Цефепим (Cefepimum)

Цефепим - 1 г

Цефепим — β-лактамный цефалоспориновый антибиотик IV поколения широкого спектра действия для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие. Активен относительно грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая большинство штаммов, устойчивых к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения, таким как цефтазидим. Цефепим устойчив к действию большинства β-лактамаз, быстро проникает в грамотрицательные бактерии. Степень связывания Цефепима с пенициллинсвязывающим белком РВР 3 значительно превышает сродство других цефалоспоринов для парентерального применения. Умеренное сродство Цефепима к РВР 1а и 1в также, вероятно, предопределяет степень его бактерицидной активности. Отношение МБК (минимальная бактерицидная концентрация)/МИК (минимальная ингибирующая концентрация) для Цефепима составляет <2 для более 80% изолятов всех чувствительных грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Фармакодинамика. Цефепим подавляет синтез ферментов стенки бактериальной клетки, имеет широкий спектр действия относительно различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим высокоустойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, имеет малое сродство к β-лактамазам (кодирующимся хромосомными генами) и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.
Цефепим активен относительно таких микроорганизмов:
Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), другие штаммы стафилококков (включая S. hominis, S. saprophyticus), Streptococcus pyogenes (группы А), Streptococcus agalactiae (группы В), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — МПК от 0,1 до 0,3 мкг/мл), другие — β-гемолитические стрептококки (групп С, G, F), S. bovis (группа D), S. viridans. Enterecoccus faecalis, а также стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивы к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.
Грамотрицательные аэробы: Pseudomonas sрр. (включая Р. aeruginosa, Р. putida, Р. stutzeri), Escherichia соli, Klebsiella sрр. (включая К. pneumoniae, К. охуtоса, К. ozenae), Enterobacter sрр. (включая E. сlоасае, E. aerogenes, E. agglomerans, E. sakazakii), Рroteus sрр. (включая Р. mirabilis, Р. vulgaris), Acinetobacter саlcoaceticus (включая подсемейства Anitratus, lwoffi), Аеromonas hydrophila, Capnocytophaga sрр., Citrobacter sрр. (включая С. diversus, С. freundii), Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Н. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Н. рarainfluenzae, Наfnia аlvei, Legionella sрр., Моrganella morganii, Моrахеllа (Branhamella) catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), N. meningitidis, Рrovidencia sрр. (включая Р. rettgeri, Р. stuartii), Salmonella sрр., Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens), Shigella sрр., Yersinia enterocolitica. Неактивен относительно многих штаммов Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia.
Анаэробы: Bacteroides sрр. (включая В. melaninogenicus и другие микроорганизмы ротовой полости, относящиеся к Bacteroides), Clostridium perfringens, Fusobacterium sрр., Моbiluncus sрр., Реptostreptococcus sрр., Veillonella sрр. Цефепим неактивен относительно Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.
Фармакокинетика. Цефепим полностью всасывается после в/м введения. Средние концентрации Цефепима (мкг/мл) в плазме крови у взрослых здоровых людей после однократного в/в и в/м введения приведены в табл. 1:
Таблица 1

Терапевтические концентрации Цефепима достигаются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, бронхиальном слизистом секрете, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре. T_½ Цефепима из организма составляет около 2 ч и не зависит от дозы (в интервале 250 мг — 2 г). При применении до 2 г в/в с интервалом 8 ч на протяжении 9 дней не отмечали кумуляции препарата в организме.
Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в соответствующий N-оксид. Цефепим выводится главным образом путем гломерулярной фильтрации (общий клиренс препарата составляет около 120 мл/мин, средний почечный клиренс — 110 мл/мин). С мочой выводится около 80–85% принятой дозы Цефепима в неизмененном виде, 1% N-метилпирролидина, около 6,8% оксида N-метилпирролидина и около 2,5% эпимера Цефепима. Связывание Цефепима с белками плазмы крови составляет <19% и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.
Для пациентов в возрасте старше 65 лет с нормальной функцией почек нет необходимости в коррекции дозы препарата.
У больных с почечной недостаточностью T_½ Цефепима увеличивается, при этом отмечается линейная зависимость между общим клиренсом препарата и креатинина. T_½ у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, нуждающихся в проведении гемодиализа, составляет 13 ч, а при беспрерывном амбулаторном перитонеальном диализе — 19 ч. Для пациентов с нарушением функции почек дозу следует подбирать индивидуально.
Фармакокинетика Цефепима у больных с нарушением функции печени существенно не изменяется, поэтому корригировать дозу для таких больных не требуется.

