ЭРБИТУКС® (ERBITUX®)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

Merck KGaA
раствор для инфузий 5 мг/мл флакон 100 мл, № 1Цены в аптеках
Цетуксимаб
5 мг/мл
раствор для инфузий 5 мг/мл флакон 20 мл, № 1Цены в аптеках
Цетуксимаб
5 мг/мл
№ UA/13055/01/01 от 26.11.2018 до 26.11.2023
DA По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Эрбитукс представляет собой химерное моноклональное антитело IgGl, направленное против рецепторов эпидермального фактора роста (РЭФР).

Сигнальные пути РЭФР контролируют выживание клетки, развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточные инвазии/метастазы.

Цетуксимаб связывается с РЭФР с афинностью, приблизительно в 5–10 раз превышающую таковую, характерную для эндогенных лигандов. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию РЭФР, что может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки по отношению к экспрессирующим РЭФР опухолевым клеткам (зависимая от антител клеточно-опосредованная цитотоксичность).

Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами, относящимися к HER-семейству.

Белковый продукт протоонкогена KRAS (Kirsten rat sarcoma — Кирстен-саркома у крыс с 2 вирусными онкогенными гомологами) является центральным нисходящим передатчиком сигнала от РЭФР. В опухолях активация KRAS с помощью РЭФР содействует РЭФР-опосредованной повышенной пролиферации, выживанию и продуцированию проангиогенных факторов.

KRAS — один из наиболее часто активированных онкогенов человеческого рака. Мутации гена KRAS приводят к значительной активации белка KRAS независимо от РЭФР-сигнализации.

Фармакодинамические эффекты

В опытах in vitro и in vivo Эрбитукс ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, которые экспрессируют РЭФР. In vitro цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность неоваскуляризации и метастазирования опухолей.

Колоректальный рак

Диагностический анализ (EGFR pharmDxTM) использовали для иммуногистохимического определения РЭФР-экспрессии в опухолевом материале. Около 75% пациентов с метастазирующим колоректальным раком, прошедших скрининг для клинических исследований, имели РЭФР-выраженную опухоль, поэтому считали, что они могут получать лечение цетуксимабом.

При метастазирующем колоректальном раке частота развития KRAS-мутаций находится в пределах 30–50%. Недавно полученные данные демонстрируют, что пациенты с метастазирующим колоректальным раком KRAS дикого типа имеют значительно более высокие шансы пользы от лечения цетуксимабом или комбинацией цетуксимаб + химиотерапия.

Эффективность Эрбитукса в качестве монопрепарата или в комбинации с химиотерапией изучали в ходе 5 рандомизированных контролируемых клинических исследований и в нескольких продолжающихся исследованиях. В 5 рандомизированных исследованиях всего было включено 3734 пациента с метастазирующим колоректальным раком, у которых определяли РЭФР-экспрессию и общее состояние ECOG ≤2. У большинства этих пациентов общее состояние оценивали на уровне ECOG ≤1.

Статус KRAS признавали как прогнозирующий фактор для лечения цетуксимабом в 4 рандомизированных контролируемых исследованиях. Мутационный статус KRAS был доступен для 1261 пациента. Лишь в исследовании EMR 62 202-007 было невозможно сделать анализ.

Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией

  • EMR 62 202-013: в этом рандомизированном исследовании пациентов с метастазирующим колоректальным раком, которые ранее не получали лечение по поводу метастазирующей патологии, сравнивали комбинацию цетуксимаба и иринотекана + инфузии флуороурацил/фолиевая кислота (599 пациентов) с такой же монохимиотерапией (599 больных). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа из популяции пациентов, которые подлежали оценке на статус KRAS, составила 64%.

Данные эффективности, которые генерируются в этом исследовании, сведены в таблице ниже.

  Общая популяция Популяция с KRAS дикого типа
Переменные значения/статистика Цетуксимаб + FOLFIRI (n=599) FOLFIRI (n=599) Цетуксимаб + FOLFIRI (n=172) FOLFIRI (n=176)
ORR,% (95% ДИ) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9)
р-значение 0,0038 0,0025
PFS коэффициент риска (95% ДИ) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934)
р-значение 0,0479 0,0167

ДИ — доверительный интервал, FOLFIRI — иринотекан + инфузии флуороурацил/фолиевая кислота, ORR — объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS — выживаемость без прогрессирования заболевания.

