Алимта (Alimta)
Пеметрексед - 500 мг
антиметаболит, структурный аналог фолиевой кислоты. Механизм действия заключается в угнетении активности основных фолатзависимых ферментов: тимидилатсинтетазы (TS), дегидрофолатредуктазы (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы (GARFT), которые участвуют в биосинтезе тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспорт пеметрекседа к клетке происходит за счет редуцированного переносчика фолатов и транспортных систем мебранного протеина, который связывает фолаты.
Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглутаматные формы при участии фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы аккумулируются в клетках и являются более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамация является процессом (зависящим от времени и концентрации), который происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени — в нормальных тканях. Метаболиты полиглутамата имеют более продолжительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более продолжительному действию препарата в малигнизированных клетках.
Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.
Пеметрексед имеет постоянный объем распределения, равный 16,1 л. В экспериментах in vitro установлено, что около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы крови. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание.
Пеметрексед подвергается ограниченному метаболизму в печени. Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде на 70–90% на протяжении 24 ч после введения. Общий клиренс пеметрекседа в плазме крови составляет 92 мл/мин, а период полувыведения из плазмы крови — 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек.
лечение пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры (в комбинации с цисплатином); лечение больных с местнораспространенным или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого после предшествующей химиотерапии.
Алимту необходимо применять под контролем квалифицированного специалиста, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.
Злокачественная мезотелиома плевры
Применение в комбинации с цисплатином
Взрослые: рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг/м2 в виде в/в инфузии на протяжении 10 мин в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии приблизительно через 30 мин после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенту следует провести гидратацию до или/и после введения цисплатина.
Немелкоклеточный рак легкого
Монотерапия
Взрослые: рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг/м2 в виде 10-минутной в/в инфузии в первый день каждого 21-дневного цикла.
Режим премедикации
У пациентов, которые не получали предшествующую терапию кортикостероидами, отмечали кожную сыпь. Предшествующая терапия дексаметазоном (или его эквивалентом) снижает частоту и тяжесть кожных реакций. В клинических исследованиях дексаметазон применяли в дозе 4 мг внутрь 2 раза в сутки за день до назначения пеметрекседа, в день его введения и на следующий день после него.
Для снижения токсичности пациенты должны ежедневно принимать низкие дозы фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие фолиевую кислоту. На протяжении 7 дней перед введением первой дозы пеметрекседа необходимо принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты; ее прием следует продолжать на протяжении всего курса терапии и на протяжении 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациенты также должны получать витамин В12 в/м однократно за неделю перед введением первой дозы пеметрекседа и каждые 3 цикла после этого. Следующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях доза фолиевой кислоты составляла 350–1000 мкг, а доза витамина В12 — 1000 мкг. Обычная доза фолиевой кислоты составляла 400 мкг.
Особенности применения
Подготовка к в/в инфузии
1. Растворение и дальнейшее разведение пеметрекседа для в/в инфузии осуществляют с соблюдением требований асептики.
2. Рассчитывают дозу и необходимое количество флаконов пеметрекседа. Каждый флакон содержит 500 мг пеметрекседа. Флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения введения необходимого объема.
3. Перед введением развести содержимое флакона 500 мг в 20 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций (без консервантов). Полученный р-р содержит 25 мг/мл пеметрекседа. Осторожно встряхнуть каждый флакон до полного растворения порошка. Необходимо дальнейшее разведение.
4. Необходимый объем разбавленного р-ра пеметрекседа затем следует развести до объема 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида (без консервантов) и ввести в/в на протяжении 10 мин.
5. Р-р для в/в введения необходимо проверить визуально для выявления нерастворенных частиц и изменения цвета.
6. Поскольку пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат противомикробных консервантов, разбавленный р-р и готовый р-р для инфузий следует использовать незамедлительно.
Химическая и физическая стабильность разбавленного р-ра и р-ра для инфузий сохраняется на протяжении 24 ч после приготовления при хранении при комнатной температуре 20–25 °C. Неиспользованный препарат подлежит уничтожению.
Лабораторный контроль и рекомендации по снижению дозы
Пациентам, получающим Алимту, перед введением каждой дозы рекомендуется проводить общий анализ крови с определением тромбоцитов.
Для оценки функции печени и почек необходимо периодически проводить биохимическое исследование крови.
Абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов (ANC) перед проведением каждого цикла должно составлять ≥1500/мм3, а тромбоцитов ≥100 000/мм3.
Коррекцию дозы перед началом следующего цикла осуществляют с учетом минимальных значений гематологических показателей или проявлений максимальной негематологической токсичности после окончания предыдущего цикла химиотерапии. При необходимости лечение прекращают на период, достаточный для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию согласно рекомендациям, приведенным ниже в таблицах (применение Алимты в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином).
Коррекция доз пеметрекседа и цисплатина при гематологической токсичности
| Гематологическая токсичность | |
|---|---|
| Минимальное значение AЧН*<500/мм3, минимальное количество тромбоцитов ≥50 000/мм3 | 75% предыдущей дозы (для обоих препаратов) |
| Минимальное количество тромбоцитов ≤50 000/мм3 без учета минимального количества AЧН | 50% предыдущей дозы (для обоих препаратов) |
* АЧН — абсолютное число нейтрофилов.
В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) 3-й степени и выше (за исключением 3-й степени повышения активности трансаминаз) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления до значений, которые бы соответствовали исходным перед началом терапии у данного пациента. Продолжать терапию необходимо согласно рекомендациям, приведенным в таблицах.
Коррекция доз пеметрекседа и цисплатина при негематологической токсичности
| Негематологическая токсичность a, b | ||
|---|---|---|
| Показатель | Доза пеметрекседа (мг/м2) | Доза цисплатина (мг/м2) |
| Любая токсичность 3c–4-й степени, кроме мукозита | 75% предыдущей дозы | 75% предыдущей дозы |
| Диарея, требующая госпитализации пациента (независимо от степени) или диарея 3–4-й степени | 75% предыдущей дозы | 75% предыдущей дозы |
| Мукозит 3–4-й степени | 50% предыдущей дозы | 100% предыдущей дозы |
aNCI-критерии общей токсичности (CTC);
bкроме нейротоксичности;
cисключая повышение активности трансаминаз 3-й степени.
В случае проявлений нейротоксичности рекомендуется корригировать дозы пеметрекседа и цисплатина, как это указано в нижеприведенной таблице. При нейротоксичности 3-й или 4-й степени терапия должна быть прекращена.
Коррекция доз пеметрекседа и цисплатина при нейротоксичности
| Нейротоксичность | ||
|---|---|---|
| Степень CTC | Доза пеметрекседа (мг/м2) | Доза цисплатина (мг/м2) |
| 0–1 | 100% предыдущей дозы | 100% предыдущей дозы |
| 2 | 100% предыдущей дозы | 50% предыдущей дозы |
Терапия Алимтой должна быть прекращена, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активности трансаминаз 3-й степени), или немедленно прекращена, если отмечаются проявления нейротоксичности 3-й или 4-й степени.
Пациенты пожилого возраста
В клинических исследованиях не установлено, что пациенты в возрасте 65 лет и старше имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Необходимости в специальном снижении дозы у пациентов этой возрастной группы нет.
Дети
Пеметрексед не рекомендован для применения в детской практике, поскольку его эффективность и безопасность в этой группе пациентов не установлены.
Пациенты с нарушением функции почек
В клинических исследованиях не возникало необходимости в коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина не ниже 45 мл/мин, кроме случаев, рекомендуемых для всех пациентов. Количество больных с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин было недостаточным для выработки рекомендаций относительно дозирования для этой группы пациентов. Не рекомендуется назначать пеметрексед пациентам с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин.
Пациенты с нарушениями функции печени
Пеметрексед в незначительной степени метаболизируется в печени. Специальных исследований у пациентов с нарушениями функции печени (повышение уровня билирубина в >1,5 раза выше верхнего предела нормы или активности трансаминаз >3 раз верхнего предела нормы (при отсутствии метастазов в печень) или >5 раз выше верхнего предела нормы (при наличии метастазов в печень) не проводили.
повышенная чувствительность к пеметрекседу или другим компонентам препарата.
