (10 мг для пациентов с массой тела >20 кг в группе низкой дозы), средней (10 мг для пациентов массой ≥8–20 кг, 20 мг для пациентов с массой тела ≥20–45 кг, 40 мг для пациентов с массой тела >45 кг) или высокой (20 мг для пациентов с массой тела ≥8–20 кг, 40 мг для пациентов массой ≥20–45 кг, 80 мг для пациентов с массой тела >45 кг) дозе 3 раза в сутки; 60 пациентов получали плацебо.
Побочные реакции были в целом сопоставимы с таковыми у взрослых. Наиболее частыми побочными реакциями (с частотой ≥1%) у пациентов, применявших препарат (в комбинированных дозах), с частотой >1% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: повышение температуры тела (11,5%), инфекция верхних дыхательных путей (11,5%), рвота (10,9%), повышение эрекции (в том числе внезапная эрекция у мужчин) (9,0%), тошнота (4,6%), бронхит (4,6%), фарингит (4,0%), ринит (3,4%), пневмония (2,9%).
Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в течение краткосрочного и долгосрочного исследований, были в целом подобными таковым, наблюдавшимся в ходе краткосрочного исследования. К побочным реакциям, которые возникали с частотой >10% у 229 пациентов, получавших лечение силденафилом (группа комбинированной дозы включала 9 пациентов, которые не принимали участия в долгосрочном исследовании), относились инфекции верхних дыхательных путей (31%), головная боль (26%), рвота (22%), бронхит (20%), фарингит (18%), повышение температуры тела (17%), диарея (15%), грипп (12%) и носовое кровотечение (12%). Большинство из этих побочных реакций расценивались как легкие или умеренно тяжелые.
Серьезные побочные реакции зарегистрированы у 94 (41%) из 229 пациентов, получавших силденафил. Из 94 пациентов с серьезными побочными реакциями 14/55 (25,5%) относились к группе применения препарата в низкой, 35/74 (47,3%) — средней и 45/100 (45%) — высокой дозе. Частыми серьезными побочными реакциями, которые отмечали с частотой ≥1% у пациентов, получавших силденафил (комбинированные дозы), были пневмония (7,4%) сердечная недостаточность (5,2%) и легочная АГ (5,2%), инфекции верхних дыхательных путей (3,1%), правожелудочковая сердечная недостаточность (2,6%) и гастроэнтерит (2,6%), обморок, бронхит, бронхопневмония и легочная артериальная гипертензия (каждая с частотой 2,2%), боль в груди и кариес (каждая с частотой 1,7%), а также кардиогенный шок, вирусный гастроэнтерит и инфекции мочевыводящих путей (каждая с частотой 1,3%).
Связанными с лечением считались такие серьезные побочные реакции: энтероколит, судороги, повышенная чувствительность, стридор, гипоксия, нейросенсорная тугоухость и желудочковая аритмия.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого препарата. Врачам следует отчитываться о любых предположительных побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

эффективность препарата Ревацио для пациентов с тяжелой легочной АГ (IV функциональный класс) не установлена. При ухудшении клинического состояния следует применять рекомендованные для лечения заболевания тяжелой степени лекарственные средства (например эпопростенол). Соотношения польза/риск силденафила у пациентов с легочной АГ І функционального класса не определяли.
Клинические исследования по эффективности применения силденафила проводили для таких форм, как первичная (идиопатическая) легочная АГ и легочная АГ, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани или с врожденными пороками сердца. Применение силденафила при других формах легочной АГ не рекомендуется.
Пигментная дистрофия сетчатки. Безопасность силденафила не исследовали у пациентов с такими наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки, как пигментная дистрофия сетчатки (у некоторых из них имеются генетические нарушения ретинальной ФЭД), поэтому применять препарат у этих больных не рекомендуется.
Сосудорасширяющее действие. Перед применением силденафила врачи должны тщательно взвесить, может ли легкое или умеренное сосудорасширяющее действие силденафила неблагоприятно повлиять на пациентов с определенными сопутствующими состояниями, например, с гипотонией, гиповолемией, тяжелым нарушением оттока крови из левого желудочка или вегетативной дисфункцией.
Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В период постмаркетингового применения силденафила для коррекции мужской эректильной дисфункции сообщалось о возникновении серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярное кровоизлияние, транзиторную ишемическую атаку, АГ и гипотонию, которые по времени совпадали с применением силденафила. Большинство пациентов (но не все) уже имели факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Многочисленные побочные реакции наблюдали во время или сразу после полового акта, незначительная часть побочных эффектов возникала вскоре после применения силденафила без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, существует ли непосредственная связь между указанными выше побочными реакциями и этими или другими факторами.