  • EMR 62 202-047: в этом рандомизированном исследовании пациентов с метастазирующим колоректальным раком, которые ранее не получали лечения по поводу метастазирующей патологии, сравнивали комбинацию цетуксимаба и оксалиплатина + инфузии флуороурацил/фолиевая кислота (169 пациентов) с такой же монохимиотерапией (168 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа из популяции пациентов, которые подлежали оценке на статус KRAS, составила 58%.

Данные эффективности, которые генерируются в этом исследовании, сведены в таблице ниже.

  Общая популяция Популяция с KRAS дикого типа
Переменные значения/статистика Цетуксимаб + FOLFOX (n=169) FOLFOX (n=168) Цетуксимаб + FOLFOX (n=61) FOLFOX (n=73)
ORR,% (95% ДИ) 45,6 (37,9; 53,4) 35,7 (28,5; 43,5) 60,7 (47,3; 72,9) 37,0 (26,0; 49,1)
р-значение 0,064 0,011
PFS коэффициент риска (95% ДИ) 0,93 (0,70; 1,23) 0,57 (0,35; 0,91)
р-значение 0,6170 0,0163

ДИ — доверительный интервал, FOLFOX — оксалиплатин + инфузии флуороурацил/фолиевая кислота, ORR — объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS — выживаемость без прогрессирования заболевания.

  • CA225006: в этом рандомизированном исследовании пациентов с метастазирующим колоректальным раком, которые получали первичное комбинированное лечение оксалиплатином + фторпиримидином по поводу метастазирующего заболевания, сравнили комбинацию цетуксимаба и иринотекана (648 пациентов) с монотерапией иринотеканом (650 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа из популяции пациентов, которые подлежали оценке на статус KRAS, составила 64%.

В этом исследовании не могла быть продемонстрирована существенная разница в общей выживаемости. При прогрессировании заболевания лишь у 50% пациентов из группы получавших иринотекан как монотерапию было инициировано лечение агентами, нацеленными на РЭФР, что, вероятнее всего, повлияло на результаты выживаемости. Коэффициент объективного ответа и выживаемость без прогрессирования существенно улучшились при приеме цетуксимаба. Однако, поскольку не был проведен независимый анализ объективных визуализированных данных, эти результаты необходимо интерпретировать с осторожностью.

  • EMR 62 202-007: в этом рандомизированном исследовании пациентов с метастазирующим колоректальным раком сравнивали комбинацию цетуксимаба с иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов) после неудачного лечения иринотеканом метастазирующего заболевания в качестве последнего лечения.

Комбинация цетуксимаба с иринотеканом по сравнению с монотерапией цетуксимабом сократила общий риск прогрессирования заболевания на 46% и значительно увеличила объективный коэффициент ответа. В рандомизированном исследовании улучшение по общей выживаемости не достигло статистической значимости; однако при дальнейшем лечении около 50% пациентов из группы цетуксимаба в качестве монотерапии получили комбинацию цетуксимаба и иринотекана после прогрессирования заболевания, которое могло повлиять на общую выживаемость.

Цетуксимаб как монотерапия

  • CA225025: в этом рандомизированном исследовании пациентов с метастазирующим колоректальным раком, которые ранее получили лечение оксалиплатином, иринотеканом и фторпиримидинами, сравнивали добавление цетуксимаба в качестве монотерапии к наилучшему поддерживающему лечению (287 пациентов), с наилучшим поддерживающим лечением (285 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа из популяции пациентов, которые подлежали оценке на статус KRAS, составила 59%.

Добавление цетуксимаба к наилучшему поддерживающему лечению снизило общий риск смерти среди общей исследуемой популяции на 23% и общий риск прогрессирования заболевания на 32%. Предыдущие данные пациентов с опухолями KRAS дикого типа продемонстрировали более выраженное положительное влияние цетуксимаба на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания.

Сквамозный рак головы и шеи. Иммуногистохимическое определение РЭФР-экспрессии не выполняли в связи с тем, что у более чем 90% пациентов со сквамозным раком головы и шеи выявлены опухоли, которые экспрессируют РЭФР.

