ТОРВАКАРД (TORVACARD)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

ТОРВАКАРД® 10

таблетки, покрытые оболочкой 10 мг, №  30, №  90

Аторвастатин 10 мг

Прочие ингредиенты: магния оксид тяжелый, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, титана диоксид (е171), тальк.

ТОРВАКАРД® 20

таблетки, покрытые оболочкой 20 мг, №  30, №  90

Аторвастатин 20 мг

Прочие ингредиенты: магния оксид тяжелый, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, титана диоксид (е171), тальк.

ТОРВАКАРД® 40

таблетки, покрытые оболочкой 40 мг, №  30

Аторвастатин 40 мг

Прочие ингредиенты: магния оксид тяжелый, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, титана диоксид (е171), тальк.

По рецепту B

ДИАГНОЗЫ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика. Аторвастатин — селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, которая является ферментом, ограничивает скорость реакции, отвечает за конверсию 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А до мевалоната — предшественника стеролов, в том числе ХС. ТГ и ХС в печени инкорпорируются в ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для доставки в периферические ткани. ЛПНП образуются из ЛПОНП и катаболизируются преимущественно путем взаимодействия с рецептором с высокой аффинностью к ЛПНП (рецептор ЛПНП).

Аторвастатин снижает концентрацию ХС и концентрацию липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и, соответственно, биосинтез ХС в печени и увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, усиливает захват и катаболизм ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин приводит к выраженному и устойчивому повышению активности рецепторов ЛПНП, обусловливает благоприятные качественные изменения циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает ХС ЛПНП у лиц с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией — группы пациентов, которые не всегда отвечают на терапию липидоснижающими лекарственными средствами.

В исследовании по оценке дозозависимости эффекта показано, что аторвастатин снижает концентрацию общего ХС (30–46%), ХС ЛПНП (41–61%), аполипопротеина B (34–50%) и ТГ (14–33%), обусловливая при этом вариабельное повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина A1. Эти результаты справедливы и для лиц с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Подтверждено, что снижение уровня общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина B обусловливает снижение риска сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности.

Фармакокинетика

Абсорбция. Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь; Cmax в плазме крови достигается в течение 1–2 ч. Степень абсорбции аторвастатина возрастает пропорционально принятой дозе. После перорального приема биодоступность аторвастатина в таблетках, покрытых оболочкой, составляла 95–99% биодоступности препарата в р-ре для перорального приема. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет ≈12%, а системная доступность ингибирующей активности препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет ≈30%. Низкий уровень системной доступности обусловлен пресистемным клиренсом препарата в слизистой оболочке ЖКТ и/или пресистемным метаболизмом в печени (эффектом «первого прохождения» через печень).

Всасывание. Аторвастатин быстро всасывается после перорального применения. Cmax достигается через 1–2 ч. Степень всасывания возрастает пропорционально дозе аторвастатина. При приеме таблеток аторвастатина, покрытых пленочной оболочкой, их биодоступность по сравнению с р-ром для перорального применения составляет 95–99%. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная биодоступность ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкая системная доступность объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет ≈381 л. Аторвастатин на >98% связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. Аторвастатин метаболизируется под воздействием цитохрома P450 3A4 до орто- и парагидроксилированных производных и в другие продукты β-окисления. Кроме других путей биотрансформации, эти продукты в дальнейшем подвергаются глюкуронидации. В условиях іn vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты вызывают угнетение ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентное ее угнетению аторвастатином. Примерно 70% циркулирующей ингибирующей активности препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается активными метаболитами.

Выведение. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако препарат, вероятно, не подвергается энтерогепатической рециркуляции. Средний Т½ аторвастатина из плазмы крови составляет около 14 ч. Т½ ингибиторной активности препарата относительно ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20–30 ч за счет наличия активных метаболитов.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста: концентрация в плазме крови аторвастатина и его активных метаболитов у здоровых лиц пожилого возраста выше, чем у пациентов молодого возраста, в то же время гиполипидемические эффекты сравнимы с таковыми у пациентов младших возрастных групп.

