Ламитрил таблетки 100 мг флакон №60

действующее вещество: ламотриджин (lamotrigine);

таблетки по 25 мг:

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат;

таблетки по 100 мг:

1 таблетка содержит ламотриджина 100 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат, краситель желтый закат FCF (Е 110);

таблетки по 150 мг:

1 таблетка содержит ламотриджина 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат, краситель железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг: таблетки белого или почти белого цвета в форме щита, с оттиском «Р 25» с одной стороны и с насечкой — с другой;

таблетки 100 мг: таблетки светло-розового цвета (допустимы мелкие оранжевые вкрапления) в форме щита с оттиском «Р 100» с одной стороны и с насечкой — с другой;

таблетки 150 мг: таблетки белого или слегка желтоватого цвета (допустимы мелкие светло-коричневые вкрапления) в форме щита, с оттиском «Р 150» с одной стороны и с насечкой — с другой.

Противоэпилептические средства. Ламотриджин.

Код АТС N03A X09.

Фармакодинамика.

Ламотриджин — это противосудорожный препарат, механизм действия которого связан с блокированием потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и угнетением избыточного высвобождения глутамата (аминокислоты, которая играет значительную роль в развитии эпилептического приступа).

Фармакокинетика.

После приема препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2,5 часа.

Ламотриджин активно метаболизируется, главным метаболитом является N-глюкуронид. В среднем период полувыведения у взрослых составляет 29 часов. Ламитрил имеет линейный фармакологический профиль. Выводится, главным образом, в виде метаболитов и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой. У детей период полувыведения меньше, чем у взрослых.

Особые группы пациентов.

Клиренс в зависимости от массы тела у детей выше, чем у взрослых, с наиболее высокими показателями у детей до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей обычно короче, чем у взрослых, со средним значением примерно 7 часов, при одновременном применении с такими индукторами ферментов, как карбамазепин и фенитоин, и повышением среднего значения до периода от 45 до 50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом.

Пациенты пожилого возраста

В ходе исследования, в котором принимали участие как пациенты пожилого возраста, так и молодые пациенты с эпилепсией, клиренс ламотриджина клинически значимо не изменялся. После применения однократных доз воображаемый клиренс уменьшился на 12% с 35 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10% от 41 мл/мин у молодых пациентов до 37 мл/мин у пожилых пациентов. К тому же фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых пациентов пожилого возраста, которым была назначена однократная доза 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится между средним значением клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученным в 9 исследованиях, проведенных среди молодых пациентов после получения ими однократной дозы 30 — 450 мг.

Пациенты с нарушением функции почек

12 добровольцам с хроническими нарушениями функции почек, а также 6 пациентам, проходившим гемодиализ, была применена единственная доза 100 мг ламотриджина. Средние значения воображаемого клиренса составляли 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функции почек), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализом) и 1,57 мл/мин/кг (при гемодиализе) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Период полувыведения из плазмы составлял 42,9 часа (хронические нарушения функции почек), 57,4 часа (период между гемодиализом) и 13,0 часа (во время гемодиализа), по сравнению с 26,2 часа у здоровых добровольцев. Снижение в течение четырехчасовой сессии гемодиализа составило в среднем 20% (5,6 — 35,1%) от присутствующего в теле количества ламотриджина. Определение начальной дозы Ламитрила для данной группы пациентов должна базироваться на режиме приема пациентом противоэпилептических препаратов; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические исследования однократной дозы проводилось с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых пациентов в контрольной группе. Среднее значение воображаемого клиренса ламотриджина составило 0,31, 0,24 и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью нарушения функции печени А, В и С (по классификации Чайлд — Пью) соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых пациентов из контрольной группы. Обычно начальная, повышенная и поддерживающая дозы должны быть уменьшены примерно на 50% для пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (степень В по классификации Чайлд — Пью) и на 75% для пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (степень С по классификации Чайлд — Пью). Повышенную и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от реакции на лечение.

