Оксалиплатин "Эбеве" концентрат для раствора для инфузий 5 мг/мл флакон 40 мл №1

Оксалиплатин - 5 мг/мл

Фармакодинамика. Антинеопластическое средство оксалиплатин (цис-[оксалато(транс-l-1, 2-диаминоциклогексан) платина]) относится к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатной группой. Оксалиплатин является энантиомером. Оксалиплатин оказывает цитотоксическое действие in vitro и противоопухолевое действие in vivo в отношении широкого спектра тестовых систем, в частности моделей колоректального рака человека. Продемонстрирована активность оксалиплатина in vitro и in vivo в отношении различных моделей рака, резистентных к цисплатину.
При комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила (INN — fluorouracilum) in vitro и in vivo наблюдается синергический цитотоксический эффект.
Механизм действия оксалиплатина окончательно не выяснен, однако исследования показали, что водные дериваты, которые образуются при биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК и вызывают формирование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК, вследствие чего нарушается синтез ДНК и наблюдается цитотоксический и противоопухолевый эффекты.
Фармакокинетика. Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не исследовалась. Фармакокинетические показатели для ультрафильтрованной платины (смеси всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины) после 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м² поверхности тела каждые 3 нед (1–5 курсов) или в дозе 85 мг/м² поверхности тела каждые 2 нед (1–3 курса) приведены в таблице.

Примечания: С_max — максимальная концентрация в плазме крови, V_ss — объем распределеления в равновесном состоянии, t_1/2 — период полувыведения (в α-, β- или γ-фазе).
В конце 2-часовой инфузии 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а 85% быстро распределяется в тканях или выводится с мочой. Вследствие необратимого связывания с эритроцитами и альбумином плазмы крови периоды полувыведения платины в этих соединениях близки к времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатина каждые 2 нед в дозе 85 мг/м² поверхности тела или каждые 3 нед в дозе 130 мг/м² поверхности тела кумуляции платины в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Индивидуальная и межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических показателей обычно небольшая.
Биотрансформация in vitro считается результатом бесферментной деградации. Нет признаков цитохром Р450-опосредованного метаболизма диаминоциклогексанового кольца.
В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформируется. После окончания 2-часовой инфузии препарата неизмененный оксалиплатин не определяется в ультрафильтрате плазмы крови. В системном кровообращении были идентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатина, в частности монохлор-, дихлор- и диакво-DACH соединения платины. Позднее также выявляются неактивные конъюгаты платины.
Платина экскретируется преимущественно с мочой (за 5 сут 54% дозы выводится с мочой и <3% с калом). Большая часть платины выводится на протяжении 48 ч после введения препарата.
У больных с нарушением функции почек клиренс платины значительно ниже, чем у пациентов с неизмененной функцией почек (9,95±1,91 л/ч по сравненеию с 17,6±2,18 л/ч). Кроме того, у них статистически значимо меньше объем распределения (241±36,1 л по сравнению с 330±40,9 л). Клиренс платины у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовался.

оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой для адъювантной терапии рака толстого кишечника III стадии (С по классификации Dukes) после полной резекции первичной опухоли; лечения метастазирующего колоректального рака.