Пациенты детского возраста: в открытом 8-недельном исследовании пациенты педиатрической группы І стадии полового развития по Таннеру (n=15) и ≥ІІ стадии полового развития по Таннеру (n=24) в возрасте 6–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходным уровнем ХС ЛПНП ≥4 ммоль/л получали аторвастатин соответственно по 5 или 10 мг в жевательных таблетках, или 10 и 20 мг в таблетках, покрытых оболочкой, 1 раз в сутки. В популяционной модели фармакокинетики аторвастатина единственной значимой ковариатой была масса тела. Мнимый клиренс аторвастатина после перорального приема в педиатрической группе пациентов был подобен таковому у взрослых, когда данные были аллометрично масштабируемые по массе тела. При всех уровнях экспозиции аторвастатина и o-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение уровней ХС ЛПНП и общего ХС.

Пол: концентрации аторвастатина и его активных метаболитов у мужчин и женщин отличаются (женщины: Cmax выше на ≈20% и AUC ниже на ≈10%). Эти различия не имели клинического значения, что обусловило отсутствие каких-либо клинически значимых различий между эффектами препарата по отношению к липидам у мужчин и женщин.

Почечная недостаточность: заболевание почек не влияет на концентрацию в плазме крови или гиполипидемический эффект аторвастатина и его активных метаболитов и на их влияние на липиды.

Печеночная недостаточность: у пациентов с хроническим алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) концентрация в плазме крови аторвастатина и его активных метаболитов существенно повышается (Cmax почти в 16 раз, а AUC — в 11 раз).

Полиморфизм по гену SLOC1B1. Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина, осуществляется с помощью транспортера OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом по гену SLCO1B1 существует риск увеличения экспозиции аторвастатина, что может приводить к повышению риска развития рабдомиолиза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Полиморфизм по гену, кодирующему OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциированный с ростом AUC аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с таковой у лиц, не имеющих этого варианта генотипа (c.521TT). Также у этих пациентов возможно генетически обусловленное нарушение печеночного захвата аторвастатина. Возможные последствия для эффективности препарата неизвестны.

ПОКАЗАНИЯ

Гиперхолестеринемия

Торвакард применяют в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В и ТГ у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, в том числе семейной гиперхолестеринемией (гетерозиготная форма) или комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (соответствует типу IIa и IIb по классификации Фредриксона), в случаях, когда диета и другие немедикаментозные мероприятия не дают надлежащего эффекта.

Торвакард также применяют для снижения уровня общего ХС и ХС ЛПНП у взрослых и детей в возрасте старше 10 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другой липидоснижающей терапии (например аферез ЛПНП) или в случае, когда эти методы терапии невозможны.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых событий на фоне коррекции других факторов риска.

ПРИМЕНЕНИЕ

перед началом терапии препаратом Торвакард необходимо определить уровень гиперхолестеринемии на фоне соответствующей диеты, назначить физические упражнения и меры, направленные на уменьшение массы тела у пациентов с ожирением, а также провести лечение других заболеваний. Во время лечения пациентам необходимо придерживаться стандартной антихолестериновой диеты.

Дозу корригируют индивидуально в зависимости от исходных показателей уровня ХС ЛПНП, цели лечения и достигнутого терапевтического эффекта у пациента.

Обычно начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. Изменять дозу следует через интервалы продолжительностью ≥4 нед. Максимальная доза — 80 мг 1 раз в сутки.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

В большинстве случаев достаточно применять 10 мг 1 раз в сутки. Результат лечения становится заметным через 2 нед, максимальный эффект — через 4 нед. Положительные изменения поддерживают путем продолжительного применения.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Лечение начинают с дозы 10 мг аторвастатина 1 раз в сутки. Дозу подбирают индивидуально и корригируют каждые 4 нед до достижения суточной дозы 40 мг. После этого дозу можно повысить до максимальной суточной дозы 80 мг или назначить секвестрант желчных кислот в комбинации с аторвастатином в дозе 40 мг 1 раз в сутки.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 10–80 мг 1 раз в сутки. У таких пациентов аторвастатин применяют в качестве дополнения к другим липидоснижающим терапевтическим мероприятиям (например аферез ЛПНП) или в случае, когда эти методы лечения невозможны.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В клинических испытаниях по изучению возможности проведения первичной профилактики доза составляла 10 мг/сут. Для достижения целевого уровня ХС ЛПНП, указанного в существующих руководствах, может возникнуть потребность в применении препарата в более высоких дозах.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина или снижение уровня ХС ЛПНП в плазме крови. Поэтому нет потребности в коррекции дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с печеночной дисфункцией Торвакард следует применять с осторожностью. Торвакард противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.

Применение у пациентов пожилого возраста

Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов в возрасте от 70 лет, принимающих препарат в рекомендуемых дозах, подобные таковым в общей группе пациентов.