Цетуксимаб в комбинации с радиотерапией для лечения локального прогрессирующего заболевания

  • EMR 62 202-006: в этом рандомизированном исследовании сравнили комбинацию цетуксимаба и радиотерапии (211 пациент) с монорадиотерапией (213 пациентов) у пациентов с локальным прогрессирующим сквамозным раком головы и шеи. Прием цетуксимаба начинали за 1 нед до начала радиотерапии и продолжали до конца периода радиотерапии.

Данные эффективности, генерированные в этом исследовании, сведены в таблице ниже:

Переменные значения/статистика Радиотерапия + цетуксимаб (n=211) Монорадиотерапия (n=213)
Локорегиональный контроль, месяцы, медиана (95% ДИ) 24,4 (15,7; 45,1) 14,9 (11,8; 19,9)
Коэффициент риска (95% ДИ), р-значения 0,68 (0,52; 0,89) 0,005
OS, месяцы; медиана (95% ДИ) 49,0 (32,8; 62,6+) 29,3 (20,6; 42,8)
Коэффициент риска (95% ДИ), р-значения 0,74 (0,56; 0,97) 0,032

ДИ — доверительный интервал, OS — общая выживаемость, «+» означает, что верхняя граница не была достигнута к дате окончания.

Пациенты с хорошим прогнозом, в зависимости от стадии опухоли, показателя общего состояния Карнофского (KPS) и возраста, получили более явную пользу, когда цетуксимаб добавляли к радиотерапии. Никакой клинической пользы не было выявлено у пациентов с KPS ≤80 в возрасте 65 лет и старше.

Применение цетуксимаба в сочетании с химиорадиотерапией до этого момента не исследовали адекватным путем. Поэтому, соотношение польза/риск для этой комбинации еще не было установлено.

Цетуксимаб в комбинации с платиносодержащей химиотерапией при рецидивирующем и/или метастазирующем заболевании

  • EMR 62 202-002: в этом рандомизированном исследовании пациентов с рецидивирующим и/или метастазирующим сквамозным раком головы и шеи, которые ранее не получали химиотерапию для лечения этого заболевания, сравнили комбинацию цетуксимаба и цисплатина или карбоплатина + инфузии флуороурацила (222 пациента) с такой же монохимиотерапией (220 пациентов). Лечение в группе цетуксимаба состояло из 6 циклов платиносодержащей химиотерапии в комбинации с цетуксимабом, после чего цетуксимаб применяли в качестве поддерживающей терапии на период прогрессирования заболевания.

Данные эффективности, генерированные в этом исследовании, сведены в таблице ниже:

Переменные значения/ статистика Радиотерапия + СТХ (n=222) СТХ (n=220)
OS, месяцы, медиана (95% ДИ) 10,1 (8,6; 11,2) 7,4 (4,4; 8,3)
Коэффициент риска (95% ДИ), р-значения 0,797 (0,644; 0,986), 0,0362
PFS, месяцы, медиана (95% ДИ) 5,6 (5,0; 6,0) 3,3 (2,9; 4,3)
Коэффициент риска (95% ДИ), р-значения 0,538(0,431; 0,672), <0,0001
OOR,% (95% ДИ) 35,6 (29,3; 42,3) 19,5 (14,5; 25,4)
Коэффициент риска (95% ДИ), р-значения 0,0001

ДИ — доверительный интервал, CTX — платиносодержащая химиотерапия, ORR — коэффициент объективного ответа, OS — общая выживаемость, PFS — выживаемость без прогрессирования заболевания.

Пациенты с хорошим прогнозом, в зависимости от стадии опухоли, показателя общего состояния KPS и возраста, получали более явную пользу, когда цетуксимаб добавляли к платиносодержащей химиотерапии. В отличие от выживаемости без прогрессирования заболевания, никакой пользы не отмечено в общей выживаемости у пациентов с KPS ≤80 в возрасте 65 лет и старше.

Цетуксимаб в качестве монотерапии после неудачной химиотерапии рецидивирующего и/или метастазирующего заболевания

  • EMR 62 202-016: в этом открытом неконтролируемом исследовании в одной ветке изучали лечение цетуксимабом в качестве монотерапии среди 103 пациентов с рецидивирующим или метастазирующим сквамозным раком головы и шеи после неудачной химиотерапии первой линии.