Приапизм. Силденафил следует применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (например при искривлении, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони) или у больных с состояниями, способствующими развитию приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях удлиненной эрекции и приапизма. В случае, если эрекция длится более 4 ч, пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повреждению тканей пениса и устойчивой потере потенции (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Вазоокклюзионные кризы у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Силденафил не следует применять у пациентов с легочной АГ, вторичной относительно серповидно-клеточной анемии. В клиническом исследовании случаи вазоокклюзионных кризов, которые требовали госпитализации, регистрировались чаще у пациентов, получавших Ревацио, по сравнению с пациентами, принимавших плацебо, что привело к преждевременному завершению этого исследования.
Побочные реакции со стороны органа зрения. При применении силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 были зарегистрированы нарушения зрения и случаи неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва. Пациентов следует предупредить, что в случае внезапного нарушения зрения препарат следует отменить и немедленно обратиться к врачу.
Блокаторы α-адренорецепторов. Пациентам, принимающим блокаторы α-адренорецепторов, применять силденафил следует с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных больных. С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии терапию силденафилом можно начинать только у гемодинамически стабильных пациентов, принимающих блокаторы α-адренорецепторов. Кроме того, следует проинформировать их, как действовать в случае появления симптомов ортостатической гипотензии.
Нарушение свертываемости крови. Исследования тромбоцитов человека продемонстрировали, что in vitro силденафил потенцирует антиагрегационные эффекты натрия нитропруссида. Нет никакой информации относительно безопасности применения силденафила у пациентов с нарушениями свертываемости крови или острой пептической язвой. Таким образом, применение силденафила у этой группы больных возможно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.
Антагонисты витамина К. У пациентов с легочной АГ риск возникновения кровотечения может быть выше в случае, когда применение силденафила начинают у тех из них, которые уже применяют антагонисты витамина К, особенно у больных с легочной АГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани.
Окклюзионные заболевания вен. Нет данных относительно применения силденафила у пациентов с легочной гипертензией, вызванной легочным окклюзионным заболеванием вен. У таких больных при применении вазодилататоров (главным образом простациклина) были зарегистрированы случаи развития опасного для жизни отека легких. Таким образом, если при применении силденафила у пациентов с легочной АГ возникают признаки отека легких, следует заподозрить возможность окклюзионного заболевания вен.
Непереносимость галактозы. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять у пациентов с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.
Применение силденафила в сочетании с бозентаном. Отсутствуют убедительные данные об эффективности применения силденафила у пациентов, которые получают терапию бозентаном.
Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5 не изучали у пациентов с артериальной легочной гипертензией. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение в период беременности и кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста и средства контрацепции для мужчин и женщин.
Информация о эффектах препарата Ревацио при его применении у беременных ограничена. Поэтому назначать лекарственное средство женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется, кроме случаев, когда применяются надлежащие средства контрацепции.
Период беременности. Нет данных относительно применения силденафила у беременных. Исследования на животных не указывают на наличие непосредственного или опосредованного влияния препарата на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных продемонстрировали наличие влияния препарата на постнатальное развитие.
Ввиду отсутствия данных Ревацио не следует применять у беременных, кроме случаев, когда существует необходимость применения препарата.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли силденафил в грудное молоко, поэтому его не следует применять в период кормления грудью.
Фертильность. Основываясь на стандартных исследованиях фертильности и данных доклинических исследований риска для человека не существует.
Дети
Препарат применяют у детей с массой тела >20 кг для лечения легочной АГ. Безопасность и эффективность применения препарата Ревацио у детей в возрасте до 1 года не установлены, информация об этом отсутствует.
Препарат не следует применять детям до 1 года.
В длительном расширенном исследовании наблюдалось повышение риска летальных исходов у пациентов, получавших дозы выше, чем рекомендовано. Поэтому детям с легочной АГ не рекомендуется применять более высокие дозы, чем рекомендованные.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами
Во время клинических исследований силденафила были зарегистрированы головокружение и нарушение зрения, что необходимо учитывать при управлении транспортом или работе с другими механизмами.
Исследования относительно влияния на способность управлять транспортным средством или работать с механизмами не проводились.

влияние других лекарственных средств на силденафил
Исследования in vitro
Метаболизм силденафила опосредуется главным образом такими изоформами цитохрома P450, как CYP 3A4 (основной путь) и CYP 2С9 (второстепенный). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снизить клиренс силденафила, а индукторы — повысить его.
Исследования in vivo
Была проведена оценка одновременного применения силденафила внутрь и эпопростенола в/в (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакодинамика).