оксалиплатин необходимо вводить только перед фторпиримидинами (5-фторурацилом)!
Дозы для взрослых
Рекомендуемая доза при адъювантной терапии рака толстого кишечника составляет 85 мг/м² поверхности тела в/в каждые 2 нед, всего 12 курсов (общая продолжительность лечения — 6 мес).
Рекомендуемая доза при лечении метастазирующего колоректального рака составляет 85 мг/м² поверхности тела в/в каждые 2 нед. Дозы корригируют в зависимости от переносимости терапии.
Оксалиплатин применяют преимущественно в комбинации с 5-фторурацилом, который вводят путем продолжительных в/в инфузий.
Дозирование у больных с нарушением функции почек
Применение оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовалось, поэтому назначать препарат таким пациентам не следует. В случае незначительного нарушения функции почек или нарушения функции почек средней степени тяжести лечение можно начинать в обычных рекомендуемых дозах и корректировать их в зависимости от выраженности токсических эффектов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дозирование у больных с нарушением функции печени
Действие оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени изучено недостаточно. Не отмечено повышения острой токсичности при лечении оксалиплатином пациентов с отклонениями результатов функциональных печеночных проб перед началом терапии, поэтому в таких случаях корректировать дозу обычно не следует.
Дозирование у пациентов пожилого возраста
Не отмечено повышения частоты тяжелых токсических эффектов у пациентов в возрасте старше 65 лет при монотерапии оксалиплатином или при комбинированной терапии оксалиплатином сочетанно с 5-фторурацилом, поэтому в коррекции дозы в таких случаях нет необходимости.
Способ применения
Оксалиплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части, или через иглы, содержащие алюминий. Р-р оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл нельзя вводить неразведенным. Оксалиплатин нельзя растворять в р-ре натрия хлорида или разводить р-ром натрия хлорида. Оксалиплатин нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами в одном инфузионном пакете/флаконе или вводить одновременно через одну инфузионную систему (особенно 5-фторурацил, лекарственные препараты со щелочной реакцией, трометамол и препараты фолиновой кислоты).
Оксалиплатин можно вводить одновременно с фолиновой кислотой через Y-образный тройник, размещенный непосредственно перед местом инъекции. Оксалиплатин и фолиновую кислоту запрещается смешивать в одном инфузионном пакете/флаконе. Фолиновая кислота должна быть разбавлена 5% р-ром глюкозы.
После введения оксалиплатина инфузионную систему и вену промывают 5% р-ром глюкозы.
Растворение лиофилизированного порошка
Во флакон 50 мг прибавляют 10 мл воды для инъекций или 5% р-ра глюкозы для получения р-ра оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл.
Во флакон 100 мг прибавляют 20 мл воды для инъекций или 5% р-ра глюкозы для получения р-ра оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл.
Приготовленный р-р проверяют визуально. Можно использовать лишь прозрачный р-р без механических включений. Р-р оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл немедленно разводят 5% р-ром глюкозы. Разрешается лишь однократный отбор препарата из флакона. Неиспользованные остатки р-ра уничтожают.
Приготовление р-ра для инфузий
Требуемое количество р-ра оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл разводят 250–500 мл 5% р-ра глюкозы. Концентрация р-ра для инфузий должна быть не менее 0,2 мг/мл. Приготовленный р-р проверяют визуально. Можно использовать лишь прозрачный р-р без механических включений. Разбавленный р-р для инфузий физически и химически стабилен на протяжении 24 ч в случае его хранения при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно.
Введение
Применение оксалиплатина не требует предварительной гипергидратации. Р-р для инфузий вводят в периферические или центральные вены на протяжении 2–6 ч. В случае экстравазации препарата инфузию немедленно прекращают и назначают местное симптоматическое лечение. При комбинированном применении сочетанно с 5-фторурацилом оксалиплатин необходимо вводить только перед 5-фторурацилом.
Инструкции для персонала
Учитывая токсичность оксалиплатина, рекомендуется соблюдать ряд мер безопасности. Персонал должен иметь соответствующую квалификацию и быть проинформирован относительно техники безопасной работы с препаратом. При манипуляциях с препаратом следует соблюдать общие правила работы с цитостатиками. Беременные к работе с препаратом не допускаются. При работе с препаратом персонал должен пользоваться защитной одеждой: халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками. Для манипуляций с препаратом необходимо выделить специальное место, где запрещено курить, пить и принимать пищу. Рабочие поверхности должны быть закрыты одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратной стороны. Остатки препарата, а также все вещи и материалы, которые использовались при растворении, разведении и введении р-ров оксалиплатина и при уборке (включая перчатки), должны помещаться в специальные контейнеры или высокопрочные мешки для токсических отходов и уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических препаратов согласно действующим нормативным актам относительно уничтожения опасных отходов. Необходимо с осторожностью убирать рвотные массы и экскременты пациентов.
При случайном попадании лиофилизированного порошка или р-ров оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно промыть большим количеством проточной воды.