Данные эффективности, генерированные в этом исследовании, сведены в таблице ниже:

Исследования n ORR DCR TTР, мес OS, мес
n (%) 95% ДИ n (%) 95% ДИ медиана 95% ДИ медиана 95% ДИ
EMR 62 202-016 103 13 (12,6) 6,9; 20,6 47 (45,6) 35,8; 55,7 2,3 1,6, 3,1 5,8 4,9; 7,1

ДИ — доверительный интервал, DCR — коэффициент контроля заболевания (пациенты с полным ответом, частичным ответом или постоянным заболеванием), ORR — коэффициент объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом), OS — общая выживаемость, TTP — время до прогрессирования.

Иммуногенность. Появление антихимерных антител у человека (ЧАХА) является результатом действия класса химерных антител. Современные данные по продуцированию ЧАХА ограничены. В целом измеряемые титры ЧАХА выявляют у 3,4% больных. На сегодня отсутствуют четкие данные о нейтрализующем действии ЧАХА на цетуксимаб. Появление ЧАХА не коррелировало с развитием реакции гиперчувствительности или другими нежелательными эффектами цетуксимаба.

Фармакокинетика

В/в инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении препарата в дозе 5–500 мг/м2 площади поверхности тела.

При назначении цетуксимаба в начальной дозе 400 мг/м2 площади поверхности тела средний объем распределения был приблизительно эквивалентен сосудистому участку (2,9 л/м2 в диапазоне 1,5–6,2 л/м2). Среднее значение Сmах (± стандартное отклонение) составляло 185±55 мкг/мл. Средний клиренс равнялся соответственно 0,022 л/г/м2 площади поверхности тела. Т½ цетуксимаба длительный с изменением значений в диапазоне 70–100 ч в указанной дозе.

Плазменные концентрации цетуксимаба достигали стабильных значений через 3 нед применения цетуксимаба в качестве монотерапии. Среднее значение Сmах составляло 155,8 мкг/мл через 3 нед и 151,6 мкг/мл — через 8 нед. В тот же время соответствующее среднее значение сниженных концентраций составляло 41,3 и 55,4 мкг/мл соответственно. В исследованиях по комбинированному назначению цетуксимаба с иринотеканом среднее значение снижения концентрации соответствовало 50 мкг/мл через 12 нед и 49,4 мкг/мл через 36 нед.

Описано несколько путей, которые могут влиять на метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, то есть низкомолекулярных пептидов и аминокислот.

Фармакокинетика у разных групп пациентов. Объединенный анализ всех клинических исследований продемонстрировал, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста и состояния функции почек и печени пациентов.

На данное время в проведенных исследованиях принимали участие только больные с адекватным уровнем функционирования почек и печени (креатинин в плазме крови в более чем 1,5 раза, трансаминазы в 5 раз и билирубин в 1,5 раза выше верхней границы нормы).

Доклинические данные по безопасности

Дозозависимые изменения в коже, которые начались при приеме в дозах, эквивалентных применяемым у людей, были главными полученными данными в исследованиях токсичности у животных. Исследование эмбрионально-зачаточной токсичности у макак — поедателей крабов не показало никаких признаков тератогенности. Однако, в зависимости от дозы, отмечена увеличенная частота абортов.

Доклинические данные относительно генотоксичности и локальной переносимости, включая случайные пути применения, не продемонстрировали специфической опасности для людей. Никаких формальных исследований на животных не было проведено с целью установления канцерогенного потенциала цетуксимаба или для определения влияния на фертильность самцов и самок.

Исследования токсичности общего применения цетуксимаба и химиотерапевтических веществ не проводили.

На сегодня нет никаких доклинических данных относительно влияния цетуксимаба на заживление ран. Но в доклинических моделях заживления ран РЭФР селективные тирозин-киназные ингибиторы продемонстрировали замедленное заживление ран.

ПОКАЗАНИЯ

лечение пациентов с выраженными РЭФР, метастазирующим колоректальным раком KRAS дикого типа:

  • метастазирующий колоректальный рак в комбинации со стандартной химиотерапией как I линия терапии;
  • монотерапия при метастазирующем колоректальном раке в случаях неэффективного предшествующего применения химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана.

