Изониазид (Isoniazid, tablets dispersible)

Изониазид - 100 мг/5 мл

Фармакодинамика. Изониазид — противотуберкулезное средство; действует бактерицидно, подавляет синтез миколевой кислоты, являющейся важнейшим компонентом клеточной стенки микобактерий. Особенно активен относительно микроорганизмов, которые быстро размножаются (в том числе расположенных внутриклеточно).
Фармакокинетика. Изониазид быстро и полностью абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На биодоступность большое влияние оказывает эффект первого прохождения через печень. Время, необходимое для достижения С_max (t_max) — 1–2 ч; С_max после приема внутрь однократной дозы 300 мг — 3–7 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови незначительная — до 10%. Объем распределения — 0,57–0,76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая ликвор, плевральную, асцитическую жидкость; высокие концентрации достигаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Метаболизируется в печени путем ацетилирования с образованием неактивных метаболитов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, обладающий гепатотоксическим действием путем образования смешанной оксидазной системы цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с медленным ацетилированием N-ацетилтрансферазой. Является ингибитором ферментной системы СУР 2С9, CYP 2E1 в печени. Т_½ для лиц с быстрым ацетилированием — 0,5–1,6 ч; с медленным — 2,5 ч. При почечной недостаточности Т_½ может увеличиваться до 6,7 ч. Т_½ у детей в возрасте 1,5–15 лет — 2,3–4,9 ч, а у детей грудного возраста — 7,8–19,8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у детей грудного возраста). Несмотря на то что показатель Т_½ значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение Т_½ составляет 3 ч (прием внутрь 600 мг) и 5,1 ч (900 мг). При многократном применении Т_½ сокращается до 2–3 ч. Выделяется в основном почками: на протяжении 24 ч выводится 75–95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов — N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у лиц с быстрым ацетилированием содержание N-ацетилизониазида составляет 93%, а с медленным — не более 63%. Незначительное количество выводится с калом. Препарат выводится из крови при гемодиализе; при 5-часовом гемодиализе из крови выводится до 73% препарата.

туберкулез (любой локализации, у взрослых и детей, лечение и профилактика, в составе комбинированной терапии).

суточную и курсовую дозы устанавливают индивидуально, в зависимости от течения и формы заболевания, степени инактивации изониазида, эффективности терапии и переносимости препарата. Изониазид принимают внутрь до еды или через 30–40 мин после приема пищи. Взрослым и детям в возрасте старше 2 лет назначают в суточной дозе 5 мг/кг массы тела 1 раз в сутки при ежедневном применении или 10 мг/кг массы тела при интермиттирующем приеме (3 раза в неделю). Максимальная суточная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 500 мг. Лечение активного туберкулеза длится 6–8 мес, с целью профилактики принимают 2–3 мес.

• повышенная чувствительность к изониазиду или вспомогательным веществам препарата;
• эпилепсия, склонность к судорожным приступам;
• тяжелый психоз (в том числе в анамнезе);
• полиомиелит (в том числе перенесенный ранее);
• токсический гепатит в анамнезе вследствие применения производных гидразина изоникотиновой кислоты (фтивазид и т.п.);
• острая печеночная и/или почечная недостаточность;
• выраженный атеросклероз;
• период кормления грудью.

Прием препарата в дозе > 10 мг/кг противопоказан в период беременности, при легочно-сердечной недостаточности III степени, АГ II–III стадии, ИБС, заболеваниях нервной системы, ХПН, гепатите в фазе обострения, циррозе печени, БА, псориазе, экземе в фазе обострения, гипотиреозе, микседеме.

