Навирел (Navirel) (169956) - инструкция по применению ATC-классификация

действующее вещество: винорелбин (в виде винорелбина тартрата);

1 мл концентрата содержит винорелбина (в виде винорелбина тартрата) 10 мг;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтого цвета прозрачный раствор.

Антинеопластические и иммуномодулирующие лекарственные средства, алкалоиды барвинка.

Код АТС L01C A04.

Фармакодинамика.

Винорелбин — субстанция с противоопухолевой активностью из семейства алкалоидов барвинка, но, в отличие от всех других алкалоидов барвинка, в винорелбине остаток катарантина подвергается структурной модификации. Винорелбин на молекулярном уровне влияет на динамическое равновесие тубулина в системе микротрубочек клетки.

Винорелбин препятствует полимеризации тубулина и связывается избирательно с митотическими микротрубочками, воздействуя только на аксональные микротрубочки при высоких концентрациях. Спирализация тубулина происходит в меньшей степени, чем при применении винкристина. Винорелбин блокирует митоз в фазе G2-M, приводит к гибели клетки в интерфазе или при последующем митозе.

Безопасность и эффективность винорелбина у детей не установлены. Клинические данные, полученные во II стадии двух неконтролируемых исследований с применением винорелбина внутривенно в дозе от 30 до 33,75 мг/м D1 и D8 каждые 3 недели или один раз в неделю в течение 6 недель каждые 8 недель у 33 и 46 пациентов с рецидивирующими солидными опухолями, включая рабдомиосаркому, другие виды сарком мягких тканей, саркому Юинга, липосаркому, синовиальную саркому, фибросаркому, рак центральной нервной системы, остеосаркому, нейробластому, не продемонстрировали клинически значимую активность препарата. Профиль токсичности был схожим с таковым у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Распределение

Активный компонент широко распределяется в организме с объемом распределения в пределах 25,4–40,1 л/кг. Проникновение винорелбина в ткани легких является значимым, соотношение концентрации ткань/плазма в исследовании с применением хирургической биопсии составило более 300 Связывание с белками плазмы является умеренным (13,5%), но связывание с тромбоцитами выраженное (78%). Линейная фармакокинетика наблюдалась при введении винорелбина в дозах до 45 мг/м2.

Биотрансформация

Винорелбин метаболизируется под действием CYP3A4 цитохрома Р450. Все метаболиты были идентифицированы, и все они оказались неактивными, за исключением 4-О-дезацетилвинорелбина, который является основным метаболитом в крови.

Выведение

После внутривенной болюсной инъекции или инфузии концентрация винорелбина в плазме крови характеризуется трёхэкспоненциальной кривой элиминации. Конечная фаза элиминации отражает длительный период полувыведения, который составляет более 40 часов. Винорелбину свойственен высокий уровень общего клиренса (0,97–1,26 л/ч/кг).

Выведение почками является низким (<20% дозы). Низкие концентрации дезацетилвинорелбина были определены у людей, но главным образом винорелбин обнаруживается в моче как неизменённое соединение. Выделение активной субстанции происходит главным образом с желчью и состоит из метаболитов и преимущественно из неизменного винорелбина.

Влияние дисфункции почек на распределение винорелбина не исследовали, но из-за низкого G почечной экскреции нет причин для снижения дозы. У пациентов с метастазами в печени изменения средних показателей клиренса винорелбина наблюдались только при поражении более 75% печени.

Пациенты пожилого возраста

Исследование винорелбина у пациентов пожилого возраста (≥70 лет) с немелкоклеточным раком легких, которое проводилось производителем инновационного препарата, продемонстрировало, что возраст не влияет на фармакокинетику винорелбина. Однако, поскольку пациенты пожилого возраста ослаблены, увеличение дозы винорелбина необходимо осуществлять с осторожностью.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены, поэтому он не рекомендуется для этой возрастной категории.

Как монотерапия для пациентов с метастазирующим раком молочной железы (IV стадия), при неэффективности химиотерапии, включавшей антрациклин или таксаны, или если такая химиотерапия не подходит для лечения.

Немелкоклеточный рак легкого III, IV стадии.

Известная гиперчувствительность к винорелбину, другим алкалоидам барвинка или к любому компоненту препарата.

Количество нейтрофилов <1500/мм3, тяжелая имеющаяся или недавно перенесенная инфекция (в течение последних 2 недель).

Количество тромбоцитов <100000/мм3.

Тяжелая печеночная недостаточность, не связанная с процессом развития опухоли.

Комбинированное применение с вакциной против желтой лихорадки.

Не рекомендуется в сочетании с другими живыми аттенуированными вакцинами.

Не рекомендуется в сочетании с фенитоином и итраконазолом.