Лечение пациентов со сквамозным раком головы и шеи:

  • локальные формы сквамозного рака головы и шеи в комбинации с лучевой терапией как I линия терапии;
  • рецидивирующий и/или метастазирующий сквамозный рак кожи головы и шеи в комбинации с химиотерапией на основе платины;
  • монотерапия рецидивирующего и/или метастазирующего сквамозного рака кожи головы и шеи в случаях неэффективного предыдущего применения химиотерапии.

ПРИМЕНЕНИЕ

Эрбитукс следует назначать под наблюдением врача, имеющего опыт использования антинеопластических лекарственных препаратов. Во время инфузии и на протяжении как минимум 1 ч после нее необходимо проводить строгий контроль состояния больного.

Должен быть гарантированный доступ к реанимационному оборудованию.

Перед первым вливанием пациентам следует назначить премедикацию антигистаминными и кортикостероидными препаратами. Подобная премедикация рекомендована перед каждой последующей инфузией. Эрбитукс назначают 1 раз в неделю. Первая доза составляет 400 мг цетуксимаба на метр квадратный поверхности тела, в дальнейшем еженедельная доза — 250 мг/м2.

Для первой дозы рекомендованный период вливания составляет 120 мин. Для последующих еженедельных доз рекомендованная продолжительность вливания — 60 мин. Максимальная скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.

Колоректальный рак

Для лечения метастатического колоректального рака Эрбитукс используют в качестве монотерапии, а также в комбинации с химиотерапией.

Рекомендуется, чтобы выявление мутационного состояния KRAS выполнялось квалифицированной лабораторией, где применяется валидированный метод тестирования.

Для дозирования или рекомендованных модификаций доз химиотерапевтических веществ, которые применяют параллельно, см. информацию для этих препаратов. Их не следует применять ранее, чем за 1 ч до завершения инфузии Эрбитукса.

Рекомендуется продолжать лечение Эрбитуксом до регистрации прогрессирования основного заболевания.

Сквамозный рак кожи головы и шеи

При лечении локальных форм сквамозного рака головы и шеи препарат Эрбитукс назначают в комбинации с лучевой терапией. Рекомендуется назначать терапию Эрбитуксом за неделю до начала и продолжать до конца лучевой терапии.

При лечении рецидивирующего и/или метастазирующего сквамозного рака головы и шеи Эрбитукс назначают в комбинации с химиотерапией на основе платины в качестве поддерживающей терапии после лечения Эрбитуксом до регистрации прогрессирования основного заболевания. Химиотерапию назначают не ранее, чем через 1 ч после завершения инфузии Эрбитукса.

Для лечения рецидивирующего и/или метастазирующего сквамозного рака головы и шеи в случаях неэффективного предыдущего применения химиотерапии Эрбитукс используют в качестве монотерапии. Рекомендуется продолжать лечение Эрбитуксом до регистрации прогрессирования основного заболевания.

Инструкция по использованию и обращению с препаратом

В/в Эрбитукс можно вводить с помощью гравитационной капельницы, инфузионного насоса или шприцевого поршня. Для вливания необходимо использовать отдельную инфузионную линию, а в конце вливания линию следует промыть стерильным р-ром хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций.

Эрбитукс 5 мг/мл представляет собой бесцветный р-р.

Эрбитукс 5 мг/мл совместим с:

  • полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными контейнерами;
  • полиэтиленовыми, этилвинилацетатными, поливинилхлоридными, полеолефиновыми термопластическими или полиуретановыми инфузионными системами;
  • полипропиленовыми шприцами или шприцевыми насосами.

При подготовке вливания следует соблюдать особую осторожность для поддержания асептических условий.