Применение у детей

Гиперхолестеринемия. Применять препарат у детей должны только врачи, имеющие опыт лечения гиперлипидемии в педиатрии; при этом у пациентов необходимо регулярно выполнять повторные оценки прогресса лечения.

Для пациентов в возрасте от 10 лет рекомендуемая доза аторвастатина составляет 10 мг/сут с титрованием до 20 мг/сут. Титрование у пациентов данной возрастной категории следует осуществлять с учетом индивидуального ответа на препарат и его переносимости. Данные по безопасности применения препарата в педиатрических группах пациентов, получавших его в дозе >20 мг, что соответствует ≈0,5 мг/кг массы тела, до сих пор ограничены.

Опыт применения препарата у детей в возрасте 6–10 лет ограничен (см. Фармакодинамика), поэтому аторвастатин не показан для лечения у пациентов данной возрастной категории.

Другие лекарственные формы/концентрации препарата могут быть более приемлемыми для этой группы пациентов.

Способ применения

Торвакард предназначен для перорального приема. Каждую дозу аторвастатина принимают однократно в любое время суток независимо от приема пищи.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

гиперчувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата.

Заболевание печени в активной фазе или продолжительное повышение уровня трансаминаз в плазме крови (в >3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неустановленного генеза.

Беременность, период кормления грудью, у женщин репродуктивного возраста, не использующих надлежащие меры контрацепции.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

согласно базе данных плацебо-контролируемых исследований по изучению аторвастатина, в которой объединены данные 16 066 пациентов (8755 принимали аторвастатин, а 7311 — плацебо), принимавших исследуемые препараты в течение в среднем 53 нед, отмена исследуемого препарата из-за побочных эффектов была у 5,2% пациентов, принимавших аторвастатин, по сравнению с 4% пациентов, принимавших плацебо.

Ниже представлен профиль побочных реакций аторвастатина.

Классификация частоты возникновения побочных реакций: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (≤1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции; очень редко — анафилаксия.

Метаболические и алиментарные нарушения: часто — гипергликемия; нечасто — гипогликемия, увеличение массы тела, отсутствие аппетита.

Со стороны психики: нечасто — ночные кошмары, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко — периферическая нейропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения; редко — нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — шум/звон в ушах; очень редко — выпадение волос.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: часто — запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто — рвота, боль в верхнем и нижнем отделах живота, отрыжка, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — гепатит; редко — холестаз; очень редко — печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция; редко — ангионевротический отек, буллезный дерматит, в том числе мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов, боль в спине; нечасто — боль в шее, мышечная слабость; редко — миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия; иногда — разрыв сухожилия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — общее недомогание, астения, боль в грудной клетке, периферические отеки, повышенная утомляемость, пирексия.

Результаты исследований: часто — патологические изменения функции печени, повышение уровня креатинкиназы в крови; нечасто — наличие лейкоцитов в моче.

Лабораторные исследования: как и при применении других ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, у пациентов, получавших аторвастатин, отмечалось повышение активности трансаминаз в плазме крови. Эти явления легкие, преходящие и не требуют отмены лечения. Клинически значимые (в >3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышения уровня трансаминаз в плазме крови отмечались у 0,8% пациентов, получавших аторвастатин. У всех пациентов эти повышения были дозозависимыми и имели обратное развитие.

В ходе клинических исследований повышение уровня КФК, превышающего верхнюю границу нормы в >3 раза, отмечалось у 2,5% пациентов, получавших аторвастатин, так же, как и при применении других ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы. Уровни, превышавшие верхнюю границу нормы в >10 раз, наблюдались у 0,4% пациентов, получавших аторвастатин.

При применении отдельных статинов сообщалось о таких побочных реакциях:

  • сексуальная дисфункция;
  • депрессия;
  • отдельные случаи интерстициальных заболеваний легких, особенно при длительной терапии.

Дети

База клинических данных по безопасности применения препарата включает данные по безопасности применения препарата у 249 пациентов педиатрической категории, получавших аторвастатин, из которых 7 пациентов были в возрасте <6 лет, 14 пациентов — в возрасте 6–9 лет и 228 пациентов — в возрасте 10–17 лет.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе.

Результаты исследований: часто — повышенный уровень АлАТ и КФК в крови.

Учитывая доступные на сегодняшний день данные, можно ожидать, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут подобны таковым у взрослых. Данные по безопасности применения препарата при длительном приеме у детей до сих пор ограничены.