Данные клинических исследований
Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, отмеченных более чем в 5% из 429 пациентов с нелеченой мезотелиомой (n=43), нелеченым распространенным раком молочной железы (n=61) или ранее леченным распространенным раком молочной железы с проведенными по крайней мере 3 линиями химиотерапии (n=60), или с распространенным немелкоклеточным раком легкого с предыдущим проведением одной линии химиотерапии (n=265), которые получали монотерапию пеметрекседом в дозе 500 мг/м2 с дополнительным применением фолиевой кислоты и витамина В12.
| Системы органов | Частота | Симптом* | Токсичность любой степени (%) | Токсичность 3–4-й степени (%) |
|---|---|---|---|---|
| Со стороны системы крови | Очень часто | Лейкоциты | 15,2 | 5,4 |
| Гемоглобин | 14,9 | 3,3 | ||
| Нейтрофильные гранулоциты | 14,7 | 8,2 | ||
| Часто | Тромбоциты | 7,0 | 2,3 | |
| Желудочно-кишечные расстройства | Очень часто | Тошнота | 39,2 | 2,6 |
| Рвота | 19,6 | 2,1 | ||
| Анорексия | 18,6 | 1,4 | ||
| Стоматит/фарингит | 15,4 | 0,7 | ||
| Диарея без колостомы | 15,2 | 0,9 | ||
| Часто | Запор | 6,1 | 0,0 | |
| Общие расстройства | Очень часто | Усталость | 34,0 | 4,7 |
| Часто | Лихорадка | 6,8 | 0,0 | |
| Гепатобилиарные расстройства | Очень часто | Повышение активности АлАТ | 15,6 | 7,0 |
| Повышение активности АсАТ | 13,1 | 4,4 | ||
| Со стороны кожи | Очень часто | Кожная сыпь/десквамация | 15,9 | 0,2 |
| Часто | Алопеция | 7,0 | 0,2 | |
| Зуд | 5,8 | 0,2 | ||
*Ссылка на критерии NCI CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности.
Очень часто — ≥10%; часто >5%, но <10% (в данной таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с применением пеметрекседа).
Клинически значимая CTC-токсичность, которую выявляли у >1% и ≤5% (часто) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает сенсорную нейропатию, боль в животе, фебрильную нейтропению, повышение уровня креатинина, моторную нейропатию, инфекцию без нейтропении и аллергические реакции.
Клинически значимая CTC-токсичность, которую отмечали с частотой ≤1% (редко) у пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает полиморфную эритему и наджелудочковую тахикардию.
Монотерапия пеметрекседом (немелкоклеточный рак легкого)
Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, отмеченных с частотой >5% у 265 пациентов, рандомизированных для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В12, а также 276 пациентов, рандомизированных для монотерапии доцетакселом.
У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастазирующий немелкоклеточный рак легкого, все они ранее получали химиотерапию.
| Системы органов | Частота | Симптом* | Пеметрексед (n=265) | Доцетаксел (n=276) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Токсичность любой степени,% | Токсичность 3–4-й степени,% | Токсичность любой степени,% | Токсичность 3–4-й степени,% | |||
| Со стороны системы крови | Очень часто | Гемоглобин | 19,2 | 4,2 | 22,1 | 4,3 |
| Лейкоциты | 12,1 | 4,2 | 34,1 | 27,2 | ||
| Нейтрофильные гранулоциты | 10,9 | 5,3 | 45,3 | 40,2 | ||
| Часто | Тромбоциты | 8,3 | 1,9 | 1,1 | 0,4 | |
| Желудочно-кишечные расстройства | Очень часто | Тошнота | 30,9 | 2,6 | 16,7 | 1,8 |
| Анорексия | 21,9 | 1,9 | 23,9 | 2,5 | ||
| Рвота | 16,2 | 1,5 | 12,0 | 1,1 | ||
| Стоматит/фарингит | 14,7 | 1,1 | 17,4 | 1,1 | ||
| Диарея | 12,8 | 0,4 | 24,3 | 2,5 | ||
| Часто | Запор | 5,7 | 0,0 | 4,0 | 0,0 | |
| Общие расстройства | Очень часто | Усталость | 34,0 | 5,3 | 35,9 | 5,4 |
| Часто | Лихорадка | 8,3 | 0,0 | 7,6 | 0,0 | |
| Гепатобилиарные расстройства | Часто | АлАТ | 7,9 | 1,9 | 1,4 | 0,0 |
| АсАТ | 6,8 | 1,1 | 0,7 | 0,0 | ||
| Со стороны кожи | Очень часто | Сыпь/десквамация | 14,0 | 0,0 | 6.2 | 0,0 |
| Часто | Зуд | 6,8 | 0,4 | 1,8 | 0,0 | |
| Алопеция | 6,4 | 0,4 | 37,7 | 2,2 | ||
*Ссылка на критерии NCI CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности.