Эрбитукс 5 мг/мл необходимо готовить следующим образом:

Введение при помощи инфузионного насоса или гравитационной капельницы (после разведения стерильным 0,9% р-ром натрия хлорида): возьмите контейнер для инфузий соответствующего размера со стерильным 0,9% р-ром натрия хлорида. Рассчитайте необходимое количество Эрбитукса. Перенесите необходимый объем стерильного 0,9% р-ра натрия хлорида из контейнера для инфузий с помощью соответствующего шприца и соответствующей иглы. Возьмите стерильный шприц и наденьте на него иглу. Наберите необходимое количество Эрбитукса из флакона. Перенесите Эрбитукс в стерильный контейнер. Повторите процедуру до получения рассчитанного объема. Соедините инфузионную линию. Начинайте вливание после смачивания линии разбавленным Эрбитуксом. Используйте для введения гравитационную капельницу или инфузионный насос. Установите и контролируйте скорость введения, как приведено выше.

Введение при помощи инфузионного насоса или гравитационной капельницы (без разведения): возьмите стерильный шприц (минимум 50 мл) и наденьте на него иглу. Наберите необходимое количество цетуксимаба из флакона. Перенесите цетуксимаб в стерильный вакуумный контейнер. Повторите процедуру до получения рассчитанного объема. Соедините инфузионную линию. Начинайте вливание после смачивания линии Эрбитуксом. Используйте для введения гравитационную капельницу или инфузионный насос. Установите и контролируйте скорость введения, как приведено выше.

Введение при помощи линии со шприцевым насосом: возьмите стерильный шприц и наденьте на него иглу. Наберите необходимое количество Эрбитукса из флакона. Снимите иглу и установите шприц в шприцевый насос. Присоедините инфузионную линию к шприцу. Установите и контролируйте скорость введения в соответствии с указаниями, которые приведены выше, и начинайте вливание после смачивания линии Эрбитуксом или стерильным 0,9% р-ром натрия хлорида. Повторите эту процедуру, если необходимо, до полного вливания всего рассчитанного объема.

Химическая и физическая стабильность в применении была продемонстрирована в течение 48 ч при температуре 25 °С (для Эрбитукса 5 мг/мл), если р-р приготовлен, как приведено выше.

Эрбитукс не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических компонентов. С микробиологической точки зрения, данный препарат следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не был использован сразу, ответственность относительно срока и условий хранения готового к применению препарата (в норме они не должны превышать 24 ч при температуре 2–8 °С) несет потребитель.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

пациенты с известными тяжелыми (III или IV степени по общим критериям токсичности Национального института рака, США — NCI-CTC) гиперчувствительными реакциями на цетуксимаб.

Перед началом комбинированного лечения необходимо учесть противопоказания для химиотерапевтических веществ или радиотерапии, которые применяются параллельно.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

приведенные ниже определения используют для идентификации частоты возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Знак сноски (*) указывает на то, что дополнительная информация относительно соответствующих нежелательных эффектов представлена.

Нарушения со стороны ЦНС: часто — головная боль.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит; иногда — блефарит, кератит.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: иногда — эмболия легочной артерии.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто — кожные реакции*; частота неизвестна — суперинфекция кожных поражений*.

Расстройства метаболизма и системы питания: очень часто — гипомагнеземия; часто — дегидрация, в частности, вторичная до диареи или воспаления слизистой оболочки; гипокальциемия; анорексия, которая может привести к уменьшению массы тела.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — тромбоз глубоких вен.

Общие нарушения и состояние в месте введения: очень часто —: мягкие или умеренные реакции, связанные с инфузией*; мягкие — умеренные воспаления слизистой оболочки, которые могут привести к носовому кровотечению; часто — тяжелые реакции, связанные с инфузией, усталость*.

Нарушения со стороны желчевыводящих путей: очень часто — повышение уровня печеночных энзимов (АсАТ, АлАТ, ЩФ).

Реакции, связанные с инфузией

Мягкие или умеренные реакции, связанные с инфузией, часто включали такие симптомы, как лихорадка, простуда, головокружение или одышка, и отмечены в близкой временной связи главным образом с первой инфузией цетуксимаба. Тяжелые реакции, связанные с инфузией, могут возникать часто, но редко приводить к летальному исходу. Как правило, они развиваются на протяжении или в пределах 1 ч после начальной инфузии цетуксимаба, но могут возникнуть через несколько часов или после следующих инфузий. Хотя механизм, лежащий в основе этого, не был определен, некоторые реакции могут быть по своей природе анафилактоидными/анафилактическими и включать такие симптомы, как бронхоспазм, крапивница, повышение или снижение АД, потеря сознания или шок. Изредка отмечались стенокардия, инфаркт миокарда или остановка сердца.