Применение в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста во время приема препарата должны использовать надлежащие методы контрацепции (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Торвакард противопоказан в период беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Безопасность применения препарата в период беременности не оценивалась. Контролируемые клинические исследования аторвастатина у беременных не выполнялись. Поступали редкие сообщения о врожденных пороках развития у детей, подвергавшихся воздействию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы внутриутробно. По результатам экспериментальных исследований на животных показана токсичность препарата по отношению к репродуктивной функции.

Прием аторвастатина беременной может снизить у плода уровень мевалоната, который является предшественником ХС при его биосинтезе. Атеросклероз — это хронический процесс, и обычно отмена липидоснижающих лекарственных средств в период беременности не должна проявлять значительного влияния на долгосрочный риск, ассоциированный с первичной гиперхолестеринемией.

В связи с этим Торвакард не следует применять у беременных, женщин, которые пытаются забеременеть или подозревают у себя беременность. Лечение препаратом Торвакард необходимо отменить на период беременности или пока не будет подтверждено, что женщина не беременна (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Период кормления грудью. Неизвестно, экскретируется ли аторвастатин и его метаболиты в грудное молоко у человека. У животных концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови подобны их концентрации в молоке. Учитывая возможность серьезных побочных реакций, женщины, принимающие Торвакард, не должны кормить младенцев грудным молоком (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Дети. Опыт лечения детей ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов с тяжелой дислипидемией, такой как гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Влияние на печень

Перед началом и периодически на протяжении всего курса лечения необходимо проводить функциональные печеночные пробы. Эти пробы следует проводить пациентам, у которых выявляют признаки или симптомы, указывающие на поражение печени. Пациенты, у которых отмечено повышение уровня трансаминаз, должны находиться под постоянным наблюдением до полной нормализации показателей. Если повышение уровня трансаминаз, которое в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, сохраняется, то рекомендуется снизить дозу препарата Торвакард или отменить препарат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Торвакард необходимо с осторожностью назначать пациентам, употребляющим алкоголь и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Заболевания печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз по неизвестной причине является противопоказанием для назначения Торвакарда.

Исследования по изучению профилактики инсульта путем агрессивного снижения уровней ХС (SPARCL [Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels])

По результатам post hoc-анализа по подтипам инсульта у пациентов с ИБС, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), у пациентов, начавших лечение аторвастатином в дозе 80 мг, наблюдалась более высокая частота геморрагического инсульта по сравнению с группой плацебо. Повышенный риск этого события был особенно заметен у пациентов, которые на момент включения в исследование в анамнезе имели перенесенный геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт мозга. Для пациентов с ранее перенесенным геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом мозга соотношение риска и пользы применения аторвастатина в дозе 80 мг неизвестно, поэтому перед началом лечения препаратом у таких пациентов необходимо тщательно взвесить потенциальный риск геморрагического инсульта (см. Фармакодинамика).

Влияние на скелетные мышцы

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин в единичных случаях может оказывать влияние на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до возникновения рабдомиолиза — состояния, потенциально угрожающего жизни пациента и которое характеризуется значительным повышением уровня КФК (>10 раз по сравнению с верхней границей нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, что может привести к почечной недостаточности.

Перед началом лечения

Аторвастатин необходимо с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, способствующих возникновению рабдомиолиза. Определять уровень КФК перед началом лечения статинами необходимо в таких случаях:

  • при почечной недостаточности;
  • при гипотиреозе;
  • при наличии наследственных мышечных заболеваний в индивидуальном или семейном анамнезе;
  • если ранее при лечении статинами или фибратами наблюдалась мышечная токсичность;
  • если пациент ранее перенес заболевание печени и/или употребляет алкоголь;
  • у пациентов пожилого возраста (>70 лет) необходимость проведения этого исследования определяется с учетом наличия других факторов, способствующих развитию рабдомиолиза;
  • в ситуациях, при которых может возникнуть повышение уровня препарата в плазме крови, например при лекарственных взаимодействиях (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), и у особых групп пациентов, в том числе в генетических субпопуляциях (см. Фармакокинетика).

В подобных ситуациях необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск лечения. Рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг. При значительном повышении исходного уровня КФК (в >5 раз по сравнению с верхней границей нормы) лечение данным препаратом не начинают.