Не допускается интратекальное введение препарата.

Препарат не назначается пациенткам репродуктивного возраста, которые не пользуются эффективными контрацептивными средствами.

Беременность (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

Из-за повышенного риска тромбоза при онкологических заболеваниях больным часто назначают антикоагулянты. Учитывая высокую интраиндивидуальную вариабельность коагуляционной способности во время течения болезни, а также возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и антинеопластическими препаратами, необходимо чаще контролировать МНО (международное нормализованное отношение).

Одновременное применение не рекомендуется.

Этот препарат не рекомендуется применять в комбинации с живыми аттенуированными вакцинами из-за потенциального риска развития системного, возможно, неизлечимого заболевания. Этот риск повышен у пациентов с иммунодефицитом вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если такие существуют (например от полиомиелита).

Одновременное применение противопоказано.

В период лечения винорелбином противопоказано применение вакцины от желтой лихорадки. Фенитоин: не рекомендуется применять винорелбин в сочетании с фенитоином из-за риска усиления судорог вследствие снижения желудочно-кишечной абсорбции фенитоина, а также риска усиления токсических эффектов или снижения эффективности винорелбина вследствие усиления печеночного метаболизма, вызванного фенитоином.

Одновременное применение, требующее осторожности.

Циклоспорин, такролимус: при применении винорелбина в комбинации с циклоспорином или такролимусом следует учитывать возможность чрезмерной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.

Взаимодействия, характерные для алкалоида барвинка. Одновременное применение не рекомендуется.

Итраконазол не рекомендуется назначать совместно с винорелбином из-за риска усиления нейротоксических эффектов вследствие уменьшения печеночного метаболизма.

Совместное применение, требующее осторожности.

Совместное применение алкалоидов барвинка и митомицина С повышает риск развития бронхоспазма и одышки. В отдельных случаях, особенно при применении в комбинации с митомицином, возникала интерстициальная пневмония.

Винорелбин представляет собой субстрат Р-гликопротеина, поэтому его одновременное назначение с ингибиторами (например, верапамилом, циклоспорином, хинидином) или индукторами этого транспортного белка может повлиять на концентрацию винорелбина.

Взаимодействия, характерные для винорелбина.

При комбинированном применении винорелбина и других препаратов с известной миелотоксичностью может усиливаться угнетение функции костного мозга.

Поскольку в метаболизм винорелбина вовлечен главным образом CYP3A4, совместное применение с сильными ингибиторами этого фермента (например, итраконазолом, кетоконазолом, кларитромицином, эритромицином и ритонавиром) может повышать концентрацию винорелбина в крови, а совместное применение с сильными индукторами CYP3A4 (например рифампицином, фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином и зверобоем) может снижать концентрацию винорелбина в крови.

Применение винорелбина в комбинации с цисплатином (очень распространенная комбинация) не влияет на фармакокинетические свойства. Однако вероятность развития гранулоцитопении при применении комбинации винорелбина с цисплатином выше, чем при монотерапии винорелбином.

В I фазе клинического исследования при внутривенном применении винорелбина и лапатиниба наблюдалось увеличение частоты случаев степени ¾ нейтропении. В этом исследовании рекомендуемая доза винорелбина (внутривенно) при три-недельной схеме лечения составляла 22,5 мг/м2 в 1-й день и на 8-й день в сочетании с ежедневной дозой лапатиниба 1000 мг. Этот тип комбинации следует применять с осторожностью.

Винорелбин следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Винорелбин можно вводить только внутривенно после соответствующего разведения! Интратекальное введение может быть опасным для жизни! После введения винорелбина необходимо всегда вводить 0,9% раствор натрия хлорида, чтобы промыть вену.

Винорелбин необходимо вводить внутривенно очень аккуратно. До начала инфузии винорелбина очень важно убедиться, что канюля точно размещена в вене.

Экстравазация винорелбина при внутривенном введении может вызвать выраженное местное раздражение. В этом случае инфузию следует немедленно прекратить, вену промыть 0,9% раствором натрия хлорида, и остаток дозы необходимо ввести в другую вену. В случае экстравазации для снижения риска развития флебита можно внутривенно ввести глюкокортикостероиды.

Лечение необходимо начинать с тщательной проверки гематологических показателей (определение уровня гемоглобина, количества лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов перед каждой новой инъекцией). Главным дозоограничивающим побочным эффектом при лечении винорелбином является нейтропения. Она имеет некумулятивный характер. Минимальное количество нейтрофилов наблюдается через 7–14 дней после введения препарата, после чего показатели быстро нормализуются в течение 5–7 дней. Если количество нейтрофилов составляет <1500/мм3 и/или количество тромбоцитов составляет <100000/мм3, лечение необходимо отложить до восстановления их уровня, и за состоянием пациента необходимо вести наблюдение. Применение препарата откладывается на 1 неделю почти в 35% случаев лечения.