Действие ламотриджина в качестве монотерапии у детей до 2 лет или дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца не изучалась. Эффективность и безопасность ламотриджина как дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому не рекомендуется применять детям этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения у детей (до 18 лет) с биполярным расстройством из-за того, что эффективность препарата не было установлена, и в связи с повышенным риском возникновения суицидальных намерений (см. раздел «Особенности применения»).

Эпилепсия.

Взрослые и дети в возрасте старше 13 лет

Для монотерапии и дополнительной терапии эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы.

Приступы, связанные с синдромом Леннокса — Гасто. Ламитрил назначают как дополнительную терапию, но при синдроме Леннокса — Гасто он может быть назначен как начальный противоэпилептической препарат (ПЭП).

Дети в возрасте 2 — 12 лет

Для дополнительной терапии эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступов, связанных с синдромом Леннокса — Гасто.

Для монотерапии типичных абсансов.

Биполярное расстройство (взрослые).

Для предотвращения депрессивных состояний у больных с биполярным расстройством I типа, которые в основном страдают депрессивными состояниями.

Ламитрил не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Ламитрил противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к ламотриджину или к любому другому компоненту препарата.

Было установлено, что уридин-5-дифосфат-глюкуронилтрансфераза (УГТ) — это фермент, который отвечает за метаболизм ламотриджина.

Таким образом, препараты, которые индуцируют или ингибируют печеночные, могут влиять на клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые индуцируют УГТ, также могут усилить метаболизм ламотриджина.

Препараты, обладающие клинически значимым влиянием на метаболизм ламотриджина, приведенные в таблице 1 ниже. Специальные рекомендации по дозировке этих лекарственных средств представлены в разделе «Способ применения и дозы».

Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или подавление ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий.

Таблица 1.

Влияние других лекарств на глюкуронизацию ламотриджина.

* Подробно о дозе см. в подразделе «Общие рекомендации по дозировке Ламитрила для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы».

** Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не изучались, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина (см. раздел «Общие рекомендации по дозировке Ламитрила для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» — указания по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»).

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (ПЭП) (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Вальпроат, тормозящий печеночные ферменты, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает период полувыведения примерно в 2 раза.

Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие ферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и вследствие этого ускоряют метаболизм ламотриджина.

Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, которые включали головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобный эффект был обнаружен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина на здоровых взрослых добровольцах, но уменьшение дозы изучено не было.

Во время исследования у здоровых взрослых добровольцев, получавших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин в свою очередь не менял метаболизм окскарбазепина.

В исследовании с участием здоровых добровольцев было обнаружено, что совместное применение фельбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, получавших ламотриджин с габапентином, габапентин не изменяет клиренс ламотриджина.

Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацином и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным указанные препараты не изменяют фармакокинетику друг друга.

Стойкая концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15% увеличивает концентрацию топирамата.

По данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150–500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

На концентрацию ламотриджина в плазме не влияло совместное применение лакозамида (200, 400 или 600 мг/сут) в плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов с парциальными приступами судорог. В объединенном анализе данных с трех плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых изучали дополнительный одновременный прием перампанеля у пациентов с парциальными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, самая высокая исследована доза перампанеля (12 мг/сутки) увеличила клиренс ламотриджина менее чем на 10%. Такой эффект не считается клинически значимым.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты с их связей с белками.

Взаимодействие с другими психотропными веществами.

При одновременном приеме 100 мг/сутки ламотриджина и 2 г глюконата лития, который применялся 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентами, фармакокинетика лития не изменилась.

Многократные пероральные дозы бупропиона не имели статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в исследовании на 12 пациентах — только привели к слабому повышению уровня глюкуронида ламотриджина.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация — время» и Cmax ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Такой высокий эффект в клинической практике встречается редко. 200 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику оланзапина.

Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг сутки не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев наблюдалось возникновение сонливости по сравнению с 1 из 20 добровольцев при применениии только рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.

В клиническом исследовании с привлечением 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (≥ 100 мг/сутки), дозы арипипразола были увеличены с 10 мг/сутки до 30 мг/сутки в течение 7 дней и назначались еще в течение 7 дней. В целом наблюдалось примерно 10% уменьшение Cmax и AUC ламотриджина. Не ожидается, что эффект таких изменений будет иметь клинические последствия.

