Винорельбин "Эбеве" (Vinorelbin "Ebewe") (169563) - инструкция по применению ATC-классификация

Препарат содержит винорелбин в форме тартрата; 13,85 мг винорелбина тартрата эквивалентно 10 мг винорелбина.

Винорелбин - 10 мг/мл

фармакодинамика.
Винорелбин является антинеопластическим лекарственным средством из семейства алкалоидов барвинка, однако, в отличие от других алкалоидов барвинка, катарантиновая составляющая молекулы винорелбина структурно модифицирована. На молекулярном уровне винорелбин влияет на динамическое равновесие тубулина в аппарате микротрубочек клетки. Винорелбин ингибирует полимеризацию тубулина и связывается преимущественно с микротрубочками во вроемя митоза, влияние на аксональные микротрубочки наблюдается только при высоких концентрациях препарата. Индукция спирализации тубулина под действием винорелбина выражена слабее, чем при применении винкристина.
Препарат блокирует митоз на стадиях G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или дальнейшего митозе.
Фармакокинетика.
Распределение. Равновесный объем распределения винорелбина значительный и в среднем составляет 21,2 л/кг (диапазон 7,5—39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении в тканях организма. Связывание с белками плазмы крови низкое (13,5%). Однако винорелбин хорошо связывается с клеточными элементами крови, особенно тромбоцитами (78%). В значительной степени поглощается легкими, где по данным хирургических биопсий достигает концентраций в 300 раз выше, чем в сыворотке крови. Винорелбин не обнаруживается в тканях ЦНС. Фармакокинетика введенного в/в винорелбина до дозы 45 мг/м² является линейной.
Биотрансформация. Все метаболиты винорелбина образовываются при участии изофермента CYP 3A4 системы цитохрома P450, за исключением 4-O-деацетилвинорелбина, который образовывается при участии карбоксилэстераз. 4-О-деацетилвинорелбин является единственным активным метаболитом и основным метаболитом, определяемым в крови. Сульфатные и глюкуронидные конъюгаты не обнаружены.
Выведение. Средний T_1/2 в терминальной фазе составляет около 40 ч. Клиренс винорелбина высокbq, он приближается к скорости печеночного кровотока и составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (диапазон 0,32-1,26 л/ч/кг). Менее 20% введенной в/в дозы выводится почками, преимущественно в неизмененном виде. Большая часть препарата выводится с желчью в виде неизмененного винорельбина и его метаболитов.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек и печени. Фармакокинетика винорелбина у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась, однако снижения дозы в этих случаях не требуется, учитывая низкую почечную экскрецию винорелбина.
Результаты исследования фармакокинетики винорелбина у пациенток с раком молочной железы с наличием метастазов в печень продемонстрировали, что изменение среднего клиренса винорелбина наблюдалось только в случае поражения более 75% печени.
Во время фармакокинетического исследования с подбором доз в рамках I фазы у 6 онкологических пациентов с умеренными нарушениями функции печени (уровнем билирубина превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) не более чем в 2 раза и уровнем трансаминаз не более чем в 5 раз превышающим ВГН), получавших винорелбин в дозах до 25 мг/м² поверхности тела, а также у 8 онкологических пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (уровнем билирубина более чем в 2 раза превышающим ВГН и уровнями трансаминаз, превышающими более чем в 5°раз ВГН), которые получали винорелбин в дозах до 20 мг/м² поверхности тела, средний общий клиренс винорелбина сравним с клиренсом у пациентов с нормальной функцией печени. То есть фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Однако в качестве меры предосторожности рекомендуется снизить дозу до 20 мг/м² поверхности тела и систематически контролировать гематологические показатели у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
^{Пациенты пожилого возраста}. Исследование у лиц пожилого возраста (>70 лет) с немелкоклеточным раком легких продемонстрировало, что фармакокинетика винорелбина у пациентов старшего возраста не изменяется. Однако поскольку пожилые пациенты ослаблены, при увеличении доз винорелбина необходима осторожность.
Фармакокинетические/фармакодинамические зависимости. Была продемонстрирована сильная зависимость между системной экспозицией винорелбина и снижением количества лейкоцитов или полиморфноядерных клеток.