Эффективность и безопасность одновременного применения силденафила и других лекарственных средств для лечения легочной АГ (например бозентан, илопрост) в ходе контролируемых клинических исследований не изучали. Поэтому применять эти препараты одновременно следует с осторожностью.
Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в ходе клинических исследований легочной АГ, свидетельствуют о снижении клиренса силденафила и/или повышении его биодоступности при пероральном применении, когда силденафил применяется одновременно с субстратами CYP 3A4 и в комбинации с субстратами CYP 3A4 и блокаторами β-адренорецепторов. Применение этих лекарственных средств было единственным фактором, который статистически достоверно влиял на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной АГ. Экспозиция силденафила у больных, применяющих субстраты CYP 3A4 и субстраты CYP 3A4 с блокаторами β-адренорецепторов, была соответственно на 43 и 66% выше по сравнению с пациентами, которые не применяли препараты этих классов. При применении дозы 80 мг 3 раза в сутки экспозиция силденафила была в 5 раз выше по сравнению с таковой, наблюдавшейся при применении дозы 20 мг 3 раза в сутки. Этот диапазон концентраций охватывает повышение экспозиции силденафила, которая наблюдалась в специально разработанных исследованиях взаимодействия препарата с ингибиторами CYP 3A4 (за исключением самых мощных ингибиторов CYP 3A4, например кетоконазола, итраконазола, ритонавира).
Индукторы CYP3 A4 оказывают существенное влияние на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной АГ, что было подтверждено в ходе клинического исследования взаимодействия с индуктором CYP 3A4 бозентаном in vivo.
У здоровых добровольцев одновременное применение 125 мг бозентана (умеренного индуктора CYP 3A4, CYP 2C9 и, возможно, CYP 2C19) 2 раза в сутки и 80 мг силденафила 3 раза в сутки (в равновесном состоянии) в течение 6 сут привело к снижению показателя AUC силденафила на 63%.
Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований применения силденафила у взрослых пациентов с легочной АГ, в том числе 12-недельного исследования оценки эффективности и безопасности перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки дополнительно к терапии стабильными дозами бозентаном (62,5–125 мг 2 раза в сутки), свидетельствует об уменьшении экспозиции силденафила при одновременном применении с бозентаном, схожее с таковым, отмеченным у здоровых добровольцев (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Необходимо тщательно контролировать эффективность применения силденафила у пациентов, которые одновременно применяют такие мощные индукторы CYP3 A4, как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой и рифампицин.
Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, являющегося мощным ингибитором Р450, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) привело к повышению C_max силденафила на 300% (в 4 раза) и к увеличению AUC силденафила в плазме крови на 1 000% (в 11 раз). Через 24 ч уровни силденафила в плазме крови все еще составляли около 200 нг/мл по сравнению с приблизительно 5 нг/мл, когда применялся только силденафил. Это обусловлено тем, что ритонавир действует на широкий диапазон субстратов P450. На основании этих фармакокинетических данных одновременное применение силденафила и ритонавира пациентам с легочной АГ противопоказано.
Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP 3A4, в равновесном состоянии (1200 мг 3 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) привело к повышению C_max силденафила на 140% и AUC силденафила — на 210%. Силденафил не влияет на фармакокинетику саквинавира. Рекомендации по дозированию приведены в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
Применение разовой дозы 100 мг силденафила одновременно с эритромицином, специфическим ингибитором CYP 3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 сут) привело к повышению системной экспозиции силденафила (AUC) на 182%. У здоровых добровольцев мужского пола не было получено ни одного подтверждения влияния азитромицина (500 мг/сут в течение 3 дней) на AUC, C_max, Tmax, константу скорости элиминации или T_½ силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Коррекция дозы не нужна.
Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP 3A4, при одновременном применении с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев вызывал повышение концентрации силденафила в плазме крови на 56%. Коррекция дозы не нужна.
Ожидается, что эффекты таких наиболее мощных ингибиторов CYP 3A4, как кетоконазол и итраконазол, будут аналогичны таковым ритонавира. Предполагают, что эффекты таких ингибиторов CYP 3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, будут меньше, чем таковые ритонавира, и больше, чем эффекты ингибиторов CYP 3A4, таких как саквинавир или эритромицин. Вероятно, экспозиция повысится в 7 раз. Поэтому при применении ингибиторов CYP 3A4 рекомендуется проводить коррекцию дозы.