Эксперименты in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина, N-глюкуронида, только в минимальной степени может влиять амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралол в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, метаболизирующихся, главным образом, с помощью CYP2D6. Результаты экспериментов in vitro также дают возможность утверждать, что на клиренс ламотриджина вряд ли могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин или тразодон.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами.

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина.

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, получавших таблетку с комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг», было отмечено увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что в свою очередь привело к уменьшению площади под кривой «концентрация — время» и Cmax ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. При условии недельного перерыва в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва, достигая концентрации, которая была примерно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов.

По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение выведения левоноргестрела, что в свою очередь вызывало уменьшение площади под кривой «концентрация — время» и Cmax левоноргестрела в среднем на 19% и 12% соответственно. Измерения сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола в течение исследование показало подавление яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови обнаружили, что нет никаких гормональных симптомов овуляции ни у одной из 16 женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения вывода левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестно (см. раздел «Общие рекомендации по дозировке Ламитрила для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» — указания по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе 300 мг не исследовалось. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, увеличивался уровень выведения и уменьшался период полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. Для пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует соблюдать режим терапии, рекомендованный при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований с участием здоровых добровольцев, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшало AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2), ламотриджин, но не метаболит N(2)-глюкуронид, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2, с показателем IC50 53,8 мкм (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие при проведении лабораторных тестов.

Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, которые применяются для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложноположительные показатели, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо применить альтернативный более специфический химический метод.

Кожная сыпь.

В течение первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочные эффекты со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь умеренная и исчезает без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, которые требовали госпитализации и прекращения лечения Ламитрилом. К ним относились случаи сыпи, потенциально угрожающей жизни, такие как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых возникали синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) после применения ламотриджина, назначать повторно ламотриджин нельзя. У взрослых, которым применяли Ламитрил в рекомендованных дозах, частота тяжелых кожных высыпаний составляла примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Примерно в половине этих случаев диагностировался синдром Стивенса — Джонсона (1 на 1000).

Частота тяжелых кожных высыпаний у больных биполярным расстройством составляет 1 на 1000.

У детей риск возникновения серьезной кожной сыпи выше, чем у взрослых.

По данным исследований, частота случаев сыпи, которые приводили к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных.

У детей первые признаки кожной сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачам следует учитывать возможность развития побочных реакций на препарат у детей, у которых возникают сыпь и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением доз, рекомендованных в схеме увеличения дозировки при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения больных, у которых ранее возникала аллергия или сыпь при применении других противоэпилептических препаратов, поскольку частота появления умеренной сыпи после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.

При появлении сыпи на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием Ламитрила, если нет доказательств, что кожная сыпь не связана с приемом лекарственного средства. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, когда оно было прекращено из-за появления высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами, включают лихорадку, лимфаденопатия, отек лица, изменения крови, нарушение функции печени и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь различные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить прием Ламитрила.

В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита, назначать ламотриджин повторно нельзя.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими признаками, как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, гипертриглицеридемия, нарушение функции печени и коагуляции. Симптомы возникают, как правило, в течение 4 недель от начала лечения. ГЛГ может быть опасным для жизни.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, связанных с ГЛГ, и о том, что им рекомендуется немедленно обратиться к врачу, если они почувствуют эти симптомы при терапии ламотриджином.

Состояние пациентов, у которых развиваются признаки и симптомы ГЛГ, нужно немедленно оценить и рассмотреть диагноз ГЛГ. Применение ламотриджина следует немедленно прекратить, если не может быть установлена альтернативная этиология.

Суицидальный риск.

У больных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярного расстройства. Есть свидетельства, что больные эпилепсией и биполярное расстройство имеют повышенный суицидальный риск.

От 25% до 50% пациентов с биполярными расстройствами имеют по меньшей мере одну суицидальную попытку, и они могут чувствовать усиление депрессии или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность), независимо от того, применяли они препараты для лечения биполярного расстройства, в частности Ламитрил, или нет.