Для ознакомления с клиническими реакциями, связанными с инфузией препарата, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Комбинированное лечение с местной лучевой терапией

В комбинации с местной лучевой терапией головы и шеи дополнительно отмечают побочные эффекты, характерные для лучевой терапии (мукозиты, лучевые дерматиты, дисфагия или лейкопения, в основном представленная лимфоцитопенией). В рандомизированных клинических исследованиях при участии 424 пациентов установлено, что возникновение острых мукозитов и лучевых дерматитов, как и нежелательных эффектов, связанных с проведением лучевой терапии, отмечали незначительно чаще при комбинированном применении лучевой терапии с цетуксимабом, чем у пациентов, которые получали только лучевую терапию.

В целом клинически значимых отличий между людьми различного пола не выявлено.

Кожные реакции

Кожные реакции могут развиваться более чем у 80% пациентов, они в основном представлены акнеподобными высыпаниями и/или реже — зудом, сухостью кожи, десквамацией, гипертрихозом или поражениями ногтей (например паронихия). Около 15% кожных реакций — тяжелые, включая отдельные случаи некроза кожи. Большинство кожных реакций развиваются в пределах первых 3 нед терапии. Обычно они исчезают без последствий после приостановки лечения, если следовать рекомендованной коррекции режима дозирования. В соответствии с NCI-CTC, кожные реакции II степени характеризуются высыпаниями, занимающими около 50% поверхности тела, в то время как реакции III степени — 50% и более площади поверхности тела.

Поражения кожи, спровоцированные цетуксимабом, могут предрасположить пациентов к суперинфекциям (например S. aureus), что может привести к последующим осложнениям, например гиподермиту, рожистому воспалению или, с потенциальным фатальным результатом, к стафилококковому токсическому эпидермальному некролизу или сепсису.

Если у больного появляются тяжелые кожные реакции (III степень по NCI-CTC), применение цетуксимаба необходимо прекратить. Возобновление терапии допускается только в случае снижения реакции до II степени.

Если тяжелые кожные реакции возникают впервые, лечение может быть продолжено без изменения уровня дозирования.

При вторичном или третичном развитии тяжелых кожных реакций применение цетуксимаба необходимо снова прервать. Терапию можно возобновить на более низком дозовом уровне (200 мг/м2 поверхности тела после второго возникновения реакции и 150 мг/м2 — после третьего), в случае, если реакция снизилась до II степени.

Если тяжелые кожные реакции развиваются в 4-й раз или не снижаются до II степени выраженности, необходимо прервать терапию с окончательным прекращением применения цетуксимаба.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

реакции, связанные с инфузией

Если у пациентов отмечают легкие или умеренные реакции, связанные с инфузией, то можно снизить скорость инфузии. Рекомендуется и в дальнейшем поддерживать такую сниженную скорость инфузии.

Тяжелые реакции, связанные с инфузией, были выявлены у всех пациентов, которые получали терапию цетуксимабом. Обычно симптомы возникали на протяжении первой инфузии и в период до 1 ч после ее окончания, но могли развиться и через несколько часов или при дальнейших инфузиях. Рекомендуется предупредить пациентов о возможности такого позднего приступа и проинструктировать их, чтобы они связались с врачом при появлении реакций, связанных с инфузией. В случае тяжелых реакций, связанных с инфузией, требуется немедленно и навсегда прекратить терапию цетуксимабом и применить неотложную терапию, если это необходимо. Рекомендуется уделять специальное внимание ослабленным пациентам, а также больным с кардиопульмональным заболеванием в анамнезе.

Кожные реакции: см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Респираторные нарушения

Было сообщено об отдельных случаях интерстициального легочного нарушения с неизвестной каузальной связью с цетуксимабом. Если диагностируется интерстициальный легочный процесс, то необходимо прекратить применение препарата и назначить соответствующее лечение.