Определение уровня КФК

Определение уровня КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых других факторов, которые могут повышать уровень КФК, поскольку это может приводить к неточным результатам. При значительном повышении исходного уровня КФК (в >5 раз по сравнению с верхней границей нормы) рекомендуется повторное проведение исследования через 5–7 дней, чтобы подтвердить полученные результаты.

В период лечения:

  • пациентам необходимо немедленно сообщать врачу о всех случаях возникновения боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием и повышением температуры тела;
  • если подобные симптомы возникают у пациента в период лечения аторвастатином, необходимо определить уровень КФК. В случае значительного повышения этого показателя (в >5 раз по сравнению с верхней границей нормы) препарат необходимо отменить;
  • в случае, если мышечные симптомы тяжелой степени и вызывают значительный дискомфорт, даже если уровень КФК в <5 раз превышает верхнюю границу нормы, лечение необходимо прекратить;
  • если симптомы полностью исчезают и уровень КФК возвращается к норме, тогда можно снова назначить аторвастатин или другой препарат группы статинов, снизив его дозу и постоянно наблюдая пациента;
  • лечение аторвастатином необходимо прекратить при клинически значимом повышении уровня КФК (в >10 раз по сравнению с верхней границей нормы) или в случае диагностированного рабдомиолиза или подозрения на его возникновение.

Одновременное применение других лекарственных средств

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, такими как мощные ингибиторы фермента CYP 3A4 или транспортных белков (например циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, а также ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Риск миопатии может возрастать при одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимибом. По возможности следует взвесить целесообразность применения других лекарственных средств (которые не взаимодействуют с аторвастатином) вместо этих препаратов.

В случаях, если одновременное применение этих лекарственных средств и аторвастатина необходимо, следует тщательно взвесить пользу и риск такой одновременной терапии. Если пациент получает лекарственные средства, которые повышают плазменную концентрацию аторвастатина, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP 3A4 показано назначение аторвастатина в низкой начальной дозе, и у таких пациентов рекомендуется надлежащее клиническое мониторирование.

Одновременное применение аторвастатина и фузидовой кислоты не рекомендуется в связи с этим при применении фузидовой кислоты может быть взвешена целесообразность временного прекращения приема аторвастатина.

Применение в педиатрической практике

Безопасность применения препарата по отношению к росту и развитию детского организма не оценивалась.

Интерстициальное заболевание легких

Сообщалось об исключительных случаях развития интерстициального заболевания легких на фоне применения некоторых статинов, особенно при долгосрочной терапии. Это заболевание может проявляться такими признаками, как одышка, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния здоровья (повышенная утомляемость, уменьшение массы тела и повышение температуры тела). Если у пациента подозревается развитие интерстициального заболевания легких, терапию статинами следует отменить.

Вспомогательные вещества

Торвакард содержит лактозу. Пациенты с такими редкими врожденными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы саамов или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Торвакард незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

влияние на аторвастатин лекарственных средств, назначаемых вместе с ним

Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4) и является субстратом для транспортных белков, например для транспортера OATP1B1, который опосредует печеночный захват препарата. Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP 3A4 или транспортных белков, может обусловливать повышение концентрации аторвастатина в плазме крови и повышение риска развития миопатии. Этот риск также может возрастать при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые способны индуцировать миопатию, например производными фиброевой кислоты и эзетимибом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Ингибиторы CYP 3A4

Показано, что мощные ингибиторы CYP 3A4 обусловливают значительное повышение концентрации аторвастатина (см. табл. 1 и соответствующую информацию ниже). По возможности следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP 3A4 (таких как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, а также ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). В тех случаях, когда применения этих лекарственных средств вместе с аторвастатином избежать нельзя, следует взвесить целесообразность назначения аторвастатина в низших начальных и максимальных дозах, и таким пациентам рекомендовано должное клиническое мониторирование (см. табл. 1).

Ингибиторы CYP 3A4 умеренной силы действия (такие как эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. табл. 1). При применении эритромицина в комбинации со статинами отмечено повышение риска развития миопатии. Исследования по изучению лекарственного взаимодействия, в которых бы оценивалось влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. И для амиодарона, и для верапамила известна их способность ингибировать активность CYP 3A4, и назначение этих препаратов с аторвастатином может приводить к увеличению экспозиции аторвастатина. В связи с этим при одновременном применении ингибиторов CYP 3A4 умеренной силы действия следует взвесить целесообразность применения более низкой максимальной дозы аторвастатина, и таким пациентам рекомендовано должное клиническое мониторирование. Надлежащее клиническое мониторирование показано после начала приема ингибитора или после изменений его дозы в дальнейшем.