— лечение немелкоклеточного рака легких (стадия 3–4).
Лечение метастатического рака молочной железы (стадия 4) в режиме монотерапии, в случае неэффективности или если невозможно применение терапии антрациклинами или таксанами.

только для в/в введения после надлежащего разведения.
Интратекальное введение винорелбина не допускается (может быть летальным).
Винорелбин следует применять под наблюдением врача с значительным опытом лечения цитостатиками.
Перед введением р-ра винорелбина следует убедиться, что игла находится в вене.
В случае монотерапии обычная доза для в/в введения составляет 25–30 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю.
При комбинированной терапии доза и частота введения зависят от схемы лечения.
Инструкции по применению и манипуляциям.
Применение.
— Возможно применение винорелбина в виде медленной болюсной инъекции (в течение 5–10 мин) после разведения в 20–50 мл 0,9% р-ра хлорида натрия или р-ра глюкозы 50 мг/мл (5%).
— После применения препарата всегда следует выполнить инфузию по меньшей мере 250 мл 0,9% р-ра хлорида натрия (для промывания вены).
Немелкоклеточный рак легких: в случае монотерапии обычная доза составляет 25–30 мг/м² площади поверхности тела 1 раз в неделю. В сочетании с другими противоопухолевыми средствами схема введения зависит от протокола лечения. Обычно препарат следует вводить в той же дозе (25–30 мг/м², но через более короткие интервалы времени, например, 1 и 5 дни или 1 и 8 дни курса каждую 3 неделю согласно схеме.
Метастатический рак молочной железы: обычная доза составляет 25–30 мг/м² 1 раз в неделю.
Максимально допустимая доза для одного введения составляет 35,4 мг/м² площади поверхности тела. Максимально допустимая общая доза для одного введения — 60 мг.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 70 лет и старше). В клинических исследованиях не выявлено какой-либо разницы у пациентов пожилого возраста в отношении скорости ответной реакции на лечение, хотя нельзя исключить более выраженную чувствительность у некоторых из этих пациентов. Фармакокинетика винорелбина с возрастом не изменяется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика винорельбина не изменяется у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Однако у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в качестве меры предосторожности рекомендуется применение сниженной дозы до 20 мг/м² и крайне внимательный мониторинг гематологических параметров.
Пациенты с почечной недостаточностью. Учитывая незначительную почечную экскрецию винорелбина, отсутствуют основания со стороны фармакокинетики для снижения доз винорелбина у пациентов с нарушениями функции почек.
Инструкции для персонала.
Приготовлением р-ров для инфузий должен заниматься квалифицированный персонал в специально отведенной зоне, где запрещается курить, есть и пить.
При работе с винорелбином необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими препаратами и обязательно использовать халаты с длинными рукавами, защитными масками, шапочками, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, листами для защиты рабочих поверхностей и контейнерами или мешками для токсичных отходов.
Беременных медицинских работниц следует предупреждать, что препарат является цитотоксическим и что они должны избегать работы с ним.
Перед введением р-ра для инфузий его следует визуально проверить. Разрешается вводить только прозрачные бесцветные или светло-желтого цвета растворы без механических включений.
Шприцы и инфузионные системы следует тщательно соединять во избежание утечек (рекомендуется применение систем Luer-Lock). Экскреты и рвотные массы следует осторожно убрать.
Брызги и истоки жидкости следует вытирать.
Следует тщательнейшим образом избегать контакта с глазами. После каждого случая попадания в глаза их следует немедленно промыть физиологическим р-ром (9 мг/мл, 0,9%).
После приготовления р-ра следует тщательно очистить все поверхности возможного контакта, а руки и лицо следует вымыть.
Была продемонстрирована совместимость препарата со стеклянными флаконами, инфузионными мешками из поливинилхлорида или винилацетата, а также инфузионными системами с ПВХ трубками.
Винорелбин можно вводить медленно в форме в/в болюсной инъекции (в течение 5–10 минут) после разбавления в 20–50 мл физиологгического р-ра (0,9%) или 50 мг/мл (5%) р-ра глюкозы. После введения препарата всегда следует промывать вену с применением не менее чем 250 мл физиологического р-ра.
Поскольку Винорелбин необходимо вводить исключительно в/в, перед введением препарата следует убедиться, что игла находится в вене. При попадании препарата в окружающие ткани возможно выраженнное раздражение. Если это произошло, следует немедленно прекратить введение, промыть вену 0,9% р-ром хлорида натрия и выполнить аспирацию препарата. Остаток р-ра для инфузии вводят в другую вену. Умеренно горячие компрессы способствуют диффузии препарата, введенного за пределы вены, и, вероятно, снижают риск развития целлюлита. В случае экстравазации немедленное введение кортикостероидов позволяет снизить риск развития флебита.
Необходимо с осторожностью убирать экскреты и рвотные массы пациентов.
С любыми разбитыми контейнерами следует обращаться как с опасными отходами и принимать соответствующие меры предосторожности.
Токсичные отходы следует уничтожать согласно требованиям путем сожжения в специально маркированных жестких контейнерах.
Дети. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения винорелбина у детей, поэтому препарат не следует назначать этой возрастной категории пациентов.