повышенная чувствительность к оксалиплатину в анамнезе, период беременности и кормления грудью, угнетение функции костного мозга до начала первого курса терапии (количество нейтрофильных гранулоцитов <2·10⁹/л и/или количество тромбоцитов <100·10⁹/л), периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

при проведении комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой чаще всего отмечаются побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта (диарея, тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек), системы кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения) и со стороны нервной системы (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). Обычно частота и тяжесть побочных эффектов при проведении комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой выше, чем при терапии только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой.
Со стороны системы кроветворения
Очень частые (>10%). Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения.
Частые (>1%, но <10%). Фебрильная нейтропения/нейтропенический сепсис (нейтропения 3–4-й степени с документированными инфекциями).
Со стороны ЖКТ
Очень частые (>10%). Диарея, тошнота, рвота, мукозит (включая стоматит), боль в животе, запор, анорексия.
Частые (>1%, но <10%). Диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, икота.
Нечастые (>0,1%, но <1%). Непроходимость/обструкция кишечника.
Единичные (<0,1%). Колит (в частности колит и диарея, вызванные Clostridium difficile), панкреатит.
Со стороны вегетативной нервной системы
Частые (>1%, но <10%). Приливы.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы
Очень частые (>10%). Периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, сенсорные нарушения.
Частые (>1%, но <10%). Головокружение, неврит двигательных нервов, менингизм.
Единичные (<0,1%). Дизартрия, утрата глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта.
Метаболические расстройства
Частые (>1%, но <10%). Дегидратация.
Нечастые (>0,1%, но <1%). Метаболический ацидоз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Очень частые (>10%). Боль в спине.
Частые (>1%, но <10%). Артралгия, боль в костях.
Со стороны системы свертывания крови
Очень частые (>10%). Носовые кровотечения.
Частые (>1%, но <10%). Кровотечения, гематурия, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, ректальное кровотечение.
Со стороны психики
Частые (>1%, но <10%). Депрессия, бессонница.
Нечастые (>0,1%, но <1%). Нервозность, повышенная возбудимость.
Со стороны иммунной системы
Очень частые (>10%). Инфекции.
Со стороны дыхательной системы
Очень частые (>10%). Одышка, кашель.
Частые (>1%, но <10%). Ринит, инфекции верхних дыхательных путей.
Единичные (<0,1%). Интерстициальная болезнь легких, фиброз легких.
Со стороны кожи и ее придатков
Очень частые (>10%). Дерматологические реакции, алопеция.
Частые (>1%, но <10%). Эксфолиация кожи в области верхних и нижних конечностей, эритематозная сыпь, экзантема, повышенная потливость, изменения ногтей.
Со стороны органов чувств
Очень частые (>10%). Нарушение вкуса.
Частые (>1%, но <10%). Конъюнктивит, нарушение зрения.
Нечастые (>0,1%, но <1%). Ототоксическое действие.
Единичные (<0,1%). Глухота, транзиторное снижение остроты зрения, нарушение полей зрения, неврит зрительного нерва.
Со стороны мочевыделительной системы
Частые (>1%, но <10%). Дизурия, аномальная частота мочеиспускания.
Общего характера
Очень частые (>10%). Лихорадка, обусловленная инфекциями (с фебрильной нейтропенией или без нее) или иммунологическим механизмом; повышенная утомляемость; аллергические реакции (в частности кожные высыпания, крапивница, конъюнктивит, ринит) и анафилактические реакции (в частности бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок); астения, боль, увеличение массы тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника).
Частые (>1%, но <10%). Боль в груди, уменьшение массы тела (при лечении метастазирующего колоректального рака).
Единичные (<0,1%). Тромбоцитопения иммуноаллергической природы, гемолитическая анемия.
Местные реакции
Очень частые (>10%). Реакции в месте инъекции (боль, воспаление).
Изменения лабораторных показателей
Очень частые (>10%). Повышение в крови уровня ЩФ, билирубина, колебания уровня глюкозы, повышение уровня ЛДГ, гипокалиемия, повышение активности печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), изменения уровня натрия.
Частые (>1%, но <10%). Повышение уровня креатинина.
Дозолимитирующим фактором при лечении оксалиплатином является нейротоксичность. Развивается сенсорная периферическая нейропатия, которая характеризуется дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, которые часто провоцируются холодом. Эти симптомы отмечают почти у 95% пациентов. Продолжительность этих симптомов, которые обычно регрессируют между курсами лечения, возрастает с увеличением количества курсов.
Появление боли и/или функциональных нарушений, в зависимости от продолжительности симптомов, является показанием к коррекции дозы или даже отмены препарата.
Функциональные нарушения, в частности затруднение при выполнении точных движений, является возможным следствием сенсорных нарушений. Риск появления устойчивых симптомов составляет приблизительно 10% при кумулятивной дозе 850 мг/м² поверхности тела (10 курсов) и приблизительно 20% при кумулятивной дозе 1020 мг/м² поверхности тела (12 курсов).
В большинстве случаев неврологические симптомы регрессируют или полностью исчезают после прекращения лечения. Через 6 мес после окончания адъювантной терапии рака толстого кишечника у 87% пациентов неврологические симптомы не наблюдались или были слабо выражены. Через 3 года приблизительно у 3% пациентов были отмечены стойкие локализованные парестезии средней тяжести (2,3%) или парестезии, которые нарушали функциональную активность (0,5%).
Сообщалось о развитии острых нейросенсорных симптомов, которые возникали на протяжении нескольких часов после введения оксалиплатина, часто — под влиянием холода. Они могут включать транзиторную парестезию, дизестезию и гипестезию или острый синдром ларингофарингеальной дизестезии. Этот синдром, частота которого составляет 1–2%, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ без объективных клинических признаков респираторного дистресса (без цианоза или гипоксии), или ларингоспазмом, или бронхоспазмом (без стридорозного дыхания). Также возможны спазм жевательных мышц, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Хотя в таких случаях применяли антигистаминные препараты и бронходилататоры, симптомы быстро проходят даже без всякого вмешательства. Увеличение продолжительности инфузии помогает снизить частоту развития этого синдрома.