Индукторы CYP 3A4

Одновременное применение аторвастатина и индукторов цитохрома P450 3A (таких как эфавиренз, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) может приводить к вариабельному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. По причине двоякого механизма взаимодействия рифампицина (индуцирование цитохрома P450 3A и ингибирование транспортера OATP1B1, который опосредует печеночный захват) при применении аторвастатина вместе с рифампицином рекомендован их одновременный (единовременный) прием, поскольку прием аторвастатина через некоторое время после приема рифампицина был ассоциирован со значимым снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и если сопутствующего применения этих препаратов избежать нельзя, такие пациенты требуют тщательного наблюдения для оценки эффективности лечения.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) могут увеличивать системную экспозицию аторвастатина (см. табл. 1). Влияние ингибирования транспортеров, опосредующих печеночный захват, на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если одновременного применения этих препаратов избежать нельзя, рекомендуется снижение дозы аторвастатина и клиническое мониторирование для оценки эффективности лечения (см. табл. 1).

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты

Применение фибратов в качестве монотерапии ассоциировалось с отдельными случаями побочных явлений со стороны мышц, в том числе со случаями рабдомиолиза. Риск этих побочных явлений может возрастать при применении производных фиброевой кислоты вместе с аторвастатином. Если одновременного применения этих препаратов избежать нельзя, следует применять аторвастатин в низкой дозе, которая позволит достичь терапевтических целей, и осуществлять у таких пациентов должное клиническое мониторирование (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Эзетимиб

Применение эзетимиба в качестве монотерапии ассоциировалось с отдельными случаями побочных явлений со стороны мышц, в том числе со случаями рабдомиолиза. Риск этих побочных явлений может возрастать при применении эзетимиба вместе с аторвастатином. У таких пациентов рекомендуется осуществлять надлежащее клиническое мониторирование.

Колестипол

При применении колестипола вместе с препаратом Торвакард концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови были ниже (примерно на 25%). Однако благоприятное влияние на липидный обмен при применении колестипола вместе с препаратом Торвакард был более выражен, чем при применении каждого из этих лекарственных средств в качестве монотерапии.

Фузидовая кислота

Исследования по изучению лекарственного взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и при применении других статинов, по результатам постмаркетингового опыта при одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты сообщалось о случаях побочных явлений со стороны мышц, в том числе случаях рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения, и может быть целесообразна временная отмена аторвастатина.

Влияние аторвастатина на лекарственные средства, назначаемые вместе с ним

Дигоксин

При применении 10 мг аторвастатина на фоне многократного приема дигоксина равновесные концентрации дигоксина несколько повышались. Пациенты, принимающие дигоксин, нуждаются в надлежащем наблюдении.

Пероральные контрацептивы

Назначение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало концентрации норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови.

Варфарин

В одном клиническом исследовании, где пациенты получали длительную терапию варфарином, одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут приводило к небольшому снижению (на ≈1,7 с) протромбинового времени в течение первых 4 дней применения препарата, после чего этот показатель возвращался к нормальному уровню в течение первых 15 дней применения аторвастатина. Хотя сообщалось лишь об очень редких случаях клинически значимого лекарственного взаимодействия с антикоагулянтами, у пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда, следует определить протромбиновое время перед назначением аторвастатина и определять его с достаточной частотой в первое время после начала такой сопутствующей терапии, чтобы удостовериться в том, что не возникли никакие значимые изменения протромбинового времени. Как только будет документировано стабильное протромбиновое время, этот показатель может в дальнейшем контролироваться через интервалы, которые обычно рекомендуются для пациентов, применяющих антикоагулянты кумаринового ряда. Если изменяется доза аторвастатина или препарат отменяется, следует повторить такую же процедуру контроля этого показателя. Применение аторвастатина у пациентов, не принимающих антикоагулянты, не ассоциировалось ни с геморрагическими явлениями, ни с изменениями протромбинового времени.