Электролитические нарушения

Отмечали постепенное снижение уровня магния в плазме крови, которое могло привести к тяжелой гипомагнезиемии. Гипомагнезиемия обратима при отмене цетуксимаба. В дополнение может возникнуть гипокалиемия вследствие диареи. Также может развиться гипокальциемия; в частности, в комбинации с платина-химиотерапией выраженность гипокальциемии может увеличиваться.

Определение уровня электролитов в плазме крови рекомендуется проводить до начала лечения и периодически — на протяжении лечения цетуксимабом. При необходимости рекомендуется коррекция электролитов.

Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения

У пациентов, получающих цетуксимаб в комбинации с платина-химиотерапией, отмечают повышенный риск развития тяжелой нейтропении, которая может привести к последующим инфекционным осложнениям, таким как лихорадочная нейтропения, пневмония или сепсис. Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг таких пациентов, в частности, при наличии кожных поражений, воспалений слизистой оболочки или диареи, которые могут спровоцировать возникновение инфекций.

Период беременности и кормления грудью. РЭФР причастен к развитию плода, также было установлено, что антитела IgGl проникают через плацентарный барьер. Данные исследований на животных не свидетельствуют о тератогенности препарата. Однако, в зависимости от дозы, отмечена повышенная частота абортов. Данные относительно применения препарата у женщин в период беременности и кормления грудью отсутствуют. Поэтому настойчиво рекомендуется применять цетуксимаб в период беременности или у женщин, не пользующихся контрацептивными средствами, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения цетуксимабом и на протяжении 2 мес после последней дозы, поскольку неизвестно, экскретируется ли цетуксимаб в грудное молоко.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей не устанавливали.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Исследования влияния препарата на способность управлять техникой не проводили. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, снижающие его способность к концентрации внимания и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и техникой до исчезновения подобных эффектов.

Специальные случаи

На сегодня исследовали только пациентов с адекватной почечной и печеночной функциями (плазменный креатинин ≤1,5 раза, уровень трансаминазы ≤5 раз и билирубин ≤1,5 раза от верхней граничной нормы). Цетуксимаб не исследовали у пациентов с одним или более следующими аномальными лабораторными параметрами: гемоглобин <9 г/дл, количество лейкоцитов <3000/мм3, абсолютное количество нейтрофилов <1500/мм3, количество тромбоцитов <100 000/мм3.

Не требуется никакой коррекции дозы для пациентов пожилого возраста, но такой опыт ограничивается пациентами в возрасте от 75 лет.

Опыт по применению цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией при колоректальном раке ограничен.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

запрещается смешивать данный препарат с другими препаратами, за исключением приведенных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

Необходимо использовать отдельные линии для вливаний.

В комбинации схимиотерапией препаратами платины частота тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении может возрастать и, таким образом, приводить к высшему показателю инфекционных осложнений, таких как лихорадочная нейтропения, пневмония и сепсис по сравнению схимиотерапией моноплатиной (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В комбинации с инфузионным флуороурацилом частота сердечной ишемии, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также частоту ладонно-подошвенного синдрома (пальмарно-плантарного), повысилась по сравнению с инфузионным флуороурацилом.

Формальное исследование применения Эрбитукса в комбинации с иринотеканом у людей свидетельствует, что фармакокинетика обоих препаратов остается неизменной. Клинические данные не продемонстрировали никакого влияния на профиль безопасности Эрбитукса.

При комбинации Эрбитукса с химиотерапевтическими препаратами необходимо принять во внимание информацию относительно этих препаратов.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

на сегодня существует ограниченный опыт применения разовых доз выше 400 мг/м2 площади поверхности тела или еженедельного применения доз выше 250 мг/м2 площади поверхности тела.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в холодильнике при температуре от 2–8 °С.

Не замораживать.

Установлена химическая и физическая стабильность препарата Эрбитукс 5 мг/мл после вскрытия флакона — 48 ч при температуре 25 °С, если р-р приготовлен как приведено выше.

Эрбитукс не содержит антимикробных консервантов и бактериостатических агентов. Рекомендуется использовать препарат немедленно после вскрытия флакона.

В случае неиспользования препарата немедленно после вскрытия допускается хранение на протяжении не более 24 ч при температуре от 2–8 °С (на усмотрение потребителя).

Дата добавления: 21.11.2019 г.

© Компендиум 2012

Developed by Maxim Levchenko