При лечении больных с различными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о возникновении суицидальных намерений и поведения. По данным метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было обнаружено некоторое увеличение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска из-за применения ламотриджина. Поэтому больных необходимо тщательно контролировать на наличие у них признаков суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков больные и лица, ухаживающие за ними, должны обратиться за медицинской помощью.

Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве.

Пациенты, которые лечатся Ламитрилом по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включающем появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или при изменении дозировки. У некоторых пациентов, тех, кто имеет в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодежи и у пациентов, которые демонстрировали в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, может быть больший риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует внимательного наблюдения во время лечения.

Пациентов (и лиц, ухаживающих за пациентами) следует предупреждать о необходимости в случае ухудшения их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появления суицидальных намерений/поведения или склонности к самоповреждению немедленно обратиться за медицинской помощью.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим: возможно прекращение лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или суицидальными намерениями/поведением, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, возникают внезапно и не является частью имеющихся ранее симптомов.

Гормональные контрацептивы.

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина.

Были получены данные, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина приблизительно в 2 раза, что в свою очередь уменьшает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев надо будет увеличить (путем титрации) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). У женщин, которые еще не применяют препараты-индукторы печеночные ферменты и уже применяют гормональные контрацептивы (с перерывом между курсами), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет большим, если дозу ламотриджина увеличить за день до или в течение недельного перерыва (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому женщинам, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или заканчивают курс применения пероральных контрацептивов, следует постоянно находиться под наблюдением врача, и в большинстве случаев им нужна будет коррекция дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов.

По результатам клинического исследования взаимодействия, в котором принимали участие 16 здоровых добровольцев, было обнаружено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя отбрасывать возможность, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.

Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2).

Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции через белки органических катионных транспортеров. Это может вызвать увеличение плазменного уровня некоторых препаратов, которые экскретируются, главным образом, вышеприведенным путем. Поэтому применение Ламитрила с субстратами ОКТ 2, имеющими узкий терапевтический индекс, например с дофетилидом, не рекомендуется.

Дигидрофолатредуктаза.

Ламитрил является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении Ламитрила не происходило каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Почечная недостаточность.

В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрации ламотриджина в плазме существенно не менялись. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, принимающие другие препараты, которые содержат ламотриджин.

Ламитрил не следует назначать пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

ЭКГ по типу синдрома Бругада

Сообщалось об аритмогенной аномалии ST-T и появлении характерной схемы ЭКГ по типу синдрома Бругада у пациентов, получавших ламотриджин. Нужно взвешенно подходить к назначению ламотриджина пациентам с синдромом Бругада.

Развитие у детей

Данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.

Эпилепсия.

Внезапное прекращение приема Ламитрила, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (как, например, при появлении сыпи), дозу Ламитрила следует снижать постепенно, не менее 2 недель.

По данным научных публикаций, тяжелые эпилептические припадки могут вызвать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения Ламитрил.

Может наблюдаться существенное увеличение частоты возникновения приступов вместо улучшения состояния. Если у больного больше чем один тип приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля за другим типом приступов.

Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Есть данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов является слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противоэпилептическими средствами, которые не индуцируют ферменты. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства.

Дети (до 18 лет)

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей (в возрасте до 18 лет) с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Фертильность.

Применение Ламитрила в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильность. Данных о влиянии Ламитрила на фертильность у людей нет.

Тератогенность.

Ламитрил является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода человека, если женщина в период беременности лечится ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования Ламитрила на животных в дозах, превышающих терапевтические дозы для людей, не обнаружили тератогенного эффекта.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны его применять.

Ламитрил принимать внутрь независимо от приема пищи.

Если расчетная доза ламотриджина (например, для лечения детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушением функции печени) не является кратной целым таблеткам, доза вводимого должна соответствовать ближайшему меньшему количеству целых таблеток.

Повторное начало лечения.

Врачам следует оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приема Ламитрила для пациентов, которые по каким-либо причинам прекратили прием Ламитрила, поскольку риск развития серьезной сыпи связан с высокими начальными дозами и превышением доз, рекомендованных в схеме увеличения дозировки ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Чем больше промежуток времени после приема предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделять увеличению дозы до поддерживающей. Если интервал от момента прекращения приема ламотриджина превышает пять периодов полувыведения, следует повысить дозу Ламитрила до поддерживающей по существующей схеме.