у пациентов с замедленной инактивацией изониазида значительно повышается риск развития токсических проявлений.
ЖКТ: тошнота, рвота, запор, сухость во рту, дискомфорт в области живота, анорексия, острый панкреатит.
Иммунная система: аллергические реакции, связанные с реакциями гиперчувствительности, такие как лихорадка, кожные высыпания (кореподобный, макулопапулезный дерматит, пурпура или эксфолиативный дерматит), кожный зуд, интерстициальный пневмонит, лимфаденопатия и васкулит; возможно обострение симптомов системной красной волчанки или развитие волчаночноподобного синдрома. Повышение температуры тела.
Нервная система: головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, судороги, неврит зрительного нерва, атрофия зрительного нерва, гиперрефлексия, повышение частоты приступов у больных эпилепсией, токсическая энцефалопатия, нарушения памяти, сна, психотические реакции (токсический психоз), начиная от незначительных изменений личности до значительных психических нарушений, которые, как правило, исчезали после отмены препарата; потеря слуха и звон в ушах у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.
Сердечно-сосудистая система: АГ, ощущение сердцебиения, боль за грудиной и в области сердца, усиление ишемии миокарда у лиц пожилого возраста.
Мочевыделительная система: затрудненное мочеиспускание.
Гепатобилиарная система: повреждение печени, повышение уровня печеночных ферментов, желтуха, гепатит, фульминантная печеночная недостаточность, которая может привести к развитию некроза (особенно в возрасте старше 35 лет), билирубинемия.
Эндокринная система и метаболические реакции: дефицит пиридоксина, влияющий на преобразование триптофана в никотиновую кислоту, пеллагра, гинекомастия у мужчин, меноррагия у женщин, синдром Кушинга, гипергликемия, ацидоз.
Система крови: гемолитическая и апластическая анемия, сидеробластная анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия.
Опорно-двигательный аппарат: ревматоидный синдром.
Кожные реакции: мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие: недомогание, слабость; синдром отмены, который может возникать при прекращении приема препарата и включает головную боль, бессонницу, раздражительность, нервозность.

в результате монотерапии Изониазидом образуются устойчивые штаммы микобактерий, поэтому его применяют в комбинации с другими противотуберкулезными средствами. Необходимо правильно подбирать дозу согласно способности инактивировать изониазид. Перед назначением Изониазида целесообразно определять скорость его инактивации по содержанию активных веществ в крови и моче. Пациентам, у которых происходит быстрая инактивация, Изониазид назначают в высоких дозах. Для уменьшения выраженности побочных эффектов одновременно с Изониазидом назначают пиридоксина гидрохлорид (внутрь или в/м) или глутаминовую кислоту, тиамина хлорид или тиамина бромид (в/м), натриевую соль АТФ.
У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени в процессе лечения. Следует соблюдать меры предосторожности у пациентов с нарушениями функции печени. Любое ухудшение функции печени у этих больных является показанием для прекращения лечения. Если уровень АсАТ в плазме крови повышается более, чем в 3 раза или повышается уровень билирубина, прием препарата необходимо прекратить.
Следует соблюдать осторожность, назначая Изониазид пациентам с сахарным диабетом, хроническим алкоголизмом, при тяжелых нарушениях функции печени или почек, у пациентов, принимающих другие потенциально гепатотоксические препараты.
Риск изониазид-индуцированной гепатотоксичности повышается у пациентов в возрасте старше 35 лет, особенно женского пола, у лиц с медленной инактивацией препарата, у пациентов с ВИЧ, недостаточным питанием, нейропатией.
При возникновении первых симптомов гепатита (ощущение недомогания, утомляемость, тошнота, отсутствие аппетита) лечение следует немедленно прекратить.
Изониазид не следует назначать лицам с серьезными побочными реакциями на лекарственные средства, включая лекарственно-индуцированные заболевания печени.
Не рекомендуют прием препарата в дозе >10 мг/кг в период беременности, при легочно-сердечной недостаточности III степени, АГ II–III стадии, ИБС, заболеваниях нервной системы, БА, псориазе, экземе в фазе обострение, гипотиреозе.
Не следует назначать изониазид при эпилепсии, повышенной судорожной готовности. Изониазид с осторожностью назначают пациентам с психозами в анамнезе. У больных сахарным диабетом возможен положительный результат глюкозурического теста. Пациентам с повышенным риском развития нейропатии или пиридоксиновой недостаточностью (сахарный диабет, хронический алкоголизм, гипотрофия, терминальная стадия почечной недостаточности, период беременности, пациенты с ВИЧ) необходимо назначать пиридоксин.
Изониазид не следует принимать во время приема пищи. В исследованиях выявлено, что биодоступность изониазида значительно снижается при одновременном приеме с пищей. Во время лечения следует избегать употребления алкогольных напитков.
Период беременности и кормления грудью. Применение изониазида в период беременности возможно с учетом соотношения польза/риск в дозе до 10 мг/кг массы тела в сутки. При этом необходимо учитывать, что изониазид проникает через плаценту и может вызывать развитие миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагии (вследствие гиповитаминоза К), задержку психомоторного развития плода.
Изониазид проникает в грудное молоко с достижением концентраций, которые сравнимы с концентрациями в плазме крови, что может вызывать развитие гепатита и периферических невритов у ребенка, поэтому необходимо решить вопрос о прекращении кормления грудью или прекращении применения препарата.
Дети. Применяют у детей в возрасте старше 2 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нет данных о том, что изониазид может влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Водителям и операторам сложных механизмов необходимо учитывать вероятность развития побочных эффектов со стороны нервной системы, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания и скорость реакции.