Влияние на фармакокинетику аторвастатина лекарственных средств, назначаемых вместе с ним

Таблица 1

Лекарственное средство, которое назначается вместе с аторвастатином, и режим его дозирования Аторвастатин
Доза, мг Замена AUC& Клинические рекомендации#
Типранавир 500 мг BID/ритонавир 200 мг BID, в течение 8 дней (дни 14–21-й) 40 мг в день 1-й,

10 мг в день 20-й

⇑ в 9,4 раза В тех случаях, когда назначение этих препаратов с аторвастатином необходимо, доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут. У таких пациентов рекомендуется осуществлять клиническое мониторирование
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза 10 мг OD в течение 28 дней ⇑ в 8,7 раза
Лопинавир 500 мг BID/ритонавир 100 мг BID, в течение 14 дней 20 мг OD в течение 4 дней ⇑ в 5,9 раза В тех случаях, когда назначение этих препаратов с аторвастатином необходимо, рекомендуется применение аторвастатина в более низких поддерживающих дозах. При применении аторвастатина в дозе >20 мг у таких пациентов рекомендуется клиническое мониторирование
Кларитромицин 500 мг BID, в течение 9 дней 80 мг OD в течение 8 дней ⇑ в 4,4 раза
Саквинавир 400 мг BID/ритонавир (300 мг BID в дни 5–7-й, доза повышена до 400 мг BID в день 8-й) в дни 5–18-й, через 30 мин после приема аторвастатина 40 мг OD в течение 4 дней ⇑ в 3,9 раза В тех случаях, когда назначение этих препаратов с аторвастатином необходимо, рекомендуется применение аторвастатина в более низких поддерживающих дозах. При применении аторвастатина в дозе >40 мг у таких пациентов рекомендуется клиническое мониторирование
Дарунавир 300 мг BID/ритонавир 100 мг BID, в течение 9 дней 10 мг OD в течение 4 дней ⇑ в 3,3 раза
Итраконазол 200 мг OD, в течение 4 дней 40 мг, SD ⇑ в 3,3 раза
Фосампренавир 700 мг BID/ритонавир 100 мг BID, в течение 14 дней 10 мг OD в течение 4 дней ⇑ в 2,5 раза
Фосампренавир 1400 мг BID, в течение 14 дней 10 мг OD в течение 4 дней ⇑ в 2,3 раза
Нелфинавир 1250 мг BID, в течение 14 дней 10 мг OD в течение 28 дней ⇑ в 1,7 раза^ Специфические рекомендации отсутствуют
Грейпфрутовый сок, 240 мл OD* 40 мг, SD ⇑ 37% Потребление больших количеств грейпфрутового сока на фоне приема аторвастатина не рекомендуется
Дилтиазем 240 мг OD, в течение 28 дней 40 мг, SD ⇑ 51% После начала приема дилтиазема или после дальнейших изменений его дозы для пациентов рекомендовано должное клиническое мониторирование
Эритромицин 500 мг QID, в течение 7 дней 10 мг, SD ⇑ 33%^ У таких пациентов рекомендуется применение в низкой максимальной дозе и клиническое мониторирование
Амлодипин 10 мг, одноразовый прием 80 мг, SD ⇑ 18% Специфические рекомендации отсутствуют
Циметидин 300 мг QID, в течение 2 нед 10 мг OD в течение 4 нед ⇓ <1%^ Специфические рекомендации отсутствуют
Антацидная суспензия гидроксидов магния и алюминия, 30 мл QID, в течение 2 нед 10 мг OD в течение 4 нед ⇓ 35%^ Специфические рекомендации отсутствуют
Эфавиренз 600 мг OD, в течение 14 дней 10 мг в течение 3 дней ⇓ 41% Специфические рекомендации отсутствуют
Рифампицин 600 мг OD, в течение 7 дней (одновременный прием) 40 мг, SD ⇑ 30% Если одновременного применения аторвастатина и рифампицина избежать нельзя, рекомендуется их одновременный (единовременный) прием, а также клиническое мониторирование
Рифампицин 600 мг OD, в течение 5 дней (раздельный прием) 40 мг, SD ⇓ 80%
Гемфиброзил 600 мг BID, в течение 7 дней 40 мг, SD ⇑ 35% У таких пациентов рекомендуется применение в низкой максимальной дозе и клиническое мониторирование
Фенофибрат 160 мг OD, в течение 7 дней 40 мг, SD ⇑ 3% У таких пациентов рекомендуется применение в низкой максимальной дозе и клиническое мониторирование

&Данные, представленные в виде изменения в х раз, представляют собой простое отношение между показателем, полученным при одновременном применении препаратов, и показателем, наблюдаемым при монотерапии аторвастатином (то есть изменение в 1 раз = отсутствие изменений). Данные, представленные в виде изменения в%, отражают разницу в% по сравнению с показателем, наблюдаемым при монотерапии аторвастатином (то есть изменение 0% = отсутствие изменений).