Если пациент демонстрирует симптомы подозреваемой инфекции, необходимо немедленно провести тщательное обследование.

Случаи интерстициального заболевания легких наблюдались чаще среди японцев. Поэтому этой специфической популяции следует уделять особое внимание.

При наличии значительного поражения печени дозу необходимо уменьшить: рекомендуется осторожность, обязательно нужен тщательный контроль гематологических параметров.

В случае поражения почек нет необходимости в коррекции дозы за низкого уровня почечной экскреции.

Винорелбин не назначать сопутствующее с лучевой терапией, если участок лечение включает печень.

Мощные ингибиторы или индукторы CYP3A4 необходимо применить с осторожностью из-за риска изменений концентрации винорелбина.

Это лекарственное средство не рекомендуется применять в комбинации с итраконазолом (как и все алкалоиды барвинка) и фенитоином (как и все цитотоксические средства).

Этот препарат противопоказано применять в комбинации с вакциной против желтой лихорадки; его совместное применение с другими живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется.

Для того, чтобы избежать бронхоспазма, особенно при одновременном применении с митомицином С, необходимо принять соответствующие меры. Пациентов, которые лечатся амбулаторно, необходимо проинформировать, что им следует обратиться к врачу в случае возникновения одышки.

Рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца в истории болезни.

Строго для внутривенного применения после соответствующего разведения.

Интратекальное введение винорелбина может быть опасным для жизни.

Немелкоклеточный рак легких.

Винорелбин обычно следует вводить в дозе 25–30 мг/м2 1 раз в неделю. При применении в комбинации с другими цитостатиками точную дозу винорелбина следует определять в соответствии с протоколом лечения. Обычно препарат следует вводить в той же дозе (25–30 мг/м2 поверхности тела), но через большие промежутки времени, например в 1-й и 5-й дни или 1-й и 8-й дни курса продолжительностью 3 недели.

Распространенный или метастатический рак молочной железы.

Винорелбин необходимо вводить путем медленного болюсного вливания (6–10 минут) после разведения в 20–50 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) или раствора глюкозы 5% или путем короткой инфузии (20–30 минут) после разведения в 125 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) или раствора глюкозы 5%. После введения винорелбина всегда необходимо вводить не менее 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида, чтобы промыть вену.

Максимальная разовая доза составляет 35,4 мг/м2. Максимальная курсовая доза одного введения — 60 мг.

Модификация дозы

Винорелбин в основном метаболизируется в печени; только 18,5% дозы выводится с мочой. Нет проспективных исследований влияния измененного метаболизма активного вещества на его фармакодинамику, которые давали бы возможность определить рекомендации по уменьшению дозы винорелбина пациентам с нарушением функции печени или почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетические параметры винорелбина не изменяются у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Однако для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется уменьшить дозу препарата до 20 мг/м2 поверхности тела и тщательно контролировать гематологические показатели.

Пациенты с почечной недостаточностью

Учитывая незначительную почечную экскрецию, фармакокинетического обоснования уменьшения дозы винорелбина для пациентов с нарушением функции почек не существует.

Пациенты пожилого возраста.

Клинический опыт не выявил значимых различий в отношении уровня ответа у пациентов пожилого возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику винорелбина.

К наиболее распространенным нежелательным реакциям относятся: угнетение функции костного мозга с нейтропенией, анемия, неврологические расстройства, желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся тошнотой, рвотой, стоматитом и запорами, транзиторное повышение биохимических показателей функции печени, алопеция, местный флебит.

Необходимо учитывать, что при комбинированной химиотерапии винорелбином с другими противоопухолевыми лекарственными средствами указанные побочные реакции могут встречаться чаще и быть более тяжелыми, чем побочные реакции во время и после монотерапии. Кроме того, необходимо обратить внимание на дополнительные специфические побочные реакции других лекарственных средств.

Частота возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не могут быть оценены на базе доступных данных).

Отчетность о побочных эффектах

Отчетность о побочных эффектах после регистрации лекарственного средства очень важна. Она позволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения просьба сообщать о любых побочных реакциях через национальные системы отчетности.

3 года.

После разведения: химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 2–8 °C и 25 °C.

С микробиологической точки зрения продукт необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения. Продолжительность хранения не должна превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если растворение проводили в контролируемых и валидизированых асептических условиях.

Хранить в холодильнике (2–8 °C).

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

В стеклянных флаконах с резиновой пробкой, покрытой фторполимером, и алюминиевой крышкой, по 1 или по 5 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.