интратекальное введение препарата недопустимо.
• Повышенная чувствительность к винорелбину или другим алкалоидам барвинка, или к любому из вспомогательных веществ.
• Количество нейтрофилов <1500/мм³ (1,5 · 10⁹/л) или наличие в настоящее время тяжелых или недавно перенесенных инфекционных заболеваний (за последние 2 недели).
• Количество тромбоцитов <100 000/мм³ (100 · 10⁹/л).
• Применение в комбинации с вакциной от желтой лихорадки.
• Применение фертильными женщинами, которые не применяют эффективные методы контрацепции.
• Период кормления грудью.

ниже приведены нежелательные реакции, о которых сообщалось чаще, чем об отдельных случаях, по системам органов и частоте.
Категории частоты определены согласно MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить частоту по имеющимся данным).
Также дополнительные побочные реакции, полученные в процессе постмаркетингового применения, указаны в категории «неизвестно» согласно MedDRA.
Нижеуказанные нежелательные реакции также описаны по классификации ВОЗ, учитывая критерий токсичности (G).
Чаще всего имелись сообщения о таких нежелательных реакциях на препарат, как угнетение костного мозга с нейтропенией, анемия, неврологические нарушения, желудочно-кишечная токсичность с тошнотой, рвотой, стоматитом и запором, временное повышение показателей печеночной функции, алопеция и местный флебит.
Инфекции и инвазии. Часто: инфекция бактериальная, вирусная или грибковая с различной локализацией (дыхательные пути, мочевыводящие пути, пищеварительный тракт), слабо выраженная или умеренная, обычно обратимая при надлежащем лечении. Нечасто: серьезный сепсис с недостаточностью других внутренних органов, септицемия. Очень редко: осложненная и иногда летальная септицемия. Неизвестно: нейтропенический сепсис.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: угнетение костного мозга, как следствие — преимущественно нейтропения (G3:24.3%; G4:27.8%), обратимая в течение 5–7 дней и некумулятивная со временем анемия (G3-4: 7.4%). Часто: может возникать тромбоцитопения (G3-4: 2.5%), она редко бывает серьезной. Неизвестно: фебрильная нейтропения, панцитопения, лейкопения (G(1-4)).
Со стороны иммунной системы. Неизвестно: системные аллергические реакции, включая анафилаксию, анафилактический шок или анафилактоидные реакции.
Эндокринные нарушения. Неизвестно: недостаточная секреция антидиуретического гормона (НСАДГ).
Метаболические нарушения . Редко: серьезная гипонатриемия. Неизвестно: анорексия.