при назначении изониазида пациентам с медленной инактивацией препарата, которые одновременно получают парааминосалициловую кислоту, тканевая концентрация препарата может повышаться, вследствие чего возрастает риск развития побочных эффектов.
Изониазид может замедлять печеночный метаболизм некоторых лекарственных препаратов, что может привести к повышению токсичности. К таким препаратам относятся: карбамазепин, примидон, фенитоин, диазепам, триазолам, хлорзоксазон, дисульфирам.
Изониазид может уменьшить выраженность терапевтического эффекта леводопы.
Одновременное применение изониазида с:

• рифампицином — повышение риска поражения печени;
• ГКС — повышается метаболизм и элиминация изониазида;
• итраконазолом — возможно существенное снижение концентрации последнего в плазме крови и отсутствие терапевтического эффекта.

Одновременное применение не рекомендуют с:

• кетоконазолом — может снижаться уровень кетоконазола в плазме крови: необходимо контролировать концентрацию препарата в крови и при необходимости повысить дозу;
• ацетаминофеном — увеличивается токсичность последнего за счет образования и накопления токсичных метаболитов в печени, что может привести к серьезным побочным реакциям;
• теофиллином — повышается концентрация теофиллина в плазме крови: следует контролировать уровень теофиллина в крови и соответственно корригировать дозы препарата;
• вальпроатом — повышается концентрация вальпроата в плазме крови: дозы вальпроата необходимо корригировать;
• со ставудином — повышается риск развития периферической сенсорной нейропатии;
• зальцитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов — клиренс изониазида удваивается, поэтому следует контролировать концентрацию изониазида и зальцитабина для эффективности лечения;
• витамином В₆ и глутаминовой кислотой — снижается вероятность возникновения побочных эффектов изониазида;
• дифенином — усиливает противоаритмические свойства дифенина.

Также может быть потенциальное взаимодействие изониазида с продуктами питания, которые содержат гистамин и тирамин (твердый сыр, красное вино, тунец, тропическая рыба): могут развиваться побочные реакции, такие как головная боль, потливость, ощущение сердцебиения, приливы, артериальная гипотензия.

симптомы: тошнота, рвота, головокружение, судороги, нечеткость зрения, зрительные галлюцинации, вялость, дизартрия, дезориентация, нечеткость речи, ступор, гиперрефлексия, периферическая полинейропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1–3 ч после применения препарата), кома. Со временем может развиться респираторный дистресс-синдром. В лабораторных исследованиях типичны ацетон в моче, тяжелый метаболический ацидоз, гипергликемия.
Лечение: периферическая полинейропатия — витамины В₆, B₁, В₁₂, АТФ, глутаминовая кислота, никотинамид, массаж, физиотерапевтические процедуры; судороги — в/м 200–250 мг витамина В₆, в/в 20 мл 40% р-ра декстрозы, в/м 10 мл 25% р-ра магния сульфата, диазепам; нарушение функции печени — метионин, липамид, АТФ, витамин В₁₂.

в сухом, защищенном от света месте при температуре до 30 °С. Замораживание не допускается.