Очень часто — ≥10%; часто >5% и <10% (в данной таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с приемом пеметрекседа).
Клинически значимая CTC-токсичность, которуюя отмечали с частотой >1% и ≤5% (часто) у пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает сенсорную и моторную нейропатию, боль в животе, повышение уровня креатинина, фебрильную нейтропению, инфекцию без нейтропении, аллергические реакции и полиморфную эритему.
Клинически значимая CTC-токсичность, которую отмечали у ≤1% (редко) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает наджелудочковые аритмии.
Клинически значимые лабораторные проявления токсичности 3-й и 4-й степени были одинаковые, согласно интегрированным результатам 2-й фазы при монотерапии пеметрекседом (n=164) и 3-й фазы в исследовании, описанном выше, за исключением нейтропении (12,8% против 5,3% соответственно) и повышения активности АлАТ (15,2% против 1,9% соответственно). Эти расхождения, вероятно, были результатом различий в популяциях пациентов, поскольку исследование II фазы включало больных, не получавших химиотерапии, и тех, которые получали массивную предыдущую терапию рака молочной железы с метастазами в печень и/или исходными отклонениями показателей функциональных печеночных тестов.
Комбинация с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры)
Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые выявляли в >5% случаев у 168 пациентов с мезотелиомой плевры, рандомизированных для терапии цисплатином с пеметрекседом и 163 пациентов с мезотелиомой, рандомизированных для монотерапии цисплатином. В обеих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в необходимых дозах.
| Нарушение | Частота | Симптом* | Пеметрексед/цисплатин (n=168) | Цисплатин (n=163) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Токсичность любой степени (%) | Токсичность 3–4-й степени (%) | Токсичность любой степени (%) | Токсичность 3–4-й степени (%) | |||
| Система крови | Очень часто | Нейтрофильные гранулоциты | 56,0 | 23,2 | 13,5 | 3,1 |
| Лейкоциты | 53,0 | 14,9 | 16,6 | 0,6 | ||
| Гемоглобин | 26,2 | 4,2 | 10,4 | 0,0 | ||
| Тромбоциты | 23,2 | 5,4 | 8,6 | 0,0 | ||
| Орган зрения | Часто | Конъюнктивит | 5,4 | 0,0 | 0,6 | 0,0 |
| ЖКТ | Очень часто | Тошнота | 82,1 | 11,9 | 76,7 | 5,5 |
| Рвота | 56,5 | 10,7 | 49,7 | 4,3 | ||
| Стоматит/фарингит | 23,2 | 3,0 | 6,1 | 0,0 | ||
| Анорексия | 20,2 | 1,2 | 14,1 | 0,6 | ||
| Диарея | 16,7 | 3,6 | 8,0 | 0,0 | ||
| Запор | 11,9 | 0,6 | 7,4 | 0,6 | ||
| Часто | Диспепсия | 5,4 | 0,6 | 0,6 | 0,0 | |
| Общие расстройства | Очень часто | Усталость | 47,6 | 10,1 | 42,3 | 9,2 |
| Метаболизм | Часто | Дегидратация | 6,5 | 4,2 | 0,6 | 0,6 |
| Нервная система | Очень часто | Сенсорная нейропатия | 10,1 | 0,0 | 9,8 | 0,6 |
| Часто | Нарушение вкуса | 7,7 | 0,0 | 6,1 | 0,0 | |
| Почки | Очень часто | Повышение уровня креатинина | 10,7 | 0,6 | 9,8 | 1,2 |
| Снижение клиренса креатинина** | 16,1 | 0,6 | 17,8 | 1,8 | ||
| Кожа | Очень часто | Сыпь | 16,1 | 0,6 | 4,9 | 0,0 |
| Алопеция | 11,3 | 0,0 | 5,5 | 0,0 | ||
*Ссылка на критерии NCI CTC для каждой степени токсичности, кроме критерия «снижение клиренса креатинина»**, который выведен из раздела CTC «почечный/мочеполовой».