Результаты популяционного фармакокинетического анализа среди пациентов с легочной АГ указывают на то, что одновременное применение силденафила и комбинации блокаторов β-адренорецепторов с субстратами CYP 3A4 может привести к дополнительному повышению экспозиции силденафила по сравнению с его применением только с субстратами CYP 3A4.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором метаболизма CYP 3A4 в стенке кишечника и может привести к умеренному повышению уровня силденафила в плазме крови. Коррекция дозы не нужна, но одновременное употребление грейпфрутового сока и силденафила не рекомендуется.
Разовые дозы антацидов (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияют на биодоступность силденафила.
Одновременное применение пероральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) не имело влияния на фармакокинетику силденафила.
Никорандил является активатором калиевых каналов и нитратом одновременно. В связи с наличием нитратного компонента он обладает способностью существенного взаимодействия с силденафилом.
Влияние силденафила на другие лекарственные средства
Исследования in vitro
Силденафил является слабым ингибитором таких изоформ цитохрома Р450, как CYP 1А2, CYP 2С9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2Е1 и CYP 3А4 (ПК50 >150 мкм).
Нет данных о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами ФЭД, такими как теофиллин или дипиридамол.
Исследования in vivo
При применении силденафила (50 мг) одновременно с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые также метаболизируются системой CYP 2C9, значимых взаимодействий не наблюдалось.
Силденафил существенно не влиял на экспозицию аторвастатина (AUC повысилась на 11%), что указывает на отсутствие клинически значимого влияния силденафила на CYP 3A4.
Взаимодействие между силденафилом (100 мг однократно) и аценокумаролом не наблюдалось.
Силденафил (50 мг) не увеличивает времени кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях алкоголя в крови 80 мг/дл.
В ходе исследования среди здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) привел к увеличению AUC бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 50%. Фармакокинетический анализ данных популяционного исследования с участием взрослых пациентов с легочной АГ, получающих базовую терапию бозентаном (62,5–125 мг 2 раза в сутки), свидетельствует о повышении (20%; 95% ДИ 9,8–30,8) AUC бозентана при одновременном применении силденафила в равновесном состоянии (20 мг 3 раза в сутки) с меньшей магнитудой по сравнению со здоровыми добровольцами при одновременном применении 80 мг силденафила 3 раза в сутки.
Во время специального исследования взаимодействия, в котором силденафил (100 мг) применялся одновременно с амлодипином у пациентов с АГ, наблюдалось дополнительное снижение систолического АД у пациентов, которые находились в положении лежа на спине, на 8 мм рт. ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического АД в положении лежа на спине составляло 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижения были аналогичны тем, что наблюдались при введении здоровым добровольцам только силденафила.
Во время 3 специальных исследований взаимодействия лекарственных средств блокатор α-адренорецепторов доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг) одновременно применяли у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), стабилизация состояния которых была достигнута при лечении доксазозином. В этих исследуемых группах пациентов наблюдали среднее дополнительное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа на спине соответственно на 7/7; 9/5 и 8/4 мм рт. ст., и среднее дополнительное снижение АД, когда пациенты находились в положении стоя, соответственно на 6/6; 11/4 и 4/5 мм рт. ст. При одновременном применении силденафила и доксазозина у больных, стабилизация состояния которых была достигнута при лечении доксазозином, иногда сообщалось о возникновении симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях описывали случаи головокружения и предобморочного состояния, но без синкопе. Одновременное применение силденафила у пациентов, которые применяют блокаторы α-адренорецепторов, может привести к симптоматической гипотензии у предрасположенных лиц.
Силденафил (100 мг однократно) не влияет на фармакокинетические характеристики в равновесном состоянии ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, являющегося субстратом/ингибитором CYP 3A4.
Согласно известному влиянию на метаболизм оксида азота/цГМФ силденафил потенцировал гипотензивные эффекты нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано.
Риоцигуат. Доклинические исследования продемонстрировали аддитивный системный эффект снижения АД при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. Клинические исследования показали, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5. У пациентов, которые принимали участие в исследовании, не отмечено клинического эффекта от одновременного применения ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. Противопоказано одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5 (в том числе силденафилом) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Силденафил не имел клинически значимого влияния на уровни пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг) в плазме крови.
Дети. Исследование взаимодействия проводились только с участием взрослых.

в клинических исследованиях с участием добровольцев после применения разовой дозы силденафила до 800 мг побочные реакции были подобны тем, которые наблюдали при применении силденафила в более низких дозах, но встречались чаще и были более тяжелыми. Применение силденафила в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности, но вызывало рост количества случаев развития побочных реакций (головная боль, приливы крови, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушения со стороны органов зрения).
В случае передозировки при необходимости прибегают к обычным поддерживающим мероприятиям. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно вследствие высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.

при температуре не выше 30 °С.