Со стороны нервной системы. Очень часто: неврологические расстройства, включая потерю глубокого сухожильного рефлекса; после продолжительной химиотерапии сообщалось о слабости нижних конечностей. Нечасто: серьезные парестезии с сенсорными и моторными симптомами. Неизвестно: головная боль, головокружение. В целом эти реакции являются обратимыми.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто: артериальная гипотензия, АГ, гиперемия кожи, ощущение холода в периферических участках тела, приливы и ощущение холода в конечностях. Редко: ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, иногда с летальным исходом), транзиторные изменения ЭКГ, серьезная артериальная гипотензия, коллапс. Очень редко: тахикардия, пальпитация и нарушение сердечного ритма. Неизвестно: сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: одышка и бронхоспазм, как и в случае с другими алкалоидами барвинка. Эти реакции могут возникать через несколько минут после введения препарата, так и через несколько часов. Редко: интерстициальная пневмопатия, в частности у пациентов, получавших лечение винорелбином в комбинации с митомицином.
Со стороны пищеварительного тракта. Очень часто: стоматит (G1-4: 15% при применении винорелбина как единственного лекарственного средства); тошнота и рвота (G1-2: 30,4% и G3-4: 2,2%), эзофагит, парез кишечника. Антиэметическая терапия может снизить их частоту; основным симптомом является запор (G3-4: 2,7%), который редко прогрессирует до паралитической кишечной непроходимости при применении винорелбина в виде монотерапии и (G3-4: 4,1%) в случае применения комбинации винорелбина и других химиотерапевтических средств. Часто: возможно возникновение диареи, легкой и средней степени. Редко: паралитическая кишечная непроходимость, лечение можно возобновить после возобновления нормальной подвижности кишечника, имелись сообщения о наличии панкреатита. Неизвестно: боль в животе.
Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто: отклонение от нормы результатов печеночных тестов (G1-2) (транзиторное повышение уровней общего билирубина, ЩФ, АлАТ (23%), АсАТ (27,6%) без клинических симптомов.
Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень часто: алопеция, которая обычно слабо выраженная (G3-4: 4,1% при применении винорелбина в качестве монотерапии). Редко: генерализованные изменения кожи, кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница, эритема ладоней и подошв).
Со стороны костно-мышечной системы. Часто: артралгия, включая боль в челюсти и миалгии.
Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: повышение уровня креатинина.
Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: реакции в месте введения, включая эритему, жгучую боль, обесцвечивание вены и локальный флебит (G3-4: 3,7% при применении винорелбина в качестве монотерапии). Часто: пациенты, получавшие терапию с применением винорелбина, жаловались на астению, повышенную утомляемость, боль разной локализации, в частности в груди, боль в месте опухоли, лихорадку. Редко: наблюдался локальный некроз, целлюлит. Надлежащее расположение внутривенно иглы или катетера и болюсная инъекция с последующым достаточным промыванием вены могут ограничивать эти эффекты.

особые предостережения.
Винорелбин следует применять под наблюдением врача с опытом применения химиотерапии.
Препарат предназначен исключительно для в/в введения!
В процессе лечения винорелбином необходимо регулярно осуществлять контроль гематологических показателей (перед каждым введением препарата следует определять уровень гемоглобина, количество лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови). Дозу препарата определяют согласно гематологической картине. Основным дозолимитирующим побочным эффектом при лечении винорелбином является нейтропения. Она носит некумулятивный характер. Минимальное количество нейтрофилов в крови наблюдается через 7–14 дней после введения препарата, после чего показатели быстро возвращаются к нормальным значениям (в течение 5–7 дней). При снижении количества нейтрофилов до уровня <1500/мм³ (1,5 · 10⁹/л) и количества тромбоцитов до уровня <100 000/мм³ (100 · 10⁹/л) введение винорелбина откладывают до нормализации гематологических показателей.
Если у пациента наблюдаются признаки или симптомы, позволяющие предположить наличие инфекции, следует немедленно выполнить исследование.
Меры предосторожности.
Соблюдать особую осторожность рекомендуется пациентам с ИБС в анамнезе.
Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов со среднетяжелой или тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендации по коррекции доз для этих категорий пациентов приведены в разделе ПРИМЕНЕНИЕ. Винорелбин не следует применять одновременно с радиотерапией или если участок облучения захватывает печень.
Учитывая незначительную почечную экскрецию винорелбина, отсутствуют основания со стороны фармакинетики для снижения доз препарата у пациентов с нарушениями функции почек.
Этот препарат специфически противопоказан для применения с вакциной против желтой лихорадки и не рекомендуется в комбинации с живыми ослабленными вакцинами.
Необходимо соблюдать осторожность при сопутствующем применении сильных ингибиторов или индукторов изофермента CYP 3A4 системы цитохрома P450 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Не рекомендуется комбинированное применение винорелбина с такими препаратами, как фенитоин (как и всех цитотоксических средств), итраконазол (как и всех алкалоидов барвинка).
Следует избегать попадания винорелбина в глаза; существует риск серьезного раздражения и даже язв роговицы, если препарат распылять под давлением. В этом случае следует немедленно промыть глаз 0,9% р-ром натрия хлорида и обратиться к офтальмологу.
У пациентов, принадлежащих к японской расе, чаще сообщали о наличии интерстициальных заболеваний легких. Поэтому следует внимательно наблюдать за пациентами, принадлежащими к этой группе населения.
Женщины репродуктивного возраста в период лечения и первые 3 мес после его завершения должны использовать надежные методы контрацепции.
После разведения в 0,9% р-ре хлорида натрия или 5% р-ре глюкозы была продемонстрирована химическая и физическая стабильность при применении в концентрациях 0,43 мг/мл и 2,68 мг/мл в течение 48 ч при 2-8 °C в защищенном от действия света месте. С микробиологической точки зрения, р-р для инфузий следует вводить сразу же после его приготовления. Если р-р не используют немедленно, медицинский персонал должен следить за временем и условиями его хранения. Обычно время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2-8 °С, если только р-р не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Данных по применению винорелбина у беременных недостаточно. В репродуктивных исследованиях на животных винорелбин был эмбрио- и фетолетальным и тератогенным. Винорелбин противопоказан в период беременности.
По жизненным показаниям винорелбин можно вводить беременным только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Врач должен предупредить беременную о возможных негативных последствиях лечения и получить ее письменное согласие на введение винорелбина. Следует тщательно следить за развитием плода в период лечения беременной.
При применении винорелбина фертильные женщины должны использовать эффективные методы контрацепции и сообщать своему врачу о наступлении беременности. Если беременность наступила во время лечения, пациентку следует проинформировать о риске для нерожденного ребенка и установить за ней тщательное наблюдение. Следует также рассмотреть вероятность генетической консультации.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли винорелбин в грудное молоко. Выделение винорелбина в молоко в исследованиях у животных не изучалось. Перед началом лечения винорельбином кормление грудью следует прекратить.
Фертильность. Винорелбин может обладать генотоксическими эффектами. Поэтому мужчинам, получающим лечение винорелбином, советуют не становиться родителями во время и в течение периода продолжительностью до 6 мес (минимум 3 мес) после прекращения лечения. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение до 3 мес после лечения. Из-за вероятности необратимого бесплодия вследствие применения винорельбина следует проконсультироваться со специалистом по консервации спермы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследования по влиянию винорелбина на способность управлять транспортными средствами или механизмами не проводились, но учитывая фармакодинамический профиль винорелбина, не ожидается подобного влияния. Однако необходимо быть осторожным при лечении винорелбином из-за возможного возникновения некоторых нежелательных эффектов, снижающих внимание и способность к реагированию (например, тошнота, повышение температуры или боль).

взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.
При онкологических заболеваниях увеличивается риск развития тромбозов, пациентам часто назначают антикоагулянты. Учитывая высокую внутрисубъектную вариабельность коагуляционного статуса у онкобольных, а также потенциально возможное взаимодействие между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевыми препаратами необходимо чаще контролировать МНО (международное нормализованное отношение).
Противопоказанные комбинации.
Вакцина против желтой лихорадки: риск развития летальной генерализованной инфекции.
Нежелательные комбинации.
Живые аттенуированные вакцины: риск развития генерализованной инфекции с возможным летальным исходом, особенно у пациентов с иммунодефицитом вследствие имеющегося заболевания. Рекомендуется применять инактивированные вакцины, если они существуют (например, против полиомиелита).
Фенитоин: риск усиления судорог, поскольку противоопухолевые препараты снижают абсорбцию фенитоина в пищеварительном тракте, а также риск усиления токсических эффектов или снижения эффективности цитотоксических препаратов вследствие усиления печеночного метаболизма, вызванного фенитоином.
Комбинации, применение которых требуют внимания.
Циклоспорин и такролимус: возможна избыточная иммуносупрессия с риском развития лимфопролиферации.
Взаимодействия, характерные для алкалоидов барвинка.
Нежелательные композиции.
Итраконазол: усиление нейротоксичности алкалоидов барвинка в результате снижения их печеночного метаболизма.
Комбинации, требующие особых мер предосторожности.
Ингибиторы протеазы ВИЧ: возможно усиление токсичности антимитотических препаратов вследствие снижения печеночного метаболизма, вызванного ингибиторами протеазы. В этих случаях необходим регулярный клинический контроль состояния больного и в случае необходимости коррекция доз антимитотических препаратов.
Комбинации, применение которых требуют внимания.
Митомицин С: риск усиления легочной токсичности митомицина С и алкалоидов барвинка. При одновременном применении данной комбинации существует риск возникновения бронхоспазма и диспноэ, в редких случаях — интерстициального пневмонита.
Поскольку алкалоиды барвинка являются субстратами для Р-гликопротеина, необходима осторожность при сопутствующем применении сильных ингибиторов или индукторов этого белка.
Взаимодействия, характерные для винорелбина.
При комбинированном применении винорелбина и других препаратов с миелосупрессивным действием может усиливаться угнетение функции костного мозга.
Поскольку изофермент CYP 3A4 играет основную роль в метаболизме винорелбина, при сопутствующем применении сильных ингибиторов этого изофермента (таких как кетоконазол, итраконазол) концентрация винорелбина в крови может повышаться, а при сопутствующем применении сильных индукторов CYP 3A.
При полихимиотерапии винорелбином и цисплатином не наблюдается взаимного фармакокинетического взаимодействия во время нескольких курсов лечения. Однако частота развития гранулоцитопении при этой комбинированной терапии выше, чем при монотерапии винорелбином.
В клинических исследованиях I фазы с в/в введением винорелбина в сочетании с лапатинибом было продемонстрировано увеличение случаев возникновения нейтропении 3-4 степени. В рамках этого исследования рекомендованная доза винорелбина для в/в введения по трехнедельному плану 1-х и 8-х суток составляла 22,5 мг/м² в сочетании с ежедневной дозой 1000 мг лапатиниба. Эту комбинацию следует назначать с осторожностью.
Несовместимость. Разводить винорелбин можно только стерильными р-рами, указанными в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
Не допускается разведение препарата щелочным р-ром, поскольку в щелочной среде может образовываться осадок.
Винорельбин не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе или шприце.

симптомы: передозировка препарата может вызвать гипоплазию костного мозга, которая иногда сопровождается развитием инфекций, лихорадки и паралитической непроходимости кишечника.
Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия, а также переливание гранулоцитарной массы, введение препаратов, стимулирующих гранулоцитопоэз, и антибиотикотерапия широкого спектра действия по решению врача.
Специфический антидот неизвестен.

в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °C.