лечение оксалиплатином должно осуществляться лишь в специализированных онкологических отделениях под контролем опытного врача-онколога.
Учитывая ограниченную информацию относительно лечения оксалиплатином больных с нарушениями функции почек средней степени тяжести, назначать препарат в таких случаях можно лишь после тщательного взвешивания ожидаемой пользы и потенциального риска. При лечении оксалиплатином больных с дисфункцией почек необходим регулярный контроль функционального состояния почек и корректирование доз в зависимости от токсических эффектов.
Пациенты с аллергическими реакциями на соединения платины в анамнезе должны находиться под тщательным контролем. В случае развития анафилактической/анафилактоидной реакции на оксалиплатин инфузию препарата немедленно прекращают и назначают соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина в таких случаях противопоказано. Необходимо регулярно контролировать возможное нейротоксическое действие оксалиплатина, особенно в случае комбинированного применения с другими нейротоксическими препаратами. Неврологические обследования необходимо проводить перед каждой инфузией оксалиплатина, а затем периодически.
Если во время или на протяжении нескольких часов после 2-часовой инфузии оксалиплатина у пациента развивается ларингофарингеальная дизестезия, продолжительность следующей инфузии препарата должна составлять 6 ч.
При появлении симптомов нейротоксического действия (парестезия, дизестезия) дозы оксалиплатина необходимо снижать в зависимости от продолжительности и тяжести симптомов следующим образом: если симптомы наблюдаются >7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 до 65 мг/м² поверхности тела (при лечении метастазирующего колоректального рака) или до 75 мг/м² поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника).
Если парестезия без функциональных нарушений наблюдается до начала следующего курса терапии, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 мг/м² до 65 мг/м² поверхности тела (при лечении метастазирующего колоректального рака) или до 75 мг/м² поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника).
Если парестезия с функциональными нарушениями наблюдается до начала следующего курса терапии, оксалиплатин необходимо отменить.
В случае исчезновения симптомов нейротоксического действия после отмены препарата можно рассмотреть целесообразность возобновления терапии.
Пациентов необходимо информировать о том, что симптомы периферической сенсорной нейропатии могут сохраняться после окончания лечения оксалиплатином (локализованные парестезии средней степени тяжести или парестезии, которые нарушают функциональную активность, могут проявляться до 3 лет после окончания адъювантной терапии оксалиплатином).
Профилактическое и/или терапевтическое применение антиэметических средств может способствовать ослаблению желудочно-кишечных токсических эффектов (тошноты и рвоты). Тяжелая диарея/рвота могут привести к дегидратации, паралитической непроходимости кишечника, обструкции ЖКТ, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила.
В случае развития гематологических токсических эффектов (количество нейтрофильных гранулоцитов <1,5·10⁹/л и/или количество тромбоцитов <50·10⁹/л) следующий курс терапии оксалиплатином необходимо отсрочить до нормализации гематологических показателей. До начала лечения и перед каждым курсом терапии необходимо проводить развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы.
Если у пациента развивается мукозит/стоматит с нейтропенией или без нее, следующий курс лечения необходимо отсрочить до уменьшения тяжести мукозита/стоматита до 1-й степени или ниже и/или увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов до 1,5·10⁹/л.
Пациенты должны быть проинформированы о риске возникновения диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении и о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении соответствующих симптомов.
Если оксалиплатин применяется сочетанно с 5-фторурацилом (в комбинации с фолиновой кислотой или без нее), дозы 5-фторурацила корректируют в зависимости от токсических эффектов по обычной схеме.
В случае диареи IV степени, нейтропении III–IV степени (количество нейтрофильных гранулоцитов <1,0·10⁹/л) или тромбоцитопении III–IV степени (количество тромбоцитов <50·10⁹/л) дозу оксалиплатина снижают с 85 мг/м² до 65 мг/м² поверхности тела (при лечении метастазирующего колоректального рака) или до 75 мг/м² поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника), а также снижают дозы 5-фторурацила.
В случае появления необъяснимых симптомов со стороны дыхательной системы (таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или наличие инфильтратов на рентгенограмме легких) оксалиплатин необходимо отменить до проведения пульмонологического обследования с целью исключения интерстициальной болезни легких.
Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения оксалиплатина в период беременности не исследовали. Данные доклинических исследований свидетельствуют о том, что оксалиплатин в терапевтических дозах может оказывать эмбриолетальное и/или тератогенное действие на плод, поэтому препарат не рекомендуется применять в период беременности. Назначение препарата возможно только после тщательного взвешивания ожидаемого терапевтического преимущества и потенциального риска, а также после информирования пациентки о риске для плода и при условии ее согласия.
Экскреция оксалиплатина с грудным молоком не изучалась. В период лечения оксалиплатином кормление грудью необходимо прекратить.
Дети. Безопасность и эффективность лечения оксалиплатином исследовалась лишь у взрослых пациентов, специфическая информация относительно лечения детей отсутствует.
Влияние оксалиплатина на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами не исследовали, однако потенциально возможные побочные эффекты (такие как головокружение, тошнота, рвота и неврологические симптомы) могут в определенной степени повлиять на способность к управлению транспортными средствами или работе с другими механизмами.