Взрослые
Инфекции, вызванные чувствительными к Цефепиму микроорганизмами, а именно:

• инфекции дыхательных путей (включая госпитальную и негоспитальную пневмонию, острый бронхит и обострение хронического бронхита);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• интраабдоминальные инфекции (включая перитонит и инфекции желчных путей);
• гинекологические инфекции;
• септицемия.

Эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой.
Профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии.
Дети

• пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей (как осложненные, например, пиелонефрит, так и без осложнений);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• септицемия;
• эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой;
• бактериальный менингит.

перед применением препарата следует провести кожную пробу на переносимость. Обычно доза для взрослых составляет 1 г в/в или в/м каждые 12 ч. Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней. При тяжелых и угрожающих жизни инфекциях назначают по 2 г через 8–12 ч (период лечения может увеличиваться).
Дозировку и путь введения варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек.
Рекомендации относительно дозирования Цефепима для взрослых приведены в табл. 2:
Таблица 2

Для профилактики инфекций при хирургических вмешательствах за 60 мин до начала операции взрослым вводят 2 г препарата в/в на протяжении 30 мин, после окончания — 500 мг метронидазола в/в. Не следует вводить эти препараты одновременно, систему для инфузии перед введением метронидазола следует промыть. Во время продолжительных (>12 ч) хирургических операций через 12 ч после первой дозы рекомендуется повторное введение такой же дозы препарата Цефепим с последующим введением метронидазола.
Дети в возрасте 1–2 мес. Только по жизненным показаниям 30 мг/кг массы тела через 12 или 8 ч в зависимости от тяжести инфекции.
Дети в возрасте старше 2 мес. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Обычная рекомендуемая доза для детей с массой тела до 40 кг при осложненных или неосложненных инфекциях мочевых путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекциях кожи, пневмонии, а также в случае эмпирического лечения фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг массы тела через 12 ч (больным с фебрильной нейтропенией и бактериальным менингитом — через 8 ч). Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней, при тяжелых инфекциях может быть необходимым более продолжительное лечение. Детям с массой тела >40 кг назначают дозы для взрослых.
Нарушение функции почек. Для больных с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) доза препарата должна быть откорригирована. Начальная доза должна быть такой же, как и для больных с нормальной функцией почек. Рекомендованные поддерживающие дозы Цефепима приведены в табл. 3:
Таблица 3

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, тогда клиренс креатинина можно определять по приведенной ниже формуле:
Мужчины:

Женщины: Клиренс креатинина (мл/мин)= вышеприведенное значение·0,85.
При гемодиализе в течение 3 ч из организма выводится около 68% дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, которая равняется исходной. При беспрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных нормальных рекомендуемых дозах 500 мг, 1 или 2 г (в зависимости от тяжести инфекции) с интервалом 48 ч.
Детям при нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы или увеличение интервала между введениями (см. табл. 3).
Цефепим можно вводить в/в или в/м (глубоко) в седалищную мышцу.
В/в введение оптимально для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями. При в/в способе введения препарат растворяют в 5 или 10 мл стерильной воды для инъекций, в 5% р-ре глюкозы для инъекций или 0,9% р-ре натрия хлорида (табл. 4). Вводят в/в медленно, на протяжении 3–5 мин или через систему для в/в введения.
В/м введение. Препарат растворяют в стерильной воде для инъекций, 0,9% р-ре натрия хлорида для инъекций, 5% р-ре глюкозы для инъекций в объемах (см. табл. 4):
Таблица 4

Как и другие парентеральные лекарственные препараты, приготовленные р-ры Цефепима перед введением следует проверять на отсутствие механических включений.
Для идентификации возбудителей и определения чувствительности к Цефепиму необходимо провести соответствующие микробиологические исследования. Однако Цефепим можно применять в виде монотерапии до идентификации возбудителя, поскольку он имеет широкий спектр антибактериального действия относительно грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У больных с повышенным риском развития смешанной аэробно/анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начать терапию Цефепимом в комбинации с препаратом, активным относительно анаэробных возбудителей.

повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового ряда, пенициллинам и другим β-лактамным антибиотикам.

Цефепим обычно хорошо переносится, побочные эффекты отмечают редко, с частотой 0,1–1%.
Возможны такие побочные эффекты:
аллергические реакции: зуд, крапивница;
со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, кандидоз ротовой полости, диарея, колит, включая псевдомембранозный;
со стороны ЦНС: головная боль;
другие: лихорадка, вагинит, эритема.
С частотой 0,05–0,1%: боль в животе, запор, вазодилатация, нарушения дыхания, головокружение, парестезия, генитальный зуд, кандидоз.
С частотой <0,05% отмечали анафилаксию и эпилептиформные приступы.
Локальные реакции в месте введения препарата: при в/в — флебит и воспаление; при в/м — боль, воспаление.
Постмаркетинговые исследования:

• энцефалопатия (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома), эпилептиформные приступы, миоклония и/или нарушение функции почек отмечены у пациентов с почечной недостаточностью, которые получали некорректные дозы Цефепима;
• анафилаксия, в том числе анафилактический шок, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз и тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового или частичного тромбопластинового времени и положительный результат теста Кумбса без гемолиза. Временное повышение уровня азота мочевины в крови и/или креатинина в плазме крови и транзиторную тромбоцитопению отмечали у <0,5% больных. Также выявлены транзиторная лейкопения и нейтропения.

не назначать, если в анамнезе отмечены реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие β-лактамные антибиотики. При возникновении аллергической реакции применение препарата следует немедленно прекратить. Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.
У пациентов с высоким риском тяжелых инфекций монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комплексная антимикробная терапия.
Антибиотики широкого спектра действия, особенно при продолжительном применении, могут вызывать псевдомембранозный колит, поэтому необходимо обращать внимание на возникновение диареи во время лечения препаратом. Легкие формы колита могут исчезать после окончания терапии, умеренное или тяжелое состояние могут требовать специфического лечения.
Как и в случае с другими антибиотиками, применение цефепима может приводить к колонизации нечувствительной микрофлоры. При развитии суперинфекции во время лечения необходимо принять соответствующие меры.
Период беременности и кормления грудью. Адекватных и хорошо контролируемых исследований относительно применения препарата у беременных не проводили. Препарат можно применять в период беременности только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск, под тщательным наблюдением врача. Цефепим проникает в грудное молоко в очень низких концентрациях, во время лечения кормление грудью следует прекратить.
Дети. Применяют у детей в возрасте старше 1 мес.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами не изучали.

применяя одновременно аминогликозиды в высоких дозах, необходимо контролировать функцию почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечали при одновременном применении с диуретиками (типа фуросемида).
Для предупреждения возможного лекарственного взаимодействия не следует одновременно вводить препарат с р-рами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. В случае одновременного применения с указанными препаратами каждый антибиотик вводят отдельно.
Цефепим в концентрации 1–40 мг/мл совместим с такими парентеральными р-рами, как 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций, 5 и 10% р-ры глюкозы для инъекций, раствор 6 М натрия лактата для инъекций, р-р 5% глюкозы и 0,9% натрия хлорида для инъекций, р-р Рингера с лактатом и 5% р-ром глюкозы для инъекций.
Несовместимость. Не смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами. Применять указанные растворители.

Симптомы: в случаях значительного превышения рекомендуемых доз, особенно у больных с нарушением функции почек усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой, миоклонией, эпилептиформными приступами, нейромышечной возбудимостью.
Лечение: следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет удаление Цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Приготовленные р-ры препарата для в/м и в/в введения можно хранить на протяжении 24 ч при комнатной температуре или 7 дней в холодильнике (2–8 °С).