Не рекомендуется возобновление приема Ламитрил для пациентов, прекративших прием из-за сыпи, связаннлой с предшествующей терапией ламотриджином, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения явно превышает риск.

Эпилепсия.

Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей в возрасте старше 13 лет (таблица 2), а также для детей в возрасте 2 — 12 лет (таблица 3) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп дальнейшего ее увеличения (см. раздел «Особенности применения»).

В случае отмены сопутствующих ПЭП или добавления других ПЭП/лекарственных средств в схемы лечения, содержащие ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут иметь на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 2.

Рекомендуемые схемы лечения эпилепсии для взрослых и детей в возрасте старше 13 лет.

Таблица 3.

Дети в возрасте 2 — 12 лет рекомендуемая схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг/сутки).

Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и менять дозу в случае изменения массы тела. Вполне вероятно, что пациенты в возрасте от 2 до 6 лет нуждаются в поддерживающей дозе, которая приближается к верхней границе рекомендованного диапазона.

Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПЭП можно отменить и продолжить монотерапию Ламитрилом.

Дети в возрасте младше 2 лет.

Данные по эффективности и безопасности применения ламотриджина для дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет (см. раздел «Особенности применения») ограничены. Данные по применению ламотриджина детям в возрасте до 1 месяца отсутствуют. Поэтому Ламитрил не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 2 лет. Если на основании клинической потребности принято решение о терапии Ламитрилом, см. раздел «Особенности применения».

Биполярное расстройство.

Рекомендованное увеличение дозы и поддерживающие дозы для взрослых старше 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает увеличение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизационной дозы в течение шести недель (таблица 4), после чего другие психотропные и/или противоэпилептические препараты могут быть отменены в случае клинической целесообразности (таблица 5). Схемы коррекции дозы после дополнительного назначения других психотропных лекарственных средств и/или ПЭП приведены в таблице 6. Из-за риска развития сыпи начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 4.

Взрослые (в возрасте старше 18 лет): рекомендуемая схема увеличения дозы до достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении биполярных расстройств.

*Целевая стабилизационная доза изменяется в зависимости от клинического ответа.

Таблица 5.

Взрослые (в возрасте старше 18 лет): поддерживающая стабилизационная суточная доза после отмены применения сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств.

После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы другие психотропные препараты можно отменить согласно приведенным ниже схемам.

* При необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сутки.

Таблица 6.

Взрослые (в возрасте старше 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов для пациентов с биполярными расстройствами.

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов нет.

Однако, на основе данных о взаимодействии лекарственных средств, могут быть рекомендованы следующие схемы.

Отмена ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами.

По данным клинических исследований, не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после быстрой отмены ламотриджина сравнению с плацебо. Поэтому пациенты могут прекращать прием Ламитрила без постепенного снижения дозы.

Дети (в возрасте младше 18 лет).

Ламитрил не рекомендуется для применения у детей с биполярными расстройствами (в возрасте младше 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значительной эффективности и показали повышение уровня суицидальности (см. раздел «Особенности применения»).

Общие рекомендации по дозированию Ламитрил для особых групп пациентов.

Женщины, которые принимают гормональные контрацептивы.

Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших) для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда контрацептив не принимался, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, которая не предусматривает недели перерыва в приеме, как терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начало приема гормональных контрацептивов, если пациент принимает поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимает индукторов его глюкуронизации.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо увеличить вдвое (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется, чтобы от начала приема гормональных контрацептивов доза ламотриджина увеличивалась на 50–100 мг/сутки каждую неделю, в соответствии с индивидуальным клиническим ответом. Увеличение дозы не должно превышать указанного уровня, если только в соответствии с клиническим ответом на лечение такое превышения не потребуется.

Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделя без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, которые не предусматривают недели перерыва в приеме таблеток, как терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение приема гормональных контрацептивов, если пациент уже принимает поддерживающие дозы ламотриджина и не принимает препараты, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо снизить на 50% (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется постепенно снижать дозу ламотриджина на 50–100 мг в неделю (не более 25% от общей суточной дозы в неделю) в течение 3 недель, если не существует других показаний на основании индивидуальной клинической ответа.

Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. У женщин, которые хотят прекратить прием гормональных контрацептивов, предусматривающих одну неделю неактивного лечения (неделя без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приема контрацептива не следует собирать в течение первой недели после прекращения его приема.

Начало терапии ламотриджином, если женщина уже принимает гормональные контрацептивы.

Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведенным в таблицах.

Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов, если пациент уже принимает поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимает индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Коррекция рекомендованной поддерживающей дозы ламотриджина не является обязательной.

Одновременное применение с атазанавиром/ритонавиром.

Коррекция рекомендованной дозы ламотриджина в случае его добавления к терапии атазанавиром/ритонавиром не является обязательной.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающую дозу ламотриджина и не принимают индукторов глюкуронизации, в случае дополнительного назначения атазанавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а в случае прекращения приема атазанавира/ритонавира — ее уменьшение.

Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или отмены атазанавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром.

Коррекция рекомендованной дозы ламотриджина в случае его добавления к терапии лопинавиром/ритонавиром не является обязательной.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а в случае отмены лопинавира/ритонавира — ее уменьшение. Мониторинг ламотриджина в плазме следует проводить до и в течение 2 недель после начала или отмены лопинавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет).

Коррекция дозы лекарственного средства в соответствии с рекомендуемой схемы не является обязательной.

Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе значительно не отличается от таковой у взрослых пациентов в возрасте младше 65 лет.

Почечная недостаточность.

При применении Ламитрила пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливают в соответствии с назначенными сопутствующими лекарственными средствами; уменьшение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность.

Начальную, увеличенную и поддерживающую дозы следует уменьшить примерно на 50% пациентам с умеренной (степень В по классификации Чайлд — Пью) и на 75% у пациентов с тяжелой (степень С по классификации Чайлд — Пью) степенью печеночной недостаточности. Увеличенную и поддерживающую дозы нужно корректировать в зависимости от клинического ответа.

Побочные реакции при лечении эпилепсии и биполярных расстройств, о которых известно из данных контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта, указаны в таблице ниже. Частота реакций определена в ходе контролируемых клинических исследований [монотерапии эпилепсии (обозначены как †) и биполярного расстройства (обозначены как §)]. Если частота по клиническим данным исследований эпилепсии и биполярного расстройства отличается, указывается самая низкая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований частота была определена из другой клинического опыта.

Категории частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100) редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

1 Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. «Со стороны иммунной системы»).

2 Также сообщалось о сыпи как части синдрома гиперчувствительности, который сопровождался различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в параметрах крови и нарушение функции печени. Синдром может иметь различные степени тяжести и в редких случаях может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и, при отсутствии других причин, отменить прием Ламитрила.

3 Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях.

Было отмечено, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, также имеются отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетоза у пациентов без этого состояния.

4 Нарушение функции печени обычно ассоциируется с реакциями гиперчувствительности, но описаны отдельные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности.

5 В клинических исследованиях среди взрослых кожная сыпь наблюдалась у 8–12% пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6% пациентов, принимавших плацебо. Сыпь был причиной отмены препарата у 2% пациентов. Кожная сыпь имел макуло-папулезный характер, чаще всего возникала в течение восьми недель от начала лечения и исчезала после отмены Ламитрила (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина выздоравливают, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к смерти (см. раздел «Особенности применения»).

Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с:

• высокими начальными дозами ламотриджина и превышением доз, рекомендованных в схеме увеличение дозировки при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• параллельным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами (см. «Расстройства со стороны иммунной системы»).

Имеются сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм влияния ламотриджина на костный метаболизм не определен.

5 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Таблетки по 25 мг по 30 таблеток во флаконах.

Таблетки по 100 мг или 150 мг по 60 таблеток во флаконах.

По рецепту.

Фармасайнс Инк./Pharmascience Inc.

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.