однократное введение оксалиплатина в дозе 85 мг/м² поверхности тела непосредственно перед введением 5-фторурацила не влияет на экспозицию 5-фторурацила.
Исследования in vitro не выявили значительного вытеснения оксалиплатина из его связи с белками плазмы крови при применении в комбинации с такими препаратами, как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и натрия вальпроат.
Оксалиплатин нельзя вводить вместе с р-рами лекарственных препаратов, имеющих щелочную реакцию (в частности 5-фторурацилом, трометамолом и препаратами фолиновой кислоты).
Оксалиплатин нельзя растворять в р-ре натрия хлорида или разводить р-ром натрия хлорида.
Оксалиплатин нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном пакете/флаконе или одной инфузионной системе (инструкции относительно одновременного введения фолиновой кислоты приведены в разделе ПРИМЕНЕНИЕ).
Несовместимость.
Оксалиплатин нельзя вводить вместе со щелочными лекарственными средствами (в частности 5-фторурацилом, трометамолом и препаратами фолиновой кислоты, содержащими трометамол).
Оксалиплатин нельзя растворять в р-ре натрия хлорида или разводить р-ром натрия хлорида.
Оксалиплатин нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке/флаконе или одной инфузионной линии (инструкции относительно одновременного введения фолиновой кислоты приведены в разделе ПРИМЕНЕНИЕ).
Оксалиплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части, или через иглы, содержащие алюминий.

специфический антидот оксалиплатина не известен. В случае передозировки можно ожидать более тяжелых побочных эффектов. Необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. Лечение симптоматическое.

при температуре не выше 25 °C. Р-р с концентрацией оксалиплатина 5 мг/мл, приготовленный в оригинальном флаконе, с микробиологической и химической точки зрения должен быть использован немедленно. Разбавленный р-р для инфузий физически и химически стабилен на протяжении 24 ч в случае его хранения при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий не используется сразу же, срок и условия его хранения контролирует ответственное лицо. Период хранения р-ра не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C.