Очень часто — ≥10%; часто >5% и <10% (в данной таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с применением пеметрекседа и цисплатина).
Клинически значимая CTC-токсичность, которую отмечали у >1% и ≤5% (часто) пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение активности АлАТ, АсАТ и γ-глутамилтрансферазы, инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, боль в груди, лихорадку и крапивницу.
Клинически значимая CTC-токсичность, которую отмечали у ≤1% (редко) пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает аритмию и двигательную нейропатию.
Данные постмаркетинговых исследований
Сообщалось о единичных случаях развития колита у пациентов, которые получали лечение пеметрекседом.
пеметрексед может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией, анемией или панцитопенией; миелосупрессия обычно является дозолимитирующим проявлением токсичности.
В исследовании III фазы у пациентов с мезотелиомой отмечали низкую общую токсичность и снижение тяжести гематологической и негематологической токсичности (нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией) при предварительном применении фолиевой кислоты и витамина В12. Поэтому пациенты, которые получают терапию пеметрекседом, должны быть проинформированы о необходимости приема фолиевой кислоты и витамина В12 как профилактической меры по снижению токсичности, связанной с химиотерапией.
Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Клинический опыт применения препарата у пациентов с клиренсом креатинина <45 мл/мин ограничен, поэтому таким больным препарат не назначают.
Влияние наличия жидкости в полостях организма (плевральный выпот, асцит) на фармакокинетику пеметрекседа не изучено. Перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом жидкости в полостях необходимо рассмотреть вопрос об их дренировании.
Исследования с целью оценки канцерогенного потенциала пеметрекседа не проводили.
В экспериментальных исследованиях in vivo пеметрексед оказывал кластогенное действие при проведении микроядрышкового теста у мышей, но не оказывал какого-либо влияния в тесте с изучением хромосомных аберраций на клетках яичника китайского хомяка. Не выявлено мутагенных свойств пеметрекседа по результатам Ames-теста.
При исследовании влияния на фертильность пеметрекседа установлено, что его назначение беременным мышам приводило к уменьшению массы плода, неполной оссификации некоторых скелетных структур и расщеплению верхнего неба (волчьей пасти). Назначение пеметрекседа самцам мышей приводило к репродуктивной токсичности, которая характеризовалась снижением фертильности, олигоспермией и атрофией тестикул.
Необходимо избегать назначения пеметрекседа в период беременности в связи с потенциальным риском для плода. В экспериментальных исследованиях на животных установлено наличие у препарата репродуктивной токсичности, которая проявлялась врожденными дефектами и другими негативными влияниями на развитие плода, течение беременности и постнатальное развитие. Неизвестно, выделяется ли пеметрексед с грудным молоком. Рекомендуется прервать кормление грудью во время терапии пеметрекседом.
пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Одновременное назначение нефротоксических препаратов и/или веществ, которые экскретируются путем канальцевой секреции, может приводить к снижению клиренса пеметрекседа.
Результаты исследований in vitro с микросомами печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед не будет вступать в клинически значимые взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися с участием изоферментов CYP 3A, CYP 2D6, CYP 2C9 и CYP 1A2.
На фармакокинетику пеметрекседа не влияет дополнительный пероральный прием фолиевой кислоты и в/м введение витамина В12, а также одновременное применение цисплатина. Введение пеметрекседа не влияет на общий клиренс препаратов платины.
Несмотря на то что применение ибупрофена в дозе 400 мг 4 раза в сутки с пеметрекседом возможно у пациентов с неизмененной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин), назначать ибупрофен одновременно с пеметрекседом пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45–79 мл/мин) следует с осторожностью. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется избегать приема НПВП с коротким периодом полувыведения на протяжении 2 дней перед применением пеметрекседа, в день его применения и 2 дней после этого.
Ввиду отсутствия данных о потенциальном взаимодействии пеметрекседа с НПВП, имеющими продолжительный период полувыведения, пациенты, которые принимают такие НПВП, должны прервать их прием не менее чем за 5 дней до назначения пеметрекседа и до 2 дней после применения пеметрекседа. В случае необходимости одновременного назначения подобных НПВП необходимо проводить мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.
ожидаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения, анемия), инфекцию с лихорадкой или без нее, диарею и мукозит, сыпь. Показаны применение кальция фолината и симптоматическая терапия.
при температуре до 25 °C.