#Информация о клинической значимости см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

*Содержит 1 или несколько компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизирующихся CYP 3A4. Потребление 240 мл грейпфрутового сока также приводит к снижению AUC активного метаболита (продукта ортогидроксилирования) аторвастатина на 20,4%. Большие количества грейпфрутового сока (>1,2 л/сут в течение 5 дней) обусловливали увеличение AUC аторвастатина в 2,5 раза, а также AUC активных соединений препарата (аторвастатина и метаболитов).

^Общая эквивалентная активность аторвастатина.

Увеличение обозначается символом «⇑», уменьшение — символом «⇓».

OD=1 раз в сутки; SD=однократный прием; BID=2 раза в сутки; QID=4 раза в сутки.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, назначаемых вместе с ним

Таблица 2

Аторвастатин и режим дозирования Лекарственное средство, назначаемое сочетанно с аторвастатином
Лекарственное средство/доза (мг) Изменение AUC& Клинические рекомендации
80 мг OD в течение 10 дней Дигоксин 0,25 мг OD, в течение 20 дней ⇑ 15% Пациенты, принимающие дигоксин, требуют надлежащего наблюдения
40 мг OD в течение 22 дней Пероральный контрацептив, OD, в течение 2 мес:

— норетиндрон 1 мг;

— этинилэстрадиол 35 мкг

⇑ 28%

⇑ 19%

Специфические рекомендации отсутствуют
80 мг OD в течение 15 дней *Феназон, 600 мг, SD ⇑ 3% Специфические рекомендации отсутствуют

&Данные, представленные в виде изменения в%, отражают разницу в% по сравнению с показателем, который наблюдается при монотерапии аторвастатином (то есть изменение 0% = отсутствие изменений).

*При одновременном применении многократных доз аторвастатина и феназона влияние на клиренс феназона был небольшим либо не определялся.

Увеличение обозначается символом «⇑», уменьшение — символом «⇓».

OD=1 раз в сутки; SD=однократный прием.

Дети

Исследования по изучению лекарственных взаимодействий до сих пор выполнялись только у взрослых. Выраженность этих взаимодействий у детей неизвестна. Указанные выше взаимодействия, которые наблюдались у взрослых, и предостережения, приведенные в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, следует учитывать при применении препарата у детей.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

специфического лечения при передозировке аторвастатином нет. В случаях передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию (при необходимости).

Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не дает существенного снижения концентрации препарата в плазме крови.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Дата добавления: 26.08.2019 г. Версия для печати

Цены на ТОРВАКАРД в городах Украины

Винница 422.18 грн./уп.

ТОРВАКАРД® 20 табл. п/о 20 мг № 90, Zentiva ..... 374 грн./уп.
«ДОКТОР ГАШЕ» Винница, перекр. 600-летия / Келецкая, 50/49, тел.: +380432560810

Киев 412.99 грн./уп.

ТОРВАКАРД® 20 табл. п/о 20 мг № 90, Zentiva ..... 412.99 грн./уп.
«ПОДОРОЖНИК» Киев, просп. Правды, 94, тел.: +380674146093

Одесса 428.14 грн./уп.

ТОРВАКАРД® 20 табл. п/о 20 мг № 90, Zentiva ..... 318.55 грн./уп.
«FARMACIA» Одесса, ул. Генуэзская, 24Б, тел.: +380487057155

Ровно 394.18 грн./уп.

ТОРВАКАРД® 20 табл. п/о 20 мг № 90, Zentiva ..... 394.186932 грн./уп.
«ДОМАШНЯЯ АПТЕЧКА» Ровно, ул. Гагарина Юрия, 16, тел.: +380362454604

Ужгород 374 грн./уп.

ТОРВАКАРД® 20 табл. п/о 20 мг № 90, Zentiva ..... 374 грн./уп.
«D.S.» Ужгород, ул. Яроцкая, 2, тел.: +380312615758

Харьков 412.18 грн./уп.

ТОРВАКАРД® 20 табл. п/о 20 мг № 90, Zentiva ..... 412.18 грн./уп.
«СЕМЕЙНАЯ АПТЕКА» Харьков, ул. Клочковская, 104А, тел.: +380573416254

Черновцы 300.22 грн./уп.

ТОРВАКАРД® 20 табл. п/о 20 мг № 90, Zentiva ..... 300.22 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Черновцы, ул. Главная, 178, тел.: +380372513610

Developed by